Ευεργετικές επιδράσεις των εξωγενών κετογονικών συμπληρωμάτων στις διαδικασίες γήρανσης και στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία Μέρος 5

3.2. Ευεργετικές επιδράσεις της προκαλούμενης από EKSs κέτωσης (HB) στη διάρκεια ζωής, στη γήρανση, σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, καθώς και σε δυσλειτουργίες μάθησης και μνήμης

Η χορήγηση HB δημιούργησε αντιγηραντικά και επιμήκυνση της ζωής στο C. elegans [22,60].

Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι η επέκταση της διάρκειας ζωής από την HB μπορεί επίσης να μεσολαβεί στα θηλαστικά μέσω οδών σηματοδότησης παρόμοιες με το C. elegans [60,294], πιθανόν με την ενεργοποίηση των οδών AMPK/SIRT1/mTOR/FOXOs/Nrf2, αναστολή HDAC (και σχετική αύξηση της δραστηριότητας FOXOs) ή μείωση της δραστηριότητας της οδού σηματοδότησης της ινσουλίνης (Εικόνες 1 και 2). Πράγματι, για παράδειγμα, αποδείχθηκε ότι η αναστολή των μονοπατιών IIS, επομένως η ενεργοποίηση των FOXOs είναι σημαντικές διαδικασίες για την παράταση της διάρκειας ζωής [295] και το γονίδιο FOXO3A συνδέεται στενά με την ανθρώπινη μακροζωία 296].

Η σχέση μεταξύ ανθρώπινης μακροζωίας και μνήμης προσέλκυε πάντα μεγάλη προσοχή. Με την ανάπτυξη της σύγχρονης ιατρικής και της διαχείρισης της υγείας, η διάρκεια ζωής των ανθρώπων γίνεται όλο και μεγαλύτερη. Ταυτόχρονα, συνειδητοποιούμε ολοένα και περισσότερο τη σημασία της μνήμης για τη ζωή και την εργασία μας.

Η σχέση μακροζωίας και μνήμης είναι απλή. Οι άνθρωποι ζουν περισσότερο, πράγμα που σημαίνει ότι πρέπει να διατηρήσουμε καλή σωματική και ψυχική υγεία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Οι άνθρωποι ζουν περισσότερο μέσω μιας υγιεινής διατροφής, της σωστής άσκησης και μιας θετικής στάσης απέναντι στη ζωή. Αυτά τα μέτρα όχι μόνο βοηθούν στην επιβράδυνση της διαδικασίας γήρανσης του σώματος αλλά μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης μας.

Η μνήμη αναφέρεται στην ικανότητα του ανθρώπου να αποκτά, να αποθηκεύει και να επαναχρησιμοποιεί πληροφορίες. Είναι η βάση της μελέτης και της δουλειάς μας. Η μνήμη μας μπορεί να χωριστεί σε βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη. Η βραχυπρόθεσμη μνήμη διαρκεί για λίγα λεπτά, ενώ η μακροπρόθεσμη για μεγάλο χρονικό διάστημα ή και μια ζωή.

Καθώς μεγαλώνουμε, η μνήμη μας μειώνεται. Ωστόσο, με σωστή προπόνηση και συνήθειες τρόπου ζωής, μπορούμε να διατηρήσουμε καλή μνήμη. Για παράδειγμα, ασκήστε τακτικά τον εγκέφαλό σας για να βελτιώσετε τη μαθησιακή απόδοση. Μερικοί απλοί τρόποι περιλαμβάνουν την εκμάθηση να μιλάτε μια νέα γλώσσα, την εκμάθηση μιας νέας δεξιότητας ή το να παίζετε παιχνίδια μυαλού. Επιπλέον, ο καλός ύπνος και οι υγιεινές συνήθειες διαβίωσης μπορούν επίσης να προάγουν τη διατήρηση της μνήμης.

