Αφηρημένη: Η κυκλοφορούσα οστεοπρωτεγερίνη (OPG) είναι ένας βιοδείκτης για καρδιαγγειακές επιπλοκές που σχετίζονται στενά με τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ). Για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ του κυκλοφορούντος επιπέδου OPG με τη μακροχρόνια μεταβλητότητα της αρτηριακής πίεσης από επίσκεψη σε επίσκεψη (BPV) σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση, συνολικά 1855 άτομα με ΧΝΝ από το στάδιο 1 έως το στάδιο προ της αιμοκάθαρσης από έναν υποψήφιο κοόρτη αναλύθηκαν. Η μακροχρόνια επίσκεψη σε επίσκεψη BPV προσδιορίστηκε από τη μέση πραγματική μεταβλητότητα (ARV), την τυπική απόκλιση (SD) και τον συντελεστή διακύμανσης (CoV) της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης (SBP και DBP). Το ARV της SBP (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.143, διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό 0.021 έως 0,264) συσχετίστηκε σημαντικά με το επίπεδο OPG ορού. Παρόλο που η SD και η CoV της SBP δεν συσχετίστηκαν σημαντικά με το επίπεδο OPG ορού σε αναλύσεις πολυμεταβλητής γραμμικής παλινδρόμησης, η περιορισμένη κυβική σπονδυλική στήλη οραματίστηκε τη γραμμική συσχέτιση του επιπέδου OPG ορού με όλα τα ARV, SD και CoV. Η συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και της μεταβλητότητας του DBP δεν ήταν σημαντική. Οι αναλύσεις υποομάδας αποκάλυψαν ότι η συσχέτιση της OPG ορού με την BPV είναι πιο εμφανής στα άτομα με δείκτη συννοσηρότητας Charlson μικρότερο ή ίσο με 3 και σε άτομα χωρίς ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη. Συμπερασματικά, το κυκλοφορούν επίπεδο OPG συνδέεται δυνητικά με μακροχρόνια επίσκεψη σε επίσκεψη BPV σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση.

Σύμφωνα με σχετικές μελέτες, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο βότανο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών. Έχει αποδειχθεί επιστημονικά ότι διαθέτει αντιφλεγμονώδεις, αντιγηραντικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Μελέτες έχουν δείξει ότι το κιστανάκι είναι ευεργετικό για ασθενείς που πάσχουν από νεφρική νόσο. Τα ενεργά συστατικά του cistanche είναι γνωστό ότι μειώνουν τη φλεγμονή, βελτιώνουν τη λειτουργία των νεφρών και αποκαθιστούν τα εξασθενημένα νεφρικά κύτταρα. Έτσι, η ενσωμάτωση του cistanche σε ένα πρόγραμμα θεραπείας νεφρικής νόσου μπορεί να προσφέρει μεγάλα οφέλη στους ασθενείς στη διαχείριση της κατάστασής τους. Το Cistanche βοηθά στη μείωση της πρωτεϊνουρίας, μειώνει τα επίπεδα BUN και κρεατινίνης και μειώνει τον κίνδυνο περαιτέρω νεφρικής βλάβης. Επιπρόσθετα, το cistanche βοηθά επίσης στη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων που μπορεί να είναι επικίνδυνα για ασθενείς που πάσχουν από νεφρική νόσο.

Κάντε κλικ στο Συμπλήρωμα Cistanche Tubulosa

【Για περισσότερες πληροφορίες: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Εισαγωγή

Η μεταβλητότητα της αρτηριακής πίεσης (BPV) είναι ένα αναδυόμενο υποκατάστατο των καρδιαγγειακών (CV) εκβάσεων, καθώς προβλέπει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία στο γενικό πληθυσμό [1-3], ανεξάρτητα από τη μέση αρτηριακή πίεση (BP). Μεταξύ των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), η μακροχρόνια επίσκεψη-προς-επίσκεψη BPV σχετίζεται επίσης με ανεπιθύμητες εκβάσεις CV [4]. Επιπλέον, η επίσκεψη σε επίσκεψη BPV αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ σε υπερτασικά άτομα [5] και επιταχύνει την πτώση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΧΝΝ [6-8]. Με την προϋπόθεση ότι τα συμβάντα CV είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία [9], η πρόβλεψη της μακροχρόνιας BPV γίνεται όλο και πιο σημαντική στη διαχείριση των ασθενών με ΧΝΝ.

