Bacille Calmette-Guérin: An Ophthalmic Perspective Μέρος 1

Αφηρημένη

Εμβόλια όπως οι βάκιλοι Calmette-Guérin (BCG) είναι γνωστά για τις ετερόλογες επιδράσεις τους που προκαλούνται μέσω πολλών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της εκπαιδευμένης ανοσίας που αποτελείται από έμφυτη ανοσία που βασίζεται σε μονοκύτταρα-μακροφάγους. Περιγράφονται επίσης και άλλα συμβάντα όπως η άμεση αιματογενής εξάπλωση και η πρόκληση αυτοανοσίας.

Υπήρξε αναζωπυρωμένο ενδιαφέρον για την αξιοποίηση ορισμένων από τα οφέλη της εκπαιδευμένης ανοσίας στη διαχείριση του COVID-19, παρόλο που έχουν εγκριθεί αρκετά συγκεκριμένα εμβόλια. Συνοψίζουμε την τρέχουσα γνώση των οφθαλμικών επιδράσεων του BCG. Συζητείται επίσης η πιθανή επίδραση της κοκκιωματώδους φλεγμονής στη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και στην ενίσχυση της καταιγίδας κυτοκινών που μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες οφθαλμικές και συστηματικές επιδράσεις.

Το Bacillus Calmette-Guérin (BCG) είναι ένα εμβόλιο που διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού με ένεση του Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Το BCG χρησιμοποιείται συνήθως για την πρόληψη της φυματίωσης, αλλά μπορεί επίσης να είναι προστατευτικό έναντι άλλων βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων. Ωστόσο, το BCG δεν είναι ο μόνος τρόπος για την ενίσχυση της ανοσίας. Ακολουθεί η σχέση μεταξύ του εμβολίου BCG και της ανοσίας:

1. Το BCG μπορεί να ενισχύσει την ανοσία ενεργοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα, καθιστώντας το σώμα πιο ικανό να αμυνθεί έναντι των παθογόνων.

2. Το BCG μπορεί να βοηθήσει στην ενίσχυση των αποκρίσεων των Τ-κυττάρων, οι οποίες είναι βασικές για την καταπολέμηση των λοιμώξεων, ενισχύοντας την άμυνα του ανοσοποιητικού συστήματος.

3. Το BCG μπορεί επίσης να καταπολεμήσει πολλά παθογόνα, ενισχύοντας την ικανότητα να σκοτώνει τα κύτταρα με φυσικό τρόπο, κάνοντας το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα ισχυρότερο.

4. Αν και το εμβόλιο BCG είναι πολύ αποτελεσματικό στην πρόληψη της φυματίωσης, δεν είναι πανάκεια για όλα τα προβλήματα μόλυνσης. Επομένως, η βελτίωση της ανοσίας θα πρέπει να είναι αποτέλεσμα πολλαπλών μεθόδων. Η συμπερίληψη των τακτικών εμβολιασμών, η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής, όπως η ισορροπημένη διατροφή, ο καλός ύπνος, η μέτρια άσκηση και η μείωση του στρες μπορεί να συμβάλει στη βελτίωση της ανοσίας του σώματος.

Εν ολίγοις, το BCG μπορεί να βελτιώσει την ανοσία του οργανισμού ενισχύοντας τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά δεν είναι ο μόνος τρόπος ενίσχυσης της ανοσίας. Θα πρέπει να υιοθετήσουμε διάφορες μεθόδους για την ενίσχυση του ανοσοποιητικού και τη διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής. Αυτό δείχνει τη σημασία της βελτίωσης της ανοσίας. Οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσουν τη βακτηριοκτόνο δράση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστάνσε

1. Εισαγωγή

Σε πολλά μέρη του κόσμου, η φυματίωση (ΤΒ) προκαλεί σημαντική θνησιμότητα και νοσηρότητα, συμπεριλαμβανομένων των επιβλαβών επιπτώσεων στο μάτι. Σε περιοχές που έχουν υψηλό επιπολασμό της φυματίωσης, οι βάκιλοι Calmette-Guérin (BCG) μπορούν να μειώσουν τη συχνότητα της φυματίωσης. Το BCG είναι ένα ζωντανό εξασθενημένο εμβόλιο που προέρχεται από το Mycobacterium bovis που αναπτύχθηκε για 13 χρόνια από τους Γάλλους βακτηριολόγους Albert Calmette και Camille Guérin81.