Συνολικά, η μακροζωία και η μνήμη συνδέονται στενά. Μπορούμε να διατηρήσουμε καλή μνήμη μέσω υγιεινών συνηθειών διαβίωσης και σωστής εκπαίδευσης και να είμαστε σε θέση να απολαμβάνουμε καλύτερα τη ζωή και την εργασία καθώς η διάρκεια της ζωής μας επεκτείνεται. Ας αντιμετωπίσουμε το μέλλον με θετικότητα και ας δουλέψουμε σκληρά για την υγεία και τη μνήμη μας! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Μια αύξηση της αυτοφαγίας από θερμιδικό (διατροφικό) περιορισμό μπορεί να ενισχύσει τη διάρκεια ζωής όχι μόνο στο C. elegans αλλά και σε θηλαστικά μέσω παρόμοιων οδών, που μπορεί επίσης να ενεργοποιηθούν από τη χορήγηση EKS, όπως τα KEsand KS. Για παράδειγμα, στα θηλαστικά, αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να προκληθεί μέσω της αναστολής της δράσης του mTOR από HB, της ενεργοποίησης των FOXOs (μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1 και της απευθείας αναστολής του Akt) και της μείωσης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα και ινσουλίνης που προκαλείται από τον μεταβολισμό της κετόνης. μειώνουν τη δραστηριότητα των μονοπατιών IIS [52,77,180,297,298].

Επιπλέον, τα μακρόβια ζώα εμφάνισαν μείωση στην παραγωγή μιτοχονδριακών ROS [299] υποδηλώνοντας τόσο αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ μακροζωίας και παραγωγής μιτοχονδριακού ROS (και βλάβης στο μιτοχονδριακό DNA) [52,299] όσο και ενίσχυση της μακροζωίας που προκαλείται από ΗΒ (διάρκεια ζωής) (Εικόνες 1 και 2). .

Προτάθηκε επίσης ότι η κετογονική δίαιτα (πιθανότατα μέσω της κετογονικής δίαιτας που δημιουργεί κέτωση/αυξημένη HB αίματος, τουλάχιστον εν μέρει) μπορεί να μειώσει τη θνησιμότητα στη μέση ηλικία [300], να παρατείνει τη μακροζωία και τη διάρκεια της υγείας σε ενήλικα ποντίκια [51], να αυξήσει τη διάρκεια ζωής σε Kcna{{2 }}μηδενικά ποντίκια [301] και μειωμένη γήρανση μπορεί εν μέρει να προκληθεί από την -υδροξυβουτυρυλίωση της μείωσης της δραστηριότητας της ρ53 (επιπλέον, η -υδροξυβουτυρυλίωση μπορεί επίσης να εξασθενήσει την ακετυλίωση της ρ53, επειδή η -υδροξυβουτυρυλίωση παρεμβαίνει στην ακετυλίωση) [302].

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ενεργοποίηση διαφορετικών μονοπατιών σηματοδότησης που δημιουργείται από το HB μπορεί να έχει ρόλο στη ρύθμιση των διαδικασιών γήρανσης, επομένως και στη διάρκεια ζωής και στη διάρκεια της υγείας. Πράγματι, αποδείχθηκε ότι η HB μπορεί να ανακουφίσει την κυτταρική γήρανση μέσω αυξημένου αυτοφαγίας και μειωμένου επιπέδου ινσουλίνης στο πλάσμα και φλεγμονωδών διεργασιών σε αρσενικούς αρουραίους [303], πιθανότατα μέσω των οδών AMPK/SIRT1 (Εικόνα 1).

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι το αυξημένο επίπεδο HB στο αίμα μπορεί να καθυστερήσει τις σχετιζόμενες με την ηλικία διεργασίες, για παράδειγμα, με την αναστολή του SASP, επομένως γήρανση, πιθανόν μέσω HB/hnRNP Α1-προκαλούμενη από δέσμευση αύξησης στη δέσμευση των hnRNP A1 και Oct4 (μεταγραφικός παράγοντας δέσμευσης οκταμερούς ρυθμιστή εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων) που οδηγεί σε σταθεροποίηση του Oct4 mRNA (σχηματισμός συμπλόκου με το mRNA Oct4 και ανοδική ρύθμιση της έκφρασης Oct4) και των mRNA SIRT1 [59,304].

Η προκαλούμενη από την HB ενεργοποίηση του Oct4 όχι μόνο πυροδοτεί (διατηρεί) την κατάσταση ηρεμίας των κυττάρων (π.χ. ενεργοποίηση AMPK και αναστολή mTOR), αλλά επίσης μειώνει την επαγωγή της γήρανσης των κυττάρων (π.χ. μείωση της στάθμης του αίματος ενός δείκτη προ-γήρανσης IL -1 και έκφραση SASP) που οδηγεί σε προστασία των κυττάρων από τη γήρανση και πιθανώς πρόκληση αυτοφαγίας [59].