Η οστεοπρωτεγερίνη (OPG) είναι ένας υποδοχέας δόλωμα του ενεργοποιητή υποδοχέα του συνδέτη πυρηνικού παράγοντα κάπα-Β (RANKL) [10], ο οποίος ανήκει στον υποδοχέα της υπεροικογένειας του διαλυτού παράγοντα νέκρωσης όγκου [11]. Η OPG αναστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών με τη μεσολάβηση RANKL καθώς και την ενεργοποίηση και την επιβίωση των ώριμων οστεοκλαστών [11], παίζοντας καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της οστικής ανανέωσης. Τα επίπεδα OPG στην κυκλοφορία αυξάνονται με την έναρξη μιας αθηρογόνου δίαιτας, ενώ η εξωγενής έγχυση OPG αναστέλλει την αγγειακή ασβέστωση [12-14], υποδεικνύοντας το κυκλοφορούν OPG ως βιοδείκτη, αλλά όχι ως μεσολαβητή, της αθηροσκλήρωσης που σχετίζεται επίσης στενά με τη ΧΝΝ. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι τα υψηλά επίπεδα OPG στον ορό σχετίζονται με την παρουσία [15] και τη σοβαρότητα [16] ασβεστοποίησης της στεφανιαίας αρτηρίας σε ασθενείς με ΧΝΝ. Από αυτή την άποψη, το αυξημένο επίπεδο OPG στην κυκλοφορία έχει προταθεί ως προγνωστικός παράγοντας της καρδιαγγειακής [17,18] και όλων των αιτιών [19,20] θνησιμότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ. Το επίπεδο της OPG στον ορό σχετίζεται θετικά με την περιφερική αρτηριακή νόσο, την αρτηριακή δυσκαμψία και την αρτηριακή ασβεστοποίηση σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου [21-24]. Επιπλέον, η μεταμόσχευση νεφρού μειώνει το κυκλοφορούν επίπεδο της OPG [25] και το πρώιμο μετά τη μεταμόσχευση κυκλοφορούν επίπεδο OPG στον ορό προβλέπει μακροπρόθεσμη επιβίωση ασθενών έως και 8 χρόνια [26], υποδηλώνοντας συλλογικά μια προγνωστική επίδραση του κυκλοφορούντος επιπέδου OPG σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της κυκλοφορούσας OPG και της BPV δεν έχει ακόμη επικυρωθεί, ειδικά σε ασθενείς με ΧΝΝ.

Εδώ ερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων OPG στην κυκλοφορία με τη μακροχρόνια επίσκεψη σε επίσκεψη BPV σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση. Εκμεταλλευόμενοι διάφορους δείκτες BPV, εξετάσαμε εντατικά τη γραμμική συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και του BPV. Πραγματοποιήσαμε επίσης αναλύσεις υποομάδας για να εξετάσουμε εάν η συσχέτιση του επιπέδου OPG ορού με την BPV τροποποιήθηκε από κλινικά πλαίσια.

2. Υλικά και μέθοδοι

2.1. Σχεδιασμός Μελέτης

Η Κορεατική μελέτη κοόρτης για τα αποτελέσματα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (KNOW-CKD) είναι μια εθνική προοπτική μελέτη κοόρτης που περιλαμβάνει 9 γενικά νοσοκομεία τριτοβάθμιας περίθαλψης στην Κορέα [27]. Εγγράφηκαν Κορεάτες ασθενείς με ΧΝΝ από το στάδιο 1 έως το στάδιο 5 πριν από την αιμοκάθαρση, οι οποίοι εθελοντικά παρείχαν ενημερωμένη συγκατάθεση. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι και το πρωτόκολλο μελέτης εγκρίθηκε από τις θεσμικές επιτροπές αναθεώρησης των συμμετεχόντων κέντρων. Συνολικά 2238 άτομα παρακολουθήθηκαν διαχρονικά. (Φιγούρα 1). Μετά τον αποκλεισμό εκείνων που δεν είχαν τη βασική μέτρηση της ΑΠ, εκείνων με πολλές μετρήσεις ΑΠ κατά τις περιόδους παρακολούθησης λιγότερο από τρεις φορές και εκείνων που δεν είχαν τη βασική μέτρηση του επιπέδου OPG ορού, συνολικά 1855 άτομα συμπεριλήφθηκαν τελικά στις αναλύσεις. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 6.124 έτη.