Μετά από μια αρχική οπισθοδρόμηση ενώ προσπαθούσαν να παράγουν ένα ομοιογενές εναιώρημα βακίλλων σε ένα μέσο γλυκερίνης και πατάτας και επακόλουθη διακοπή μιας δοκιμής σε βοοειδή με το ξέσπασμα του Α' Παγκοσμίου Πολέμου, κατάφεραν να εξασθενήσουν τους βάκιλλους προσθέτοντας χολή βοδιού20. Το εξασθενημένο εμβόλιο αρχικά ονομαζόταν βάκιλοι χολή Calmette-Guérin. με τα χρόνια η "χολή" έπεσε και συμφωνήθηκε το BCG.

Η από του στόματος χορήγηση επιλέχθηκε για δοκιμές σε ανθρώπους αφού η Calmette θεώρησε ότι η γαστρεντερική οδός είναι η συνήθης οδός φυσικής μόλυνσης από τον βάκιλο της φυματίωσης81. Ο Calmette και ο Guérin δέχθηκαν πολλές επικρίσεις το 1930 μετά την καταστροφή του Lübeck κατά την οποία πέθαναν 72 μωρά από τα 251 που είχαν εμβολιαστεί. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια αυτής της δοκιμής το 1931, η αμελής μόλυνση του εμβολίου από λοιμογόνους βάκιλλους στα εργαστήρια του Lübeck αποδείχθηκε ως η αιτία και το εμβόλιο αθωώθηκε81. Η εμφάνιση της φυματίωσης μετά το World Word II οδήγησε σε πολυάριθμες μελέτες που αποδεικνύουν τη χρησιμότητα και την αποτελεσματικότητα του εμβολίου BCG.

Παρά την ευρεία χρήση του, το BCG έχει συσχετιστεί με ετερόλογα αποτελέσματα59.144. Ο Lamm και οι συνεργάτες του εξέτασαν πάνω από 1000 δημοσιεύσεις μεταξύ 1921 και 1982 που ανέφεραν 10.000 επιπλοκές του εμβολιασμού με BCG65. Η συχνότητα των οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών δεν είναι γνωστή, καθώς το μεγαλύτερο μέρος των πληροφοριών βασίζεται σε αναφορές περιπτώσεων.

Μεγάλο μέρος της κατανόησης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του BCG προέρχεται από την ενδοκυστική χρήση του (Intravesical BCG, IBCG) στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, κατά τη διάρκεια της οποίας χορηγούνται πολλαπλοί κύκλοι του εμβολίου BCG. Επιπλέον, το BCG χρησιμοποιείται ως ανοσοτροποποιητής στη θεραπεία του μελανώματος. Έχουν επίσης διερευνηθεί εφαρμογές σε κακοήθειες του επιπεφυκότα.

Αντίθετα, η πιθανή ευεργετική επίδραση του εμβολίου BCG στη μείωση της θνησιμότητας από κάθε αιτία ήταν σημαντική6,45,51,54,116155. Η μείωση της θνησιμότητας από λοιμογόνους παράγοντες εκτός από τη φυματίωση, όπως τα βακτήρια (Staphylococcus aureus), οι μύκητες (Candida albicans) και οι ιοί (ιοί του κίτρινου πυρετού) ώθησαν τους ερευνητές να διερευνήσουν την ανοσολογική βάση αυτών των επιδράσεων62,63.

Ένα αναζωπυρούμενο ενδιαφέρον για την αξιοποίηση των ευεργετικών επιδράσεων του εμβολίου BCG βασίζεται επίσης στα επιδημιολογικά πρότυπα της νόσου του κορωνοϊού (COVID-19) και στις διαφορετικές εθνικές πολιτικές εμβολιασμού BCG156, αν και ένα κακώς προσαρμοσμένο ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει σε ανοσοπαθολογία70.