Αυτά τα παραπάνω αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι, πράγματι, η κέτωση που προκαλείται από EKS (HB) μπορεί να ανακουφίσει τις διεργασίες γήρανσης (χαρακτηριστικά της γήρανσης), τουλάχιστον θεωρητικά, μέσω της προκαλούμενης από την HB ενεργοποίησης των οδών σηματοδότησης AMPK/SIRT1 ή SIRT3 (π.χ. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/ μονοπάτι NF-κB), αναστολή mTOR- (π.χ. μονοπάτι HB/HCAR2/AMPK/mTOR) και NLRP3/IL{10}Επιδράσεις που δημιουργούνται από R, αναστολή HDAC, -υδροξυβουτυρυλίωση και δέσμευση hnRNP A{{13} Σχήματα 1 και 2) που οδηγούν σε βελτιωμένη διάρκεια της υγείας, καθυστερημένη γήρανση, και ως εκ τούτου παρατεταμένη διάρκεια ζωής.

Πολλά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η πρόοδος των διαδικασιών γήρανσης με την ηλικία μπορεί να οδηγήσει όχι μόνο στην εμφάνιση χαρακτηριστικών της γήρανσης, αλλά και σε αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών και εξασθενημένων λειτουργιών μάθησης και μνήμης μέσω, για παράδειγμα, μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, επιγενετικών αλλοιώσεων και φλεγμονή, οι οποίες διεργασίες μπορεί να ανακουφιστούν από την κέτωση που δημιουργείται από EKSs (HB) (Εικόνες 1 και 2).

Για παράδειγμα, εξασθενημένες μιτοχονδριακές λειτουργίες, αυξημένο οξειδωτικό στρες και νευρωνική βλάβη καταδείχθηκαν σε διάφορες ασθένειες του ΚΝΣ, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση [305-308].

Επιπλέον, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που προκαλεί αυξήσεις στα επίπεδα ROS μπορεί να ενισχύσει τις φλεγμονώδεις διεργασίες [309,310], οδηγώντας σε εξασθενημένες γνωστικές λειτουργίες, για παράδειγμα σε ασθενείς με νευροεκφυλιστικές ασθένειες (π.χ. νόσος Alzheimer) [311-313]. Έχει προταθεί ότι η κέτωση που προκαλείται από κετογονική δίαιτα και EKSs μπορεί να βελτιώσει ή να αποτρέψει εξασθενημένες γνωστικές λειτουργίες, μάθηση και μνήμη, για παράδειγμα, μέσω ενισχυμένης μιτοχονδριακής αναπνοής και αντιοξειδωτικών μηχανισμών [49,314-317].

Πράγματι, όχι μόνο η κετογονική δίαιτα (και η σχετική κέτωση) και η HB αλλά και τα συμπληρώματα KE, KS και MCT βελτίωσαν τις γνωστικές λειτουργίες, τη μάθηση και τη μνήμη, καθώς και την σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση τους σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Alzheimer και σε ασθενείς με νόσο Alzheimer ή ήπια γνωστική εξασθένηση [32,43,47,50,317-320] (Πίνακας 1), σε μοντέλο ποντικού του συνδρόμου Angelman [41] και ηλικιωμένων ζώων και ηλικιωμένων ανθρώπων [321,322].

Τα EKS μπορούν να ασκήσουν αυτές τις ευεργετικές επιδράσεις μέσω αυξημένου επιπέδου κετόνης στο σώμα, το οποίο μπορεί να βελτιώσει τις μιτοχονδριακές λειτουργίες. Για παράδειγμα, ένα αυξημένο επίπεδο HB μπορεί να αντισταθμίσει τη μείωση των πηγών ενέργειας που προκαλείται από τον υπομεταβολισμό της γλυκόζης στους ανθρώπους και να αποκαταστήσει τη σύνθεση ATP [16,289,318,319,323]. Ο υπομεταβολισμός της γλυκόζης μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη, για παράδειγμα, της νόσου του Alzheimer [324,325].

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η βελτίωση των γνωστικών λειτουργιών που προκλήθηκε από τα συμπληρώματα MCT παρατηρήθηκε σε εσωτερικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer ή ήπια γνωστική εξασθένηση χωρίς αλληλόμορφο ε4 απολιποπρωτεΐνης Ε (APOE) [326,327], αλλά ο μηχανισμός δράσης της κατάστασης APOECT/ε4 -δεν εντοπίστηκαν ανακουφιστικές επιδράσεις που δημιουργήθηκαν.