2.2. Συλλογή δεδομένων από τους συμμετέχοντες

Συλλέχθηκαν δημογραφικές πληροφορίες από όλους τους επιλέξιμους συμμετέχοντες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, των συννοσηρών παθήσεων και του ιστορικού φαρμάκου (αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης/αναστολείς υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ACEi/ARBs), διουρητικά, συνολικός αριθμός αντιυπερτασικών φαρμάκων, στατίνες). Τα εκπαιδευμένα μέλη του προσωπικού μέτρησαν το ύψος και το βάρος των συμμετεχόντων στη μελέτη. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) υπολογίστηκε ως το βάρος διαιρεμένο με το τετράγωνο του ύψους. Συλλέχθηκαν φλεβικά δείγματα μετά από ολονύκτια νηστεία, για τον προσδιορισμό της αιμοσφαιρίνης, της λευκωματίνης, της ολικής χοληστερόλης, της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C), της λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας (HDL-C), των τριγλυκεριδίων (TG), της γλυκόζης νηστείας, της υψηλής ευαισθησίας C -επίπεδα αντιδραστικής πρωτεΐνης (hs-CRP), 25-υδροξυβιταμίνης D (25(OH) βιταμίνη D) και κρεατινίνης στην αρχή. Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) υπολογίστηκε με την εξίσωση Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [28]. Η αναλογία λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη μετρήθηκε σε τυχαία δείγματα ούρων κατά προτίμηση με δεύτερο κενό. Προσδιορίστηκε επίσης η εικοσιτετράωρη απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα.

2.3. Μέτρηση της συγκέντρωσης OPG ορού

Το επίπεδο OPG στον ορό μετρήθηκε χρησιμοποιώντας ένα κιτ ανοσοπροσροφητικής ανάλυσης συνδεδεμένου με ένζυμα (BioVendor R&D, Brno, Τσεχική Δημοκρατία) στο κεντρικό εργαστήριο (Lab Genomics, Seongnam, Κορέα) [29]. Οι συντελεστές διακύμανσης εντός της ανάλυσης ήταν<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Προσδιορισμός μακροχρόνιας επίσκεψης σε επίσκεψη BPV

Η ΑΠ μετρήθηκε με ηλεκτρονικό πιεσόμετρο μετά από ανάπαυση σε καθιστή θέση για 5 λεπτά, στους 0, 6 και 12 μήνες και στη συνέχεια ετησίως για έως και 8 χρόνια. Η μακροχρόνια επίσκεψη σε επίσκεψη BPV προσδιορίστηκε από τη μέση πραγματική μεταβλητότητα (ARV), την τυπική απόκλιση (SD) και τον συντελεστή διακύμανσης (CoV) της συστολικής και διαστολικής ΑΠ (SBP και DBP) μεταξύ των επισκέψεων. Ο διάμεσος αριθμός μετρήσεων ΑΠ στους συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν 7 φορές.

2.5. Αποτελέσματα Μελέτης

Αναλύθηκαν οι αλλαγές στο ARV (σε mmHg), SD (σε mmHg) και CoV της SBP και DBP ανά επίπεδο OPG ορού (σε pmol/L). Το ARV της SBP χρησιμοποιήθηκε στην πρωτογενή ανάλυση, καθώς η συσχέτισή του με το επίπεδο OPG ορού ήταν ισχυρότερη (Pearson r {{0}}.195, p <0,001), ενώ οι άλλες χρησιμοποιήθηκαν στις δευτερεύουσες αναλύσεις.