Το παραπάνω σενάριο στην τρέχουσα πανδημία του κορωνοϊού2 (SARS-CoV-2) με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, μας ώθησε να εξετάσουμε τις οφθαλμικές ανεπιθύμητες ενέργειες του BCG, συμπεριλαμβανομένων τόσο των μολυσματικών όσο και των μηχανισμών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό. Εν τω μεταξύ, έξι εμβόλια έχουν εγκριθεί από τον ΠΟΥ για επείγουσα χρήση κατά του COVID-19. Αυτά παράγονται από τις Pfizer BioNTech, Moderna, Janssen, AstraZeneca/Oxford, Sinopharm και Sinovac. Τα τρία πρώτα από αυτά είναι επίσης εγκεκριμένα από το USFDA158.157.

2. Ανοσοποιητικό σύστημα και μυκοβακτήρια

Η έμφυτη ανοσία, που αποτελείται από το σύστημα μονοκυττάρων-μακροφάγων, παρέχει την πρωταρχική απόκριση στη μόλυνση από μυκοβακτηρίδια και οδηγεί σε ευρύτερη μη ειδική «εκπαιδευμένη ανοσία»6,63,67,98. Τα στοιχεία για την προαναφερθείσα εκπαιδευμένη ανοσία προέρχονται από μελέτες που κατέδειξαν την παραγωγή υψηλότερων ποσοτήτων κυτοκινών, όπως IL-1, IL-6, IFN- και TNF, ως απόκριση σε διάφορες λοιμώξεις6,62- 64.

Η ετερόλογη ανοσία χρειάζεται μερικές εβδομάδες για να αναπτυχθεί. Αντίθετα, έχει προταθεί ένας επιγενετικός επαναπρογραμματισμός των ανοσοκυττάρων που περιλαμβάνει τη μεθυλίωση των ιστονών62. Αυτές οι επιδράσεις παραμένουν ενεργές ακόμη και μετά από ένα χρόνο μετά τον εμβολιασμό. Εξίσου σημαντικές στην παθογένεση των φυματιωδών νοσημάτων είναι οι στρατηγικές αποφυγής που αναπτύχθηκαν από τα μυκοβακτήρια27,124.

2.1. Οι απαντήσεις Th1 και Th2

Από τότε που ο Mossmann και οι συνάδελφοί μας περιέγραψαν τις οδούς διαφοροποίησης των CD4 και των παρελθοντικών Th{1}} κυττάρων σε δύο διαφορετικές κυτταρικές σειρές τελεστών, τα κύτταρα Th1 και Th2, η κατανόησή μας για την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος σε διαφορετικές ανοσολογικές προκλήσεις έχει εξελιχθεί σημαντικά58,93,128 . Από προεπιλογή, τα μικρόβια φαγοκυττάρωσης, συμπεριλαμβανομένων των μυκοβακτηρίων, οδηγούν σε απόκριση Th1, που ξεκινά με την απελευθέρωση της IL-2.

Στη συνέχεια, τα ώριμα Th1 κύτταρα εκκρίνουν IFN- και LT- (Εικόνα 1). Καθώς τα μυκοβακτήρια καταστρέφονται, υπάρχει μια σταδιακή μετάβαση στην απόκριση Th2 μέσω πολλαπλών κυτταρικών διαιρέσεων58. Εκτός από τη διέγερση της φαγοκυττάρωσης, η IFN- επάγει την οξειδωτική έκρηξη, την ενδοκυτταρική θανάτωση μικροβίων και την έκφραση των μορίων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας τάξης Ι και κατηγορίας II (MHC) σε μια ποικιλία κυττάρων, όπως ενδοθηλιακά κύτταρα, κερατινοκύτταρα και ινοβλάστες. Διεγείρουν επίσης την έκφραση του μορίου προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα38,58,78,98,133.

Αντίθετα, η απόκριση Th2 είναι η προεπιλεγμένη απόκριση σε μεγάλα μη φαγοκυττάρωση, εξωκυτταρικά παθογόνα όπως οι έλμινθες (Εικ. 1). Τα κύτταρα Th2 εκκρίνουν IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 και IL{-13. Υπάρχει σημαντική επικάλυψη στο πρότυπο των κυτοκινών που εκκρίνονται από τα κύτταρα Th1 και Th2, ειδικά τα IL-10 και IL13. Λόγω αυτής της επικάλυψης, οι δύο αποκρίσεις περιγράφονται συμβατικά από την ικανότητά τους να εκκρίνουν είτε IFN- είτε IL-4.

