Μιτοχόνδρια αστροκυττάρων σε τραυματισμό λευκής ύλης Μέρος 4

Ο ρόλος των μιτοχονδρίων αστροκυττάρων στις αλληλεπιδράσεις των νευρογλοιακών κυττάρων και στη λειτουργία λευκής ύλης

Ο ρόλος που έχουν τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια στη λειτουργία των νευρογλοιακών κυττάρων και οι επιπτώσεις τους στη νευρωνική ομοιόσταση και τη λειτουργία της λευκής ύλης δεν έχουν μελετηθεί σε μεγάλο βαθμό. Ο βασικός λόγος είναι η εσφαλμένη αντίληψη ότι επειδή η λευκή ουσία και τα νευρογλοιακά κύτταρα είναι πιο ανθεκτικά σε τραυματισμούς σε σύγκριση με τους νευρώνες, δεν πεθαίνουν ούτε υφίστανται τραυματισμό.

Δυσλειτουργία στη σχέση με τη μνήμη Η δυσλειτουργία, είτε σωματική είτε ψυχολογική, μπορεί να βλάψει τη μνήμη. Επειδή η μνήμη είναι ένα σημαντικό μέρος της λειτουργίας του ανθρώπινου εγκεφάλου και η δυσλειτουργία είναι σημάδι ότι ο εγκέφαλος δεν λειτουργεί σωστά.

Για παράδειγμα, η σωματική δυσλειτουργία περιλαμβάνει την έλλειψη ύπνου, τον υποσιτισμό, την έλλειψη άσκησης κ.λπ., που είναι όλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη σωματική και ψυχική υγεία ενός ατόμου. Αυτοί οι παράγοντες μπορεί να κάνουν το σώμα ενός ατόμου να είναι σε κατάσταση επιβάρυνσης και να μην μπορεί να ανακάμψει φυσικά. Αφού επιβαρυνθεί το σώμα, επηρεάζεται και ο εγκέφαλος. Ως αποτέλεσμα, αυτές οι δυσλειτουργίες μπορεί να οδηγήσουν σε αδυναμία συγκέντρωσης, κρίσης και ευελιξίας, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τη μνήμη.

Οι ψυχολογικές διαταραχές περιλαμβάνουν άγχος, κατάθλιψη, στρες κ.λπ. Αυτά τα συναισθήματα μπορεί να οδηγήσουν σε αρνητικά συναισθήματα και αρνητικές σκέψεις. Όταν οι άνθρωποι έχουν αυτά τα συναισθήματα, ο εγκέφαλος επηρεάζει τις συνδέσεις των νευρώνων και την παραγωγή ντοπαμίνης, οδηγώντας σε απώλεια μνήμης.

Για να διασφαλίσουμε καλή υγεία και καλύτερη μνήμη, πρέπει να διατηρήσουμε έναν υγιεινό τρόπο ζωής που περιλαμβάνει υγιεινή διατροφή, επαρκή ύπνο, μέτρια άσκηση και μειωμένο στρες. Αυτό βοηθά τον εγκέφαλο να λειτουργεί καλύτερα, βελτιώνει τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία και βελτιώνει την ποιότητα ζωής και την ευτυχία.

Εν ολίγοις, η καλή σωματική και ψυχική υγεία είναι το κλειδί για τη διατήρηση μιας καλής μνήμης. Με την προσαρμογή σε έναν θετικό και υγιεινό τρόπο ζωής και νοοτροπία, μπορούμε να προλάβουμε και να ξεπεράσουμε καλύτερα τις αρνητικές επιπτώσεις της δυσλειτουργίας και να διατηρήσουμε τον εγκέφαλό μας υγιή και αποτελεσματικό στη λειτουργία. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη σας

Πράγματι, τα ολιγοδενδροκύτταρα, τα αστροκύτταρα και τα μικρογλοία δεν εκφυλίζονται μετά από βλάβη της μιτοχονδριακής λειτουργίας, καθώς βασίζονται κυρίως στη γλυκόλυση για την παραγωγή ενέργειας και έχουν υψηλότερη αντιοξειδωτική ικανότητα από τους νευρώνες. Ωστόσο, τα ολιγοδενδροκύτταρα, οι άξονες και η μυελίνη διατηρούν μακροχρόνιο τραυματισμό λόγω αλλαγών στη σηματοδότηση Ca2+, τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, με αποτέλεσμα την εξασθενημένη λειτουργία της λευκής ουσίας.

Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία υπογραμμίζουν τον ρόλο του μιτοχονδριακού μεταβολισμού και της σηματοδότησης στη λειτουργία των νευρογλοιακών κυττάρων και στην κοντινή νευρωνική υποστήριξη. Ο Πίνακας 1 παρέχει μια επισκόπηση των βασικών ευρημάτων για το ρόλο της φυσιολογικής, παθοφυσιολογικής κατάστασης ή γήρανσης των μιτοχονδρίων των αστροκυττάρων.

Τα αστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα προέρχονται από το εμβρυϊκό εξώδερμα, ενώ τα μικρογλοιακά προέρχονται από το μεσόδερμα και εισέρχονται στον εγκέφαλο των σπονδυλωτών κατά την εμβρυογένεση. Οι τεχνικές μέτρησης προηγμένων σημάτων έχουν δείξει ότι ενώ η συνολική αναλογία νευρώνων προς γλοιοκύτταρα ποικίλλει μεταξύ των διαφορετικών περιοχών του εγκεφάλου, μια αναλογία ~1:1 γλοία προς νευρώνες υπάρχει σε ολόκληρο τον ανθρώπινο εγκέφαλο [170].

Τα ολιγοδενδροκύτταρα είναι υπεύθυνα για τη μυελίνωση των νευραξόνων, παρέχοντας στους άξονες ένα «μονωτικό κάλυμμα» που ενισχύει τη αγωγιμότητα των νευρικών παλμών που διακόπτεται σε τακτά χρονικά διαστήματα από μεσοκομβικά τμήματα της μυελίνης που διαχωρίζονται με κενά (κόμβοι Ranvier) [171].

Τα ολιγοδενδροκύτταρα βρίσκονται τόσο στη φαιά ουσία όσο και στη λευκή ουσία, αλλά αποτελούν το κύριο κλάσμα όλων των κυττάρων της λευκής ουσίας. Τα μικρογλοιακά κύτταρα είναι μόνιμα μακροφάγα κατανεμημένα σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) [172].

Ως έμφυτα ανοσοκύτταρα, τα μικρογλοία ενεργοποιούνται από μόλυνση, τραυματισμό ιστού ή ξενοβιοτικά. Μετά την ενεργοποίηση, τα μικρογλοία ανασύρουν τις κυτταροπλασματικές προεκτάσεις τους και μεταναστεύουν στο σημείο του τραυματισμού, όπου πολλαπλασιάζονται και γίνονται αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. Στα αστροκύτταρα, η διέγερση της IFN αυξάνει την έκφραση του MHCII, ενώ η ενδοκύττωση αναστέλλεται για να παρατείνει την επιφανειακή κατακράτηση των αντιγόνων [173].

Τα εκφυλιστικά κύτταρα της φαγοκυτταρόζης της μικρογλοίας δρουν ως πηγές ανοσορυθμιστικών και νευροτροποποιητικών παραγόντων όπως οι κυτοκίνες, οι χημειοκίνες και οι νευροτροφικοί παράγοντες. Η μικρογλοία μπορεί να ενεργοποιηθεί από υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας για ενδοτοξίνες, κυτοκίνες, χημειοκίνες, λανθασμένες πρωτεΐνες, παράγοντες ορού και ATP. Ενώ η ήπια ενεργοποίηση είναι μια βασική προσαρμοστική ανοσοαπόκριση, η συνεχής ενεργοποίηση ή υπερενεργοποίηση των μικρογλοιών θεωρείται ότι συμβάλλει στον νευροεκφυλισμό [174-176].

Παρά τις αναφορές για απόπτωση ιναστροκυττάρων και μικρογλοίων υπό διαφορετικές πειραματικές συνθήκες, υπάρχουν λίγες πληροφορίες σχετικά με την απώλεια ή τον εκφυλισμό αυτών των νευρογλοιακών κυττάρων σχετικά με ανθρώπινες διαταραχές. Αντίθετα, τα ολιγοδενδροκύτταρα είναι γνωστό ότι εκφυλίζονται σε απομυελινωτικές διαταραχές όπως η πολλαπλή σκλήρυνση και επηρεάζονται άμεσα ή έμμεσα από τα περισσότερα γνωστές διαταραχές στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της ισχαιμίας, του τραύματος και του νευροεκφυλισμού.