Επιπλέον, βελτιωμένη μάθηση και μνήμη καταδείχθηκαν επίσης σχετικά με τη μείωση που προκαλείται από κετονοσώματα τόσο στο οξειδωτικό στρες όσο και στην ενδοκυτταρική συσσώρευση A 42, καθώς και στην αυξημένη δραστηριότητα του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι σε μοντέλα της νόσου του Alzheimer [50,328,329] (Πίνακας 1).

Αποδείχθηκε ότι η HB μπορεί να προστατεύσει τους νευρώνες και να ανακουφίσει τα συμπτώματα σε μοντέλα όχι μόνο της νόσου Alzheimer αλλά και της νόσου του Parkinson [328.330], πιθανότατα μέσω βελτίωσης της μιτοχονδριακής λειτουργίας (π.χ. με αυξημένη σύνθεση ATP) και ενεργοποίησης άλλων νευροπροστατευτικών μηχανισμών, που οδηγεί σε βελτίωση (ή προστασία ) σε νευροεκφυλισμό, κινητικές λειτουργίες (π.χ. τρόμος) και μειωμένη γνωστική λειτουργία [258,259,328,331].

Επιπλέον, πράγματι, η χορήγηση HB μπορεί να μειώσει τη συσσώρευση της -συνουκλεΐνης και να καθυστερήσει την τοξικότητα της Α [60]. Η κέτωση που δημιουργείται από κετογονική δίαιτα και EKSs, HB ή το πρωτόκολλο Deanna, που περιέχει (μεταξύ άλλων) MCTs, μπορεί επίσης να δημιουργήσει ανακουφιστικά αποτελέσματα στους (i) κινητικούς νευρώνες και την κινητική απόδοση σε προκλινικά μοντέλα τρωκτικών, όπως ζωικά μοντέλα αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης [48,332 –336] και (ii) ντοπαμινεργικοί νευρώνες και κινητική απόδοση σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Parkinson [55,258] πιθανώς μέσω της βελτιωμένης μιτοχονδριακής λειτουργίας και της σύνθεσης ATP (Πίνακας 1).

Η απορρύθμιση διαφορετικών συστημάτων νευροδιαβιβαστών μπορεί να έχει ρόλο στην παθοφυσιολογία νευροεκφυλιστικών ασθενειών, για παράδειγμα, σε ζωικά μοντέλα και ασθενείς με μειωμένη κινητική λειτουργία (π.χ., ντοπαμινεργική δυσλειτουργία, ανισορροπία GABA και γλουταμικού) [337-340], νόσος του Πάρκινσον (π.χ. μείωση της σεροτονίνης επίπεδο και αύξηση της γλουταμινεργικής μετάδοσης), της νόσου Alzheimer (μειωμένη χολινεργική νευροδιαβίβαση) και τόσο της νόσου Alzheimer όσο και της νόσου του Parkinson (ελλείμματα ινδοπαμινεργικής σηματοδότησης) [337,339,341-343].

Επιπλέον, οι δυσλειτουργίες στα νευροδιαβιβαστικά συστήματα (π.χ. GABAergic, γλουταμινεργικό και χολινεργικό) μπορεί να οδηγήσουν σε εξασθενημένη μάθηση και μνήμη [340,342,344]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η απορρύθμιση της ακετυλίωσης και της αποακετυλίωσης μπορεί να οδηγήσει σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες (όπως η νόσος Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση) και ελλείμματα μάθησης και μνήμης [345-348].

Επιπλέον, οι αναστολείς HDAC μπορούν να βελτιώσουν τα συμπτώματα ή να εμποδίσουν την ανάπτυξη της νόσου του Πάρκινσον, της νόσου του Αλτσχάιμερ και της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης και των λειτουργιών αποκατάστασης της μάθησης και της μνήμης [347,349-352].

Χαμηλά επίπεδα BDNF αποδείχθηκαν σε εσωτερικούς ασθενείς με νόσο Alzheimer, η οποία μείωση του επιπέδου BDNF συσχετίζεται με απώλεια γνωστικών λειτουργιών [353,354], υποδηλώνοντας ότι η κέτωση (αυξημένα επίπεδα HB στο αίμα) μπορεί να ασκήσει τα ευεργετικά της αποτελέσματα στη νόσο του Alzheimer και στις γνωστικές λειτουργίες HDAC, μεταξύ άλλων. Σύστημα BDNF που οδηγεί σε ενίσχυση των ανακουφιστικών επιδράσεων του BDNF (π.χ. διέγερση της νευρογένεσης του ιππόκαμπου) [355].