2.6. Στατιστική ανάλυση

Οι συνεχείς μεταβλητές εκφράστηκαν ως μέση ± τυπική απόκλιση ή διάμεσος [διατεταρτημόριο εύρος]. Οι κατηγορικές μεταβλητές εκφράστηκαν ως αριθμός συμμετεχόντων και ποσοστό. Για περιγραφικές αναλύσεις χρησιμοποιήθηκαν το Student's t-test ή μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης και το τεστ χ2 για συνεχείς και κατηγορικές μεταβλητές, αντίστοιχα. Τα άτομα με τυχόν ελλείποντα δεδομένα αποκλείστηκαν από περαιτέρω αναλύσεις. Χρησιμοποιήθηκαν πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης για τον καθορισμό της συσχέτισης μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και του BPV. Τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για την ηλικία, το φύλο, τον δείκτη συννοσηρότητας Charlson, το ιστορικό καπνίσματος, το BMI, την SBP, τη DBP, τη φαρμακευτική αγωγή (ACEi/ARB, χρήση διουρητικών, αριθμό αντιυπερτασικών φαρμάκων, στατίνες), αιμοσφαιρίνη, λευκωματίνη, HDL-C, γλυκόζη νηστείας, 25(OH) βιταμίνη D, επίπεδα hs-CRP, eGFR και πρωτεΐνη ούρων 24 ωρών. Τα αποτελέσματα των πολυμεταβλητών μοντέλων γραμμικής παλινδρόμησης παρουσιάστηκαν ως συντελεστής βήτα και 95 τοις εκατό CI. Οι περιορισμένες κυβικές σφήνες χρησιμοποιήθηκαν για να απεικονιστεί η συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού ως συνεχούς μεταβλητής και των προσαρμοσμένων συντελεστών βήτα για τους δείκτες BPV. Τιμές p δύο όψεων<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Αποτελέσματα

3.1. Χαρακτηριστικά γραμμής βάσης

Για την αντιμετώπιση των βασικών χαρακτηριστικών, οι συμμετέχοντες στη μελέτη χωρίστηκαν στο τεταρτημόριο ανά επίπεδο OPG ορού (Πίνακας 1). Η μέση ηλικία ήταν η χαμηλότερη και η υψηλότερη στο 1ο (Q1) και 4ο (Q4) τεταρτημόριο, αντίστοιχα. Αντίστροφα, η συχνότητα του ανδρικού φύλου ήταν η υψηλότερη στο 1ο τρίμηνο. Τα περισσότερα από τα άτομα στο 1ο τρίμηνο (94,8 τοις εκατό ) ανήκαν στον δείκτη εμπορευμάτων Charlson Λιγότερο ή ίσο με 3, ενώ η συχνότητα των υποκειμένων με τον δείκτη εμπορευμάτων Charlson Μεγαλύτερο ή ίσο με 4 ήταν σχετικά υψηλότερη το τέταρτο τρίμηνο. Η συχνότητα των ατόμων με προηγούμενο ιστορικό ΣΔ και στεφανιαίας νόσου ήταν σημαντικά υψηλότερη στο 4ο τρίμηνο, ενώ δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη συχνότητα του ιστορικού αρρυθμίας και μόνιμης καπνίσματος μεταξύ των τεταρτημορίων ομάδων. Το ποσοστό των ατόμων με ΣΔ αυξήθηκε καθώς αυξανόταν το επίπεδο της OPG στον ορό, ενώ το ποσοστό των ατόμων με σπειραματονεφρίτιδα ή πολυκυστική νόσο των νεφρών μειώθηκε καθώς αυξανόταν η OPG ορού. Αν και η συχνότητα χρήσης ACEi/ARB δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων, η χρήση διουρητικών, η χρήση όχι λιγότερων από τριών αντιυπερτασικών φαρμάκων και η φαρμακευτική αγωγή με στατίνες παρατηρήθηκε συχνότερα στο Q4. Ο ΔΜΣ δεν διέφερε σημαντικά ούτε μεταξύ των ομάδων. Η SBP σταδιακά αυξάνεται από Q1 σε Q4, ενώ η DBP, παρά τη σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων, δεν έδειξε καμία σαφή συσχέτιση με το επίπεδο OPG ορού. Τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και λευκωματίνης ήταν υψηλότερα και χαμηλότερα στο Q1 και Q4, αντίστοιχα. Τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, LDL-C και TG ήταν υψηλότερα στο Q4, ενώ τα επίπεδα HDL-C ήταν χαμηλότερα στο Q4. Τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας και hs-CRP ήταν υψηλότερα στο Q4, ενώ τα επίπεδα 25(OH) βιταμίνης D ήταν χαμηλότερα στο Q4. Τόσο η πρωτεϊνουρία στα ούρα 24 ωρών όσο και η αναλογία λευκωματίνης προς κρεατινίνη στα ούρα κηλίδων ήταν υψηλότερα στο Q4. Το eGFR ήταν επίσης σημαντικά χαμηλότερο στο τέταρτο τρίμηνο. Αντίστοιχα, τα άτομα με πιο προχωρημένα στάδια ΧΝΝ παρατηρήθηκαν συχνότερα στο Q4. Συνολικά, τα υψηλά επίπεδα OPG στον ορό συσχετίστηκαν με επιβλαβή κλινικά χαρακτηριστικά σε ασθενείς με ΧΝΝ.