Η διεγερτική τοξικότητα γλουταμινικού/Ca2+, η φλεγμονή (κυτοκίνες) και το οξειδωτικό στρες είναι κοινές αιτίες πρόκλησης τραυματισμού ολιγοδενδροκυττάρων σε αυτές τις παθολογικές καταστάσεις. Η υψηλή περιεκτικότητα των ολιγοδενδροκυττάρων σε λιπίδια και σίδηρο τα καθιστά επίσης ευαίσθητα σε οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από τις κυτοκίνες [177].

Είναι σημαντικό ότι η μιτοχονδριακή αναπνοή/μεταβολισμός φαίνεται να εμπλέκεται κυρίως στην ολιγοδενδροκυτταρική διαφοροποίηση, ενώ η γλυκόλυση φαίνεται να είναι επαρκής για τη διατήρηση των μεταμυελιωμένων (διαφοροποιημένων) ολιγοδενδροκυττάρων [178]. Κατά συνέπεια, οι διαταραχές απομυελίνωσης που συνδέονται με τη δυσλειτουργία του μιτοχονδρίου φαίνεται να συνδέονται κυρίως με αυξημένη οξειδωτική βλάβη και αλλαγές στον μεταβολισμό των Ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA), αλλά όχι με ενεργειακή ανεπάρκεια [179-181].

Η δυσλειτουργία των γλοιακών μιτοχονδρίων μπορεί να είναι επιζήμια για τη λειτουργία της λευκής ουσίας και μπορεί να προκαλέσει και να συμμετάσχει σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Το μοτίβο σηματοδότησης του μιτοχονδριακού Ca2+ και η ικανότητα έναρξης και συμβολής στη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες μαζί περιλαμβάνουν σημαντικούς μηχανισμούς τραυματισμών που συμβάλλουν σε διάφορες παθολογίες ασθενειών. Ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά για την επίδραση της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού Ca2+ στη νευρογλοιακή σηματοδότηση.

Όπως και σε άλλους τύπους κυττάρων, τα λειτουργικά ιναστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα μιτοχονδρίων ρυθμίζουν τα κύματα Ca2+ που δημιουργούνται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων ινοσιτόλης1,4, 5-τριφωσφορικού (IP3) (IP3R) και την απελευθέρωση Ca{{6} } από το ενδοπλασμικό (ER) [182-184]. Το μιτοχονδριακό Ca2+ έχει επίσης αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την απελευθέρωση φυσαλιδώδους γλουταμικού από τα αστροκύτταρα, η οποία ρυθμίζει τη συναπτική επικοινωνία και τη διεγερσιμότητα[185].

Η συσσώρευση Ca2+ στα μιτοχόνδρια ρυθμίζει επίσης την οξειδωτική φωσφορυλίωση και την παραγωγή ενέργειας. Η απελευθέρωση Ca2+ από το ER διεγείρει την εξαρτώμενη από τα μιτοχόνδρια παραγωγή ενέργειας στα αστροκύτταρα [186]. Μια πρόσφατη αναφορά έδειξε ότι η απελευθέρωση Ca2+ μέσω NCXis συνδέεται με την είσοδο Ca2+ που λειτουργεί από την αποθήκευση (που προκαλείται από την εξάντληση Ca2+ από τα αποθέματα ER) και ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των αστροκυττάρων και την διεγερτική απελευθέρωση γλουταμικού [72, 187, 188].

Επομένως, όχι μόνο τα μιτοχόνδρια ρυθμίζουν τη συσσώρευση και τη δυναμική του Ca2+, αλλά και την απελευθέρωσή του. Η υπερδομική ανάλυση αποκάλυψε ότι τα μιτοχόνδρια των αστροκυττάρων λευκής ουσίας είναι πιο επιμήκη από εκείνα στα αστροκύτταρα της φαιάς ουσίας [189], αλλά πώς συμβάλλει αυτό για την αλληλεπίδραση κυττάρου σε κύτταρο και τη λειτουργία δεν έχει ακόμη διερευνηθεί.

Λάβετε υπόψη ότι εκτός από τον τοπικό αντίκτυπό της, η δικτύωση αστροκυττάρων μπορεί να επιδεινώσει και να διαδώσει σήματα μιτοχονδριακού Ca2+ μακριά από το κέντρο του τραυματισμού, στρατολογώντας περισσότερα κύτταρα και συμβάλλοντας στην εξέλιξη των νευροεκφυλιστικών ασθενειών στη λευκή ουσία.