Έτσι, τα EKS (μέσω κέτωσης/ΗΒ) μπορούν να ασκήσουν ανακουφιστικά αποτελέσματα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, λειτουργίες μάθησης και μνήμης μέσω της ρύθμισης όχι μόνο των μιτοχονδριακών λειτουργιών και των φλεγμονωδών διεργασιών αλλά και των συστημάτων νευροδιαβιβαστών και μέσω επιγενετικής τροποποίησης (Εικόνα 2). Πράγματι, για παράδειγμα, προτάθηκε ότι τα EKS μπορεί να είναι σε θέση να αποτρέψουν ή να βελτιώσουν τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες και τη μάθηση και τη μνήμη, μεταξύ άλλων, μέσω της αναστολής HDAC [30].

Οι συνδέτες HCAR2 μπορούν να δημιουργήσουν ανακουφιστικά αποτελέσματα στη νόσο του Πάρκινσον, τη νόσο του Αλτσχάιμερ, τη μειωμένη μάθηση, τη μνήμη και τις κινητικές λειτουργίες, καθώς και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση μέσω αντιφλεγμονωδών επιδράσεων [43,50,57,258], υποδηλώνοντας ότι η EKSs-προκλητική κέτωση (HB) τα ανακουφιστικά του αποτελέσματα στη μάθηση, στη μνήμη, καθώς και σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και την ηλικία μέσω της HB/HCAR2-προκαλούμενης κατάντη σηματοδότησης (Εικόνα 2).

Πράγματι, προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι η κέτωση (ΗΒ) μπορεί να προκαλέσει θεραπευτικά αποτελέσματα στη θεραπεία της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Πάρκινσον και της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης και ενισχύει τη μάθηση και τη μνήμη μέσω των αντιφλεγμονωδών επιδράσεων που προκαλούνται από το HCAR2 [50,55,57,58,275,279]. Αποδείχθηκε επίσης ότι η ενισχυμένη έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και του οξειδωτικού στρες έχει ρόλο στην ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ [276,356,357], της νόσου του Πάρκινσον [55,276,356,357], της αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης [356-358,358,358,358,358,358,358,358,358],358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,358,357,357,357 μάθησης και μνήμης [309.310.360].

Έτσι, η κέτωση μπορεί επίσης να βελτιώσει τα συμπτώματα νευροεκφυλιστικών ασθενειών και δυσλειτουργίες κινητικότητας, μάθησης και μνήμης μέσω αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων μέσω του HCAR2 [50,275,361] (Εικόνα 2).

Έχει αποδειχθεί ότι τα επίπεδα του SIRT1 μειώθηκαν σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος Alzheimer και η νόσος του Parkinson [97,362] υποδηλώνοντας ανακουφιστικά αποτελέσματα της οδού(ών) που ρυθμίζονται από την ενεργοποίηση SIRT1 στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών [363]. Προτάθηκε επίσης ότι η ενεργοποίηση των εξαρτώμενων οδών SIRT1-μπορεί να ρυθμίσει τη μάθηση και τη μνήμη μέσω των οποίων τα κετονοσώματα μπορεί να είναι σε θέση να βελτιώσουν τόσο τις λειτουργίες μάθησης όσο και τη μνήμη [327].

Πράγματι, η υπερέκφραση του SIRT1 ήταν προστατευτική έναντι της μάθησης και της εξασθένησης της μνήμης σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Alzheimer [364,365] και η αυξημένη δραστηριότητα SIRT1 θα μπορούσε να προωθήσει τις διαδικασίες μνήμης, ενώ τα ζώα νοκ-άουτ SIRT1 εμφάνισαν μειωμένες γνωστικές ικανότητες [366,367].

Επιπλέον, η ενεργοποίηση του SIRT1 δημιούργησε προστατευτικές επιδράσεις σε μοντέλα ποντικών αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης (π.χ. ενισχυμένη βιογένεση των μιτοχονδρίων και καταστολή της επιδείνωσης των κινητικών νευρώνων) [94.368.369], διατηρήθηκαν οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες σε ένα μοντέλο ποντικιού έναντι της νόσου του Parkinson και του Ev370'. σχηματισμός σε μοντέλα ποντικών της νόσου του Alzheimer [94,371] πιθανόν μέσω, για παράδειγμα, της οδού SIRT1/PGC1- /MnSOD [173,372].