3.2. Συσχέτιση Επιπέδου OPG ορού με BPV σε ασθενείς με ΧΝΝ

Για να συγκριθεί η μεταβλητότητα της SBP μεταξύ της ομάδας των τεταρτημορίων με βάση τα επίπεδα OPG ορού, πραγματοποιήθηκε μια μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης (Εικόνα 2). Όλα τα ARV, SD και CoV της SBP αυξήθηκαν σημαντικά καθώς η OPG ορού αυξήθηκε. Τα ARV και CoV του DBP ήταν επίσης υψηλότερα στο Q4 (Εικόνα S1). Για να προσδιοριστεί η ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και της συστολικής BPV, αναλύθηκαν πολυπαραγοντικά μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης (Πίνακας 2). Στις αναλύσεις όλων των υποκειμένων, ARV της SBP (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.143, 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 0.{{10}}21 έως {{21} }.264, p=0.021) συσχετίστηκε σημαντικά με το επίπεδο OPG ορού. Η συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και της μεταβλητότητας του DBP δεν ήταν σημαντική (Πίνακας S1), ανεξάρτητα από τους δείκτες BPV. Για να απεικονιστεί η συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και της μεταβλητότητας της SBP, κατασκευάστηκαν περιορισμένες κυβικές σφήνες, οι οποίες αποκάλυψαν μια αυστηρή, γραμμική συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και της ARV της SBP (Εικόνα 3). Αν και SD (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.074, 95 τοις εκατό CI -0.018 έως 0,165, p=0.113) ή CoV του SBP (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.{ {26}}, 95 τοις εκατό CI 0.000 έως 0.000, p=0.203) δεν συσχετίστηκε σημαντικά με το επίπεδο OPG ορού στο πολυμεταβλητό μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης (Πίνακας 2 ), οι περιορισμένες κυβικές σφήνες έδειξαν γραμμικούς συσχετισμούς (Εικόνα S2).

3.3. Ανάλυση ευαισθησίας

Για να τεκμηριώσουμε τα ευρήματά μας, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας αποκλείοντας τα άτομα με ΧΝΝ σταδίου 1 (n=312), τα οποία θεωρούνται κοντά στη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (Πίνακας 3). Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης αποκάλυψαν ότι το επίπεδο OPG ορού συσχετίστηκε ισχυρά και σημαντικά με την ARV της SBP (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.143, 95 τοις εκατό CI 0.008 έως 8 έως 14}}. 0.277, p {{10}}.038). Επιπλέον, για να εξαιρεθούν άτομα με πιθανό κίνδυνο υπερβολικής BPV λόγω λιγότερο συχνής μέτρησης ΑΠ, συμπεριλάβαμε μόνο τα άτομα με μετρήσεις ΑΠ όχι λιγότερο από 5 φορές (n {= 1502) και αναλύσαμε τη συσχέτιση του επιπέδου OPG ορού και BPV. Παρά τον μειωμένο αριθμό των ατόμων που αναλύθηκαν, το επίπεδο OPG στον ορό συσχετίστηκε ισχυρά και σημαντικά με SD (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.149, 95 τοις εκατό CI 0.034 έως {{37} }.264, p=0.011) και CoV (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0.001, 95 τοις εκατό CI 0 .000 έως 0.002, p=0.025), αλλά όχι με ARV (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0,096, 95 τοις εκατό CI -0.022 έως 0,264, p=0,096), του SBP (Πίνακας S2). Μεταξύ των ατόμων με μέτρηση ΑΠ όχι λιγότερο από 5 φορές, το επίπεδο OPG ορού δεν συσχετίστηκε σημαντικά με κανένα από τα ARV (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0,071, 95 τοις εκατό CI -0,036 έως 0,178, p=0.196) , SD (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0,072, 95 τοις εκατό CI -0,010 έως 0,155, p=0,086) και CoV (Προσαρμοσμένος συντελεστής 0,001, 95 τοις εκατό CI 0.{65}} σε 0,00, p=0.055) του DBP (Πίνακας S3). Συνολικά, οι αναλύσεις ευαισθησίας επιβεβαίωσαν ότι το επίπεδο της OPG στον ορό σχετίζεται σημαντικά με την BPV σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση.