Έχει διαπιστωθεί ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία πυροδοτεί φλεγμονώδεις αποκρίσεις κυρίως λόγω αλλαγών στον μικρογλοιακό μιτοχονδριακό μεταβολισμό μετά την ενεργοποίηση. Κατά συνέπεια, η κλασική ενεργοποίηση μικρογλοίας (όπως M1-φαινότυπος) αναφέρθηκε πρόσφατα ότι παραλληλίζεται με μια μεταβολική αλλαγή από τη μιτοχονδριακή γλυκόλυση σε OXPHOS που ενισχύει τη ροή του άνθρακα στο μονοπάτι της φωσφορικής πεντόζης (PPP) [190-192].

Είναι ενδιαφέρον ότι η αναστολή της δραστηριότητας του συμπλέγματος Ι ενεργοποιεί τα μικρογλοιακά κύτταρα [193-195], ενώ η εξασθένηση της μιτοχονδριακής σχάσης μειώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών σημάτων [196]. Η επαγωγή του φαινοτύπου τύπου Μ2-δεν οδηγεί σε παρατηρήσιμες αλλαγές στο μιτοχονδριακό οξυγόνο κατανάλωση ή παραγωγή γαλακτικού [191]. Ωστόσο, οι μιτοχονδριακές τοξίνες όπως το 3-νιτροπροπιονικό οξύ και η ροτενόνη επηρεάζουν τη μετάβαση στον φαινότυπο τύπου Μ2-που προκαλείται από την IL-4 [197].

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη μικρογλοία μπορεί να επιδεινώσει τον προφλεγμονώδη φαινότυπο Μ1 και να έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση νευροτοξικών προφλεγμονωδών κυτοκινών και τον ενισχυμένο σχηματισμό ROS/RNS [198]. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που απελευθερώνονται από τα μικρογλοία «ενεργοποιούν» επίσης τα αστροκύτταρα, τα οποία μπορεί επίσης να παράγουν TNF για να ενισχύσουν την ενεργοποίηση της μικρογλοίας. Η φλεγμονή είναι ένας βασικός παράγοντας που συμβάλλει στις περισσότερες νευρολογικές διαταραχές.

Ως αποτέλεσμα, οι συνκαλλιέργειες μικρογλοίας και αστροκυττάρων παράγουν περισσότερους νευροτοξικούς παράγοντες από ό,τι οποιονδήποτε ενεργοποιημένο κυτταρικό τύπο μόνο [199]. Το εάν τα αστροκύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν απουσία μικρογλοίας είναι ακόμα ασαφές, καθώς οι περισσότερες μελέτες που χρησιμοποιούν πρωτογενείς καλλιέργειες αστροκυττάρων περιέχουν επίσης τουλάχιστον 5% μικρογλοίας που συμβάλλουν σημαντικά στην ενεργοποίηση των τοστροκυττάρων [200, 201].

Η ενισχυμένη αντίσταση στην οξειδωτική βλάβη στα αστροκύτταρα παρατηρείται ακόμη και αν τα μιτοχόνδρια των αστροκυττάρων έχουν ελλιπή μιτοχονδριακή αναπνοή και αυξημένο σχηματισμό ROS σε σύγκριση με τους νευρώνες [202]. Είναι ενδιαφέρον ότι μια συγκριτική μελέτη έδειξε ότι τα αστροκύτταρα είναι πιο ανθεκτικά στην οξειδωτική βλάβη από τα μικρογλοία ή τα ολιγοδενδροκύτταρα[203].

Τα αστροκύτταρα περιέχουν υψηλότερα επίπεδα ενδογενών αντιοξειδωτικών και αντιοξειδωτικών συστημάτων που περιλαμβάνουν NADPH και G6PD (γλυκόζη-6-φωσφορική αφυδρογονάση). Η σημασία των αστροκυττάρων για την ομοιόσταση της οξειδοαναγωγής των νευρώνων καθιερώθηκε από μια πρόσφατη μελέτη που καταδεικνύει ότι η υπό όρους εξάντληση των αστροκυττάρων προάγει τη νευρωνική βλάβη από το οξειδωτικό στρες [204].

Αυτή η μελέτη εγείρει το ερώτημα ποιος είναι ο ρόλος των μιτοχονδρίων στην οξειδοαναγωγική ομοιόσταση των αστροκυττάρων και των νευρώνων. Η απώλεια της GSH με την εξαγωγή της σε νευρώνες ή λόγω της αποτοξίνωσης των ηλεκτροφίλων αναμένεται να ωθήσει τα αστροκύτταρα να αναπληρώσουν τις πρόδρομες ουσίες της GSH. Είναι ενδιαφέρον ότι η εξάντληση της GSH ρυθμίζει προς τα πάνω τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα στα αστροκύτταρα [205], αλλά οι ακριβείς μηχανισμοί που ρυθμίζουν αυτό το φαινόμενο είναι ακόμα ασαφείς.