Έχει αποδειχθεί ότι η ανεπάρκεια PGC1- -μπορεί να σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές βλάβες [373] και η μειωμένη έκφραση της PGC1- μπορεί να είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες στην ανάπτυξη τόσο της νόσου του Πάρκινσον [374,375] όσο και του Αλτσχάιμερ ασθένεια [174,376].

Επιπλέον, η PPAR αγωνιστής πιογλιταζόνη (ένας αντιδιαβητικός παράγοντας) και η υπερέκφραση της PGC1- μπόρεσαν να βελτιώσουν τα συμπτώματα της πλάγιας αμυοτροφικής σκλήρυνσης σε μοντέλα ποντικών [377,378] και άλλοι αγωνιστές PPAR μπορούν να βελτιώσουν όχι μόνο τα συμπτώματα νευροεκφυλιστικών νόσων (π.χ. νόσο του Πάρκινσον , τη νόσο του Αλτσχάιμερ και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση) αλλά και τις γνωστικές λειτουργίες, τη μάθηση και τη μνήμη [379,380].

Καθώς το οξειδωτικό στρες παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η νόσος του Πάρκινσον, το Nrf2, για παράδειγμα, η οδός AMPK/SIRT1/Nrf2 μπορεί να είναι ένας σημαντικός θεραπευτικός στόχος στη θεραπεία αυτών των ασθενειών [381,382]. Επιπλέον, προτάθηκε επίσης ότι η ενεργοποίηση των οδών SIRT3/PGC1- /MnSOD θα μπορούσε επίσης να δημιουργήσει ανακουφιστικά αποτελέσματα στη νόσο του Πάρκινσον, τη νόσο του Αλτσχάιμερ και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση [383-385].
Κατά συνέπεια, πράγματι, η κέτωση που δημιουργείται από EKSs (HB) μπορεί να ανακουφίσει ή να καθυστερήσει την ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών και να βελτιώσει τις δυσλειτουργίες μάθησης και μνήμης που είναι πιθανές μέσω διαφορετικών οδών σηματοδότησης που διαμορφώνονται από HB/HCAR2/AMPK (Εικόνα 2).

4. Συμπεράσματα

Πολλά στοιχεία υποδεικνύουν ότι η κέτωση που δημιουργείται από EKSs μπορεί να βελτιώσει την υγεία και, ως εκ τούτου, μπορεί να καθυστερήσει τη γήρανση και την εμφάνιση νευροεκφυλιστικών ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία, καθώς και δυσλειτουργίες μάθησης και μνήμης μέσω νευροπροστατευτικών επιδράσεων. Παρά τον συντριπτικό αριθμό ελπιδοφόρων μηχανιστικών ευρημάτων, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός μελετών επικεντρώθηκε και απέδειξε τις ευεργετικές επιδράσεις της κέτωσης που προκαλείται από EKS στη διάρκεια ζωής, τις διαδικασίες γήρανσης, τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και τις μειωμένες λειτουργίες μάθησης και μνήμης.

Ωστόσο, οι ευεργετικές τους επιδράσεις στην υγεία και τη διάρκεια ζωής μέσω της βελτίωσης των μιτοχονδριακών λειτουργιών, των αντιοξειδωτικών επιδράσεων, των αντιφλεγμονωδών επιδράσεων και της ρύθμισης της ακετυλίωσης ιστόνης και μη ιστόνης, καθώς και των συστημάτων νευροδιαβιβαστών-, μπορούν να προβληθούν. Πράγματι, έχει προταθεί ότι η κέτωση που προκαλείται από EKSs μπορεί να αλλάξει τη δραστηριότητα διαφορετικών οδών σηματοδότησης κατάντη (π.χ. μονοπάτια ρυθμιζόμενα από AMPK, SIRTs και mTOR) και ρυθμιστικά αποτελέσματα, μέσω των οποίων όχι μόνο τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, αλλά και η κέτωση (HB) μπορούν να βελτιώσουν συμπτώματα και καθυστερούν την ανάπτυξη χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την ηλικία, νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και δυσλειτουργίες μάθησης και μνήμης και παρατείνουν τη διάρκεια ζωής.