3.4. Ανάλυση υποομάδας

Για να εξετάσουμε εάν η συσχέτιση του επιπέδου OPG ορού με την BPV τροποποιείται από κλινικά πλαίσια, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδας. Οι υποομάδες ταξινομήθηκαν κατά ηλικία (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων OPG στην κυκλοφορία και της μακροχρόνιας επίσκεψης σε επίσκεψη BPV σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση. Η συσχέτιση μεταξύ του κυκλοφορούντος επιπέδου OPG με την BPV ήταν ιδιαίτερα εμφανής στα άτομα με δείκτη συννοσηρότητας Charlson μικρότερο ή ίσο με 3 και στα άτομα χωρίς ιστορικό ΣΔ.

Έχει αναφερθεί προηγουμένως αύξηση των επιπέδων OPG ορού σε άτομα με μειωμένο eGFR [30]. Παρά τη συζήτηση σχετικά με το ρόλο του κυκλοφορούντος OPG στην αθηροσκληρωτική νόσο [31], μια πειραματική μελέτη ανέφερε ότι η εξωγενής θεραπεία με OPG οδηγεί σε δυσλειτουργία των λείων κυττάρων του ενδοθηλίου και των αγγείων προάγοντας την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου, τα οποία μπορεί να αποτελούν τη βάση των αγγειακών βλαβερών επιπτώσεων σε καταστάσεις όπως ως υπέρταση [32], ο φαινότυπος των ποντικών OPG-knockout υποδεικνύει τελικά την κυκλοφορούσα OPG ως βιοδείκτη, παρά ως μεσολαβητή, της αθηροσκλήρωσης, καθώς τα ποντίκια με έλλειψη OPG αναπτύσσουν πρώιμη έναρξη αρτηριακής ασβεστοποίησης [33]. Σε αυτό το πλαίσιο, έχει προταθεί η συσχέτιση υψηλών επιπέδων OPG ορού με ασβεστοποίηση στεφανιαίας αρτηρίας [15,16] και καρδιαγγειακή [17,18] και θνησιμότητα από κάθε αιτία [19,20] σε ασθενείς με ΧΝΝ. Η συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού με τη μακροχρόνια επίσκεψη-προς επίσκεψη BPV που παρουσιάζεται σε αυτή τη μελέτη υπογραμμίζει τον νέο ρόλο του κυκλοφορούντος OPG ως βιοδείκτη που προβλέπει ένα υποκατάστατο συμβάντων CV. Θα πρέπει να διευκρινιστεί περαιτέρω εάν η συσχέτιση ισχύει επίσης στο γενικό πληθυσμό ή σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Δεν μπορούσαμε να παρουσιάσουμε έναν ακριβή μηχανισμό της συσχέτισης μεταξύ των επιπέδων OPG στην κυκλοφορία και του BPV, αν και μια πιθανή εξήγηση είναι μια επίδραση που προκαλείται από την αρτηριακή ακαμψία. Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το επίπεδο της OPG στον ορό σχετίζεται με αγγειακή ασβέστωση και αρτηριακή δυσκαμψία καθώς και με ασβεστοποίηση της στεφανιαίας αρτηρίας [10,34,35]. Καθώς η αρτηριακή ακαμψία συσχετίζεται σημαντικά με την αύξηση της BPV [36], εικάζεται ότι η αρτηριακή ακαμψία μπορεί να μεσολαβεί στη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων OPG στην κυκλοφορία και της BPV.