Αυτή η σύντομη επισκόπηση του ρόλου των μιτοχονδρίων στη λειτουργία των γλοιακών κυττάρων, η οποία περιλαμβάνει μεταβολισμό, ομοιόσταση οξειδοαναγωγής, σηματοδότηση Ca2+, φλεγμονή και κυτταρικό θάνατο, υποδεικνύει ξεκάθαρα τη σημασία της μιτοχονδριακής υγείας στα νευρογλοιακά κύτταρα και τη σχέση της με τη νευρωνική λειτουργία. Ωστόσο, αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει επίσης την περιορισμένη κατανόησή μας για τη μιτοχονδριακή λειτουργία στα νευρογλοιακά κύτταρα και την ανάγκη για περαιτέρω έρευνες σε αυτήν την ταχέως αναπτυσσόμενη περιοχή.

Πολλά ερωτήματα απομένουν να απαντηθούν σχετικά με τον ρόλο των μιτοχονδριακών νευρολογικών διαταραχών, υποδηλώνοντας ότι είναι καιρός να σκεφτούμε την υγεία και τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων σε ένα πιο περιεκτικό πλαίσιο έξω από τα νευρωνικά κύτταρα. Έχει καταστεί σαφές ότι η μιτοχονδριακή mtPTP παίζει βασικό ρόλο σε μια ευρεία ποικιλία ανθρώπινων ασθενειών των οποίων η κοινή παθολογία μπορεί να βασίζεται σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που προκαλείται από Ca2+ και ενισχύεται από το οξειδωτικό στρες [206].

Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου προκαλούν αξονική εκφύλιση και μείωση της αξονικής μεταφοράς, οδηγώντας σε αξονικές δυστροφίες και νευροεκφυλισμό, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Alzheimer [207], της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης [208], της νόσου του Parkinson [209] και της νόσου Huntington [21].

Δεδομένης της σημασίας της αξονικής μεταφοράς για τη διατήρηση της αξονικής ακεραιότητας, εκπληκτικά λίγα είναι γνωστά για το πώς το οξειδωτικό στρες επηρεάζει την αξονική μεταφορά και εάν αυτό συμβάλλει στις καταστροφικές επιπτώσεις των υψηλών επιπέδων των ROS. Οι πρόσφατες εξελίξεις που διερευνούν αναστολείς μικρού μορίου για mtPTP αντιπροσωπεύουν ενώσεις υψηλής θεραπευτικής αξίας δεδομένου ότι η ενεργοποίηση και το άνοιγμα του mtPTP αποτελούν κοινό στόχο για πολλές ασθένειες [206].

Κατά συνέπεια, η αναζήτηση στοχευμένων θεραπειών μικρών μορίων για ορισμένες από τις πιο διαδεδομένες και θεραπευτικά προκλητικές ανθρώπινες ασθένειες, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, η νόσος Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος του Huntington και το εγκεφαλικό προχωρά.

Για παράδειγμα, ο τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης είναι μια βασική διαταραχή στην οποία το άνοιγμα του mtPTP παίζει σημαντικό ρόλο στην ισχαιμική βλάβη οποιουδήποτε ιστού, η οποία είναι πιο έντονη στην ισχαιμική βλάβη της καρδιάς και του εγκεφάλου. Η διεγερτική τοξικότητα, η οποία είναι μια κύρια οδός βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, χαρακτηρίζεται από την υπερβολική συγκέντρωση Ca2+ στους νευρώνες που μπορεί να πυροδοτηθεί κυρίως από την ενεργοποίηση του γλουταμικού και του υποδοχέα NMDA που προκαλεί το άνοιγμα του mtPTP.

Η νόσος του Αλτσχάιμερ είναι η πιο κοινή μορφή νοητικής αναπηρίας στους ηλικιωμένους και η συγχώνευση διαφόρων μηχανισμών που οδηγούν στη δυσομεόσταση του Ca2+ ενεργοποιεί το mtPTP, ξεκινώντας την απόπτωση των νευρώνων και των κοντινών κυττάρων.

Οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες εξαρτώνται σαφώς από τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια Ca2+ τύπου L για ανεξάρτητη δραστηριότητα βηματοδότησης και τονωτική απελευθέρωση ντοπαμίνης [211]. Κατά συνέπεια, αυτά τα κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευάλωτα σε διαταραχές της ρυθμιστικής ικανότητας Ca{4}} των μιτοχονδρίων, που οδηγούν στο άνοιγμα του mtPTP σε ασθενείς με Πάρκινσον. Η νόσος του Huntington, μια προοδευτική γενετική διαταραχή που οδηγεί σε κινητικές, γνωστικές και ψυχιατρικές διαταραχές που προκαλούνται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί το huntingtin (Htt) που τελικά οδηγεί στο θάνατο στην ενήλικη ζωή, είναι ένα άλλο παράδειγμα που φαίνεται να περιλαμβάνει μιτοχονδριακά ελαττώματα που εξαρτώνται από το mtPTP στην παθογένειά του.

Στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, οι προσβεβλημένοι κινητικοί νευρώνες εμφανίζουν μιτοχονδριακή διόγκωση και κατακερματισμό και το μιτοχονδριακό Ca2+ προκαλεί μη φυσιολογικές εκπόλωση της μεμβράνης που οδηγούν σε άνοιγμα mtPTP.

Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι η πιο κοινή ασθένεια που προκαλεί αναπηρία σε νεαρούς και μεσήλικες ενήλικες και η αξονική εκφύλιση είναι ένα κρίσιμο μέρος της παθογένεσης της ΣΚΠ και ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της μόνιμης αναπηρίας. Η υπερφόρτωση αξοπλασμικού ασβεστίου που προκαλείται από ιοντικές ανισορροπίες και ROS θεωρείται να οδηγήσει σε τομιτοχονδριακή δυσλειτουργία και να οδηγήσει σε παθολογική διάνοιξη της PTP, η οποία τελικά μπορεί να είναι κρίσιμη για τον αξονικό εκφυλισμό στη ΣΚΠ [211].

Επομένως, υπάρχει ένας μακρύς κατάλογος ανθρωποπαθολογιών στις οποίες τέτοιοι αναστολείς mtPTP μπορεί να διαδραματίσουν κρίσιμο ρόλο. Σημειώστε ότι η συμβολή στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αποδίδεται συμβατικά σε νευρώνες και άξονες.

Η σημασία των αλληλεπιδράσεων γλοίας-αξονών όσον αφορά το μεταβολισμό, τη σηματοδότηση και τη λειτουργία είναι πλέον αναγνωρισμένη, αλλά τα ερωτήματα σχετικά με το ποιος είναι ο ρόλος των μιτοχονδρίων αστροκυττάρων στην παθογένεση αυτών των ασθενειών παραμένουν επί του παρόντος αναπάντητα. Η μελλοντική έρευνα που θα αντιμετωπίσει αυτά τα ερωτήματα θα αποκαλύψει μια καλύτερη κατανόηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών και θα εντοπίσει νέους θεραπευτικούς στόχους.

Ευχαριστίες

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Γήρανσης (NIA, AG033720) και το Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Νοσημάτων (NINDS, NS094881) προς την SB Ευχαριστούμε τον Δρ. Chris Nelson που βοήθησε στην επεξεργασία αυτής της εργασίας.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Physiology of Astroglia. Physiol Rev 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Η σηματοδότηση από νευρώνες προς αστροκύτταρα είναι κεντρική στον δυναμικό έλεγχο της μικροκυκλοφορίας του εγκεφάλου. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Γοιακή ρύθμιση της εγκεφαλικής μικροαγγείωσης. Nat Neurosci 10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Έλεγχος της εγκεφαλικής ροής αίματος με μεσολάβηση αστροκυττάρων. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler Μ, Kaila Κ (1992) Modulation of pH by neuronal activity. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Εμφύτευση πρόσθιου εγκεφάλου από ανθρώπινο γλοιοπρογονικό Τα κύτταρα ενισχύουν τη συναπτική πλαστικότητα και τη μάθηση σε ενήλικα ποντίκια. Cell Stem Cell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Η οδύσσεια των αστροκυττάρων. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Ο μεταβολισμός της ενέργειας του εγκεφάλου: εστίαση στη συνεργασία αστροκυττάρου-νευρομεταβολισμού. Cell Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Υπογλυκαιμία και λευκή ουσία: παθοφυσιολογία τραυματισμού του άξονα και ρόλος του γλυκογόνου. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 συζήτηση 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com