Συνεπώς, η χορήγηση EKS μπορεί να είναι ένα πιθανό θεραπευτικό εργαλείο ως επικουρικό θεραπευτικό σε συνδυασμό με διαφορετικά θεραπευτικά φάρμακα (όπως η ασμετφορμίνη και η ραπαμυκίνη) για την αναγεννητική ιατρική για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων για την αναζωογόνηση των χαρακτηριστικών της γήρανσης, τη μείωση του κινδύνου για νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία και την αύξηση της του γηράσκοντα ανθρώπινου πληθυσμού.

Ωστόσο, η ρύθμιση των διαδικασιών γήρανσης και των σχετικών ασθενειών με τη χορήγηση EKS χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή, επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή κλινικά δεδομένα επί του παρόντος σχετικά με τις θετικές επιδράσεις, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του, όσον αφορά τη συγκεκριμένη εφαρμογή.

Επομένως, απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες για τη διερεύνηση των ακριβών μηχανισμών δράσης με τους οποίους η προκαλούμενη από EKSs κέτωση ρυθμίζει τις διαδικασίες γήρανσης, τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, τις λειτουργίες μάθησης και μνήμης, τη διάρκεια της υγείας και τη διάρκεια ζωής. Επιπλέον, για να αναπτυχθούν αποτελεσματικές θεραπείες για ασθενείς με διαφορετικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία απαιτούνται περισσότερες μελέτες για τον εντοπισμό των πιο αποτελεσματικών δόσεων, οδών χορήγησης, διάρκειας θεραπείας και διαφορετικών σκευασμάτων EKS.

Συνεισφορές συγγραφέα: Γράψιμο-πρωτότυπο προσχέδιο, ZK και BB; Συγγραφή-κριτική και επιμέλεια, CAA όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα Αριστείας ELTE BDPK 12/2020 (προς τον Zsolt Kovács) και την Ketone Technologies LLC. Ο φορέας χρηματοδότησης δεν επηρέασε τη συγγραφή του χειρογράφου.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Δίπλωμα ευρεσιτεχνίας: #10980764, University of South Florida, CA, DPD "Εξωγενή κετονικά συμπληρώματα για τη μείωση της συμπεριφοράς που σχετίζεται με το άγχος"; Μη προσωρινές πατέντες: Ari, C., Arnold P., D'Agostino, DP Technology Title: "Elevated Blood Ketone Levels by Ketogenic Diet or ExogenousKetone Supplements Induced Increased Latency of Anesthetic Induction" USF Αναφ. No. 16A018PR;Ari, C., Arnold P., D'Agostino, DP Technology Title: "Exogenous Ketone Supplementation ImprovedMotor Function in Sprague-Dawley Rats." USF Αναφ. No: 16A019; Ari, C., Arnold P., D'Agostino, DP Technology Title: "Μείωση της γλυκόζης αίματος σε αρουραίους που ασκούνται και δεν ασκούνται μετά από χορήγηση εξωγενών κετονών και σκευασμάτων κετόνης." USF Αναφ. No: 16A049; Ari, C., ArnoldP., D'Agostino, DP Technology Τίτλος: "Νευροαναγέννηση βελτιωμένη από κετόνη." USF Αναφ. No:16B128 (προσωρινό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας); Ari, C., D'Agostino, DP Dean, JB Technology Title: "Delaying latency to seizure by συνδυασμοί συμπληρωμάτων κετόνης." USF Αναφ. No: 16B138PR. Ο C. Ari είναι συνιδιοκτήτης της Ketone Technologies LLC και ιδιοκτήτης της Fortis World LLC. Αυτά τα συμφέροντα έχουν αναθεωρηθεί και διαχειρίζεται το Πανεπιστήμιο από τις Θεσμικές και Ατομικές Πολιτικές Σύγκρουσης Συμφερόντων. Όλοι οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν πρόσθετες συγκρούσεις συμφερόντων.