Οι μέθοδοι για την αξιολόγηση του BPV επίσκεψης σε επίσκεψη είναι ποικίλες. Η ΣΔ είναι σχετικά ευκολότερη και πιθανώς πιο πρακτική, αλλά τείνει να συσχετίζεται με τον μέσο όρο των μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης. Επομένως, ο CoV, ο οποίος υπολογίζεται διαιρώντας τη μέση τιμή με το SD, έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό του BPV επίσκεψης σε επίσκεψη [37]. Το ARV, το οποίο ορίζεται ως ο μέσος όρος των απόλυτων διαφορών των διαδοχικών μετρήσεων, είναι μια πιο αξιόπιστη και ευαίσθητη αναπαράσταση της μεταβλητότητας χρονοσειρών παρά τη σχετικά χαμηλή συχνότητα δειγματοληψίας από το SD [38], που είναι ο λόγος για τον οποίο το ARV χρησιμοποιήθηκε ως κύρια ανάλυση στην τρέχουσα μελέτη. Ο άλλος δείκτης του BPV είναι η διακύμανση ανεξάρτητη από τη μέση τιμή (VIM), η οποία υπολογίζεται με βάση τη μη γραμμική παλινδρόμηση [39]. Αν και το VIM θεωρείται καλύτερος δείκτης μεταβλητότητας της ΑΠ από τους άλλους δείκτες, επειδή το VIM δεν σχετίζεται με τη μέση αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, το VIM δεν αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη, καθώς υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ του VIM και των άλλων δεικτών BPV (SD, CoV και ARV) και καθώς είναι λιγότερο πρακτικό σε κλινικές προοπτικές [37].

Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη. Πρώτον, δεν αναλύσαμε εάν η αιτιώδης σχέση μεταξύ της υψηλής κυκλοφορίας OPG και των προηγουμένως γνωστών ανεπιθύμητων εκβάσεων CV προκαλείται από υψηλή BPV. Δεύτερον, παρά τη σαφή συσχέτιση του OPG υψηλής κυκλοφορίας με το BPV, ο ακριβής μηχανισμός θα πρέπει να εξεταστεί περαιτέρω. Τρίτον, αν και τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου OPG ορού και του BPV, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα ότι άλλοι παράγοντες εκτός του BPV μπορεί να έχουν κάποια επίδραση στα επίπεδα OPG ορού, επειδή τα βασικά χαρακτηριστικά διέφεραν εντυπωσιακά ανάλογα με τα επίπεδα OPG ορού. Τέταρτον, καθώς αυτή η μελέτη κοόρτης ενέγραψε μόνο Κορεάτες εθνοτικής καταγωγής, απαιτείται προφύλαξη για την παρέκταση των δεδομένων της παρούσας μελέτης σε άλλους πληθυσμούς.

5. Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, αναφέρουμε μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της OPG στην κυκλοφορία και της μακροχρόνιας επίσκεψης σε επίσκεψη BPV σε ασθενείς με ΧΝΝ πριν από την αιμοκάθαρση. Η συσχέτιση μεταξύ του κυκλοφορούντος επιπέδου OPG με την BPV είναι ιδιαίτερα εμφανής στα άτομα με δείκτη συννοσηρότητας Charlson μικρότερο ή ίσο με 3 και σε άτομα χωρίς ιστορικό ΣΔ.

Συμπληρωματικά Υλικά:Τα ακόλουθα είναι διαθέσιμα στο διαδίκτυο στη διεύθυνση https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/jcm11010178/s1, Εικόνα S1: Περιορισμένη κυβική ράχη ορού OPG σε SD και CoV του SBP, Πίνακας S1: Πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης του ορού OPG επίπεδο (ανά pmol/L) για DBPV, Πίνακας S2: Πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης του επιπέδου OPG ορού (ανά pmol/L) για SBPV σε άτομα με μετρήσεις ΑΠ τουλάχιστον 5 φορές κατά τις περιόδους παρακολούθησης, Πίνακας S3: Πολυμεταβλητή γραμμική αναλύσεις παλινδρόμησης του επιπέδου OPG ορού (ανά pmol/L) για DBPV σε άτομα με μετρήσεις ΑΠ όχι λιγότερο από 5 φορές κατά τη διάρκεια των περιόδων παρακολούθησης, Πίνακας S4: Πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης του επιπέδου OPG ορού (ανά pmol/L) για ARV SBP σε διάφορες