Το αποκορύφωμα της απόκρισης Th2 είναι ο πολλαπλασιασμός των Β κυττάρων, η παραγωγή αντισωμάτων και η τελική μετάβαση από τα αντισώματα IgG σε IgE. Οι τίτλοι IgE αντικατοπτρίζουν ένα έμμεσο μέτρο της δραστηριότητας Th2 που εμπλέκεται σε αλλεργικές και ατοπικές αντιδράσεις. Είναι ενδιαφέρον ότι τα κύτταρα Th1 και Th2 αλληλορυθμίζονται μεταξύ τους και μπορούν να επηρεαστούν από φαρμακολογικές παρεμβάσεις ή να ποικίλλουν κατά τη διάρκεια των φάσεων εξέλιξης μιας μολυσματικής νόσου75,78,131. Στην περίπτωση της λέπρας, η φυματιώδης λέπρα της βλεφαρίδας είναι μια εκδήλωση επιθετικής απόκρισης Th1 , ενώ το λεπροματώδες άκρο της λέπρας κυριαρχείται από μια απόκριση Th2141,142.

Μια παρόμοια διχοτόμηση είναι εμφανής στις ανοσολογικές αποκρίσεις κατά του Mycobacterium tuberculosis82,83. Επομένως, οι ασθενείς με ενεργό φυματίωση έχουν κακή κυτταρική απόκριση, καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας και μειωμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και παραγωγή IFN ως απόκριση στη φυματίνη ή στο παράγωγο καθαρής πρωτεΐνης (PPD). μάλλον αυτοί οι ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη IL-482. Μια αποτελεσματική απόκριση Th1 είναι κλινικά εμφανής στον Τύπο IV ή στην καθυστερημένη υπερευαισθησία, ενώ μια απόκριση Th2 παρατηρείται στην Άμεση ή στην Υπερευαισθησία Τύπου Ι.

2.2. Ανοσολογική απόκριση στο BCG

Πάνω από έναν αιώνα, το εμβόλιο BCG έχει χορηγηθεί σε περισσότερα από τρία δισεκατομμύρια παιδιά στο πλαίσιο του Διευρυμένου Προγράμματος Ανοσοποίησης (EPI) σε όλες τις περιοχές152. Παγκοσμίως, το εμβόλιο BCG μίας δόσης χορηγείται σε περίπου 100 εκατομμύρια νεογνά κάθε χρόνο159. Μια βρετανική μελέτη ανέφερε 50 τοις εκατό προστασία που διήρκεσε 20 χρόνια86. Αν και το BCG έχει συμβάλει στη μείωση τόσο της θνησιμότητας που σχετίζεται με τη βρεφική φυματίωση, όσο και της γενικής παιδικής θνησιμότητας, η αποτελεσματικότητά του μεταξύ των ενηλίκων στην πρόληψη της φυματίωσης κυμαίνεται μεταξύ 0-80 τοις εκατό ,3 και δεν υπάρχουν καλές ενδείξεις ότι διαρκεί περισσότερο από 10 χρόνια μετά τον εμβολιασμό.129Εξαίρεση αποτελεί η ιθαγενής Ινδική κοινότητα της Αλάσκας όπου διαρκεί πάνω από 50 χρόνια5. Αντίθετα, πλήρης έλλειψη προστασίας έχει επίσης αναφερθεί σε μια ενδημική ζώνη στην Ινδία7,90. Η μεταβλητότητα του υποστρώματος, η γενετική του ξενιστή, η διατροφική κατάσταση και η παρουσία ελμινθικών συν-λοιμώξεων έχουν θεωρηθεί ως εξηγήσεις της διαφορικής αποτελεσματικότητας91,90,92,103,106.

Επιπλέον, έχει προταθεί καταστολή των Τ λεμφοκυττάρων από TGF- και IL-10 που παράγονται από ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) ως απόκριση σε περιβαλλοντικά μυκοβακτήρια. Τα περιβαλλοντικά μυκοβακτήρια μπορεί να έχουν αποτέλεσμα κάλυψης ή αποκλεισμού. Ο Palmer και οι συνεργάτες του πρότειναν ότι η έκθεση σε διάφορα περιβαλλοντικά μυκοβακτήρια θα μπορούσε να προσφέρει κάποια προστασία από τη φυματίωση και να επηρεάσει το ανοσοποιητικό σύστημα με διάφορους τρόπους, καλύπτοντας έτσι την επίδραση του BCG106.

Αντίθετα, το φαινόμενο αποκλεισμού υποδηλώνει ότι η επικρατούσα κυτταρική ανοσία στα περιβαλλοντικά μυκοβακτήρια εξαλείφει τους εξασθενημένους βάκιλλους μετά τον εμβολιασμό BCG109. Επιπλέον, το ανώριμο ανοσοποιητικό σύστημα των νεογνών αλλάζει εύκολα από την κατάσταση αφελούς Th0 σε Th1 ή Th2, σε αντίθεση με τους ενήλικες που έχουν καθιερωμένο προφίλ Th1/Th2110.

Από τα 21 υποστρώματα που αναπτύχθηκαν από το αρχικό στέλεχος, το στέλεχος Δανίας/Κοπεγχάγης 1331, Ρωσίας/Μόσχας, Ιαπωνίας/Τόκιο 172 BCG, Pasteur 1173 P2 και τα στελέχη Moreau RDJ αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 90 τοις εκατό των εμβολίων BCG που χορηγούνται παγκοσμίως. Τα στελέχη Pasteur 1173 P2 και Danish 1331 φαίνεται να προκαλούν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες160.

2.3. Επιπτώσεις της αντιμυκοβακτηριακής ανοσίας

Η παραπάνω κατανόηση της αντιμυκοβακτηριακής ανοσίας είναι κλινικά σχετική. Η οφθαλμική φυματίωση δεν έχει διαγνωστικό χρυσό πρότυπο και πολλές περιπτώσεις εξακολουθούν να είναι πιθανές. Η διαφοροποίηση της φυματίωσης από την ενέργεια των σαρκοειδών παραμένει πρόκληση. Επιπλέον, το πρότυπο της φυματιώδους οφθαλμικής φλεγμονής μπορεί να είναι διαφορετικό σε ανοσοκατεσταλμένους ή ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Λόγω του αργού ρυθμού ανάπτυξής της, η καλλιέργεια διαρκεί έως και δέκα ημέρες, προκαλώντας καθυστερήσεις στη θέσπιση της αντιφυματικής θεραπείας. Ενώ είναι διαθέσιμες οι δοκιμασίες της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης και της απελευθέρωσης ιντερφερόνης γάμμα (IGRA), τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης σε χώρες χαμηλού έως μέτριου εισοδήματος συνεχίζουν να βασίζονται στη δοκιμή Mantoux που βασίζεται σε PPD. Σε αντίθεση με το IGRA, το τεστ Mantoux μπορεί ενδεχομένως να ενισχύσει την καθυστερημένη υπερευαισθησία ή να αλλάξει το ανοσολογικό περιβάλλον18. Η επακόλουθη επίδραση στην οφθαλμική φλεγμονή δεν έχει μελετηθεί ανοιχτά, εκτός από μεμονωμένες αναφορές περιπτώσεων18,33.

Επιπλέον, ο εμβολιασμός BCG μπορεί επίσης να οδηγήσει σε θετικό τεστ Mantoux. Πολλές περιπτώσεις παράδοξης επιδείνωσης της οφθαλμικής φλεγμονής με αντιφυματικά φάρμακα αναφέρονται 21,66. Η αυξημένη διαθεσιμότητα φυματιωδών αντιγόνων από την εσπευσμένη θανάτωση μυκοβακτηρίων ή τη βελτίωση της ανοσοποιητικής κατάστασης οδηγεί σε φαινόμενα όπως το φλεγμονώδες σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης (IRIS), που ονομάζεται επίσης ραγοειδίτιδα ανοσολογικής αποκατάστασης (IRU), μετά από εξαιρετικά ενεργή αντιρετροϊκή θεραπεία12,5066.

Αντίθετα, μια πρωτογενής οφθαλμική φλεγμονή που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα μερικές φορές εξελίσσεται σε μολυσματική οντότητα85. Παρόμοια φαινόμενα παρατηρούνται στα σχήματα αντιστροφής της λέπρας και στην αντίδραση Jarisch-Herxheimer της σύφιλης19,140,141. Έτσι, ο ρόλος της επιδεινούμενης απόκρισης Th1 δεν αποκλείεται στην εκ νέου πρόκληση με PPD.

For more information:1950477648nn@gmail.com