Συντομογραφίες

Α: αμυλοειδές- ; ACCs, ακετυλο-CoA καρβοξυλάσες; Akt, Akt κινάση/πρωτεϊνική κινάση Β; AMPK, ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση σερίνης-θρεονίνης. BDNF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο. HB, β-υδροξυβουτυρικό; ΚΝΣ, κεντρικό νευρικό σύστημα; EKSs, εξωγενή κετογονικά συμπληρώματα. ER, ενδοπλασματικό δίκτυο; ETC, αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. FOXOs, Forkhead box Os; HATs, ιστονοακετυλοτρανσφεράσες; HCAR2, υποδοχέας υδροξυκαρβοξυλικού οξέος 2; HDACs, αποακετυλάσες ιστόνης. hnRNPA1, ετερογενής πυρηνική ριβονουκλεοπρωτεΐνη Α1; IGF 1, αυξητικός παράγοντας 1 που μοιάζει με ινσουλίνη. Μονοπάτι IIS, οδός ινσουλίνης/ενσουλίνης αυξητικού παράγοντα (IGF) 1. IL-1, ιντερλευκίνη-1; IL-1R, IL-1 υποδοχέας; ΚΕ, εστέρας κετόνης; KS, άλας κετόνης; MCT, τριγλυκερίδια μέσης αλυσίδας; miRNAs, microRNAs; MnSOD, δισμουτάση υπεροξειδίου μαγγανίου. πόρος mPT, μεταβατικός πόρος μιτοχονδριακής διαπερατότητας. mTOR, μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης. NAD+, δινουκλεοτίδιο αδενίνης νικοτιναμίδης; NF-κB, πυρηνικός παράγοντας καππα-ελαφριά αλυσίδα-ενισχυτή ενεργοποιημένων Β κυττάρων. NLRP3, τομέας πυρίνης υποδοχέα τύπου NOD 3; Nrf2,πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδής 2-σχετιζόμενος παράγοντας 2; Oct4, ρυθμιστής εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων μεταγραφικός παράγοντας 4 που δεσμεύει το οκταμερές. ρ53, πρωτεΐνη ογκοκατασταλτικού παράγοντα μεταγραφής 53; PARP-1, πολυ(ADP-ριβόζη)-πολυμεράση-1; PGC-1, συνενεργοποιητής γάμμα υποδοχέα ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR )-1 ;ROS, δραστικό είδος οξυγόνου. SASP, εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση. SIRT, Sirtuin; SOD, υπεροξείδιο δισμουτάση; SREBP1, πρωτεΐνη 1 που δεσμεύει το ρυθμιστικό στοιχείο της στερόλης; TNF- , νεονεκρωτικός παράγοντας- ; UCP, πρωτεΐνη αποσύνδεσης; ULK1, Uncoordinated/Unc-51-όπως η κινάση 1.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Campisi, J.; Kapahi, Ρ.; Lithgow, GJ; Melov, S.; Newman, JC; Verdin, E. Από τις ανακαλύψεις στην έρευνα για τη γήρανση στις θεραπείες για την υγιή γήρανση. Nature 2019, 571, 183–192. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, Ζ.; Zhang, Ζ.; Ren, Υ.; Wang, Υ.; Fang, J.; Yue, Η.; Ma, S.; Guan, F. Γήρανση και ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία: Από τους μηχανισμούς στις θεραπευτικές στρατηγικές. Biogerontology 2021, 22, 165–187. [CrossRef] [PubMed]

3. Sen, Α.; Capelli, V.; Husain, M. Γνωστική και άνοια σε ηλικιωμένους ασθενείς με επιληψία. Brain 2018, 141, 1592–1608. [CrossRef]

4. Ηνωμένα Έθνη, Τμήμα Οικονομικών και Κοινωνικών Υποθέσεων, Τμήμα Πληθυσμού. Γήρανση του παγκόσμιου πληθυσμού 2019: Κύρια σημεία; Ηνωμένα Έθνη: Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ, 2019. ISBN 978-92-1-148325-3.

5. Drygalski, Κ.; Fereniec, Ε.; Koryci 'nski, Κ.; Chomentowski, Α.; Kiełczewska, Α.; Odrzygó´zd´z, C.; Modzelewska, B. Resveratroland Νόσος Alzheimer. Από τη μοριακή παθοφυσιολογία στις κλινικές δοκιμές. Exp. Gerontol. 2018, 113, 36–47. [CrossRef]

6. Yang, C.; Zhang, W.; Dong, Χ.; Fu, C.; Yuan, J.; Xu, Μ.; Liang, Ζ.; Qiu, C.; Xu, C. Μια φυσική λύση προϊόντος για τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση. Pharmacol. Εκεί. 2020, 216, 107673. [CrossRef] [PubMed]

7. De Magalhães, JP; Stevens, Μ.; Thornton, D. The Business of Anti-Aging Science. Trends Biotechnol. 2017, 35, 1062–1073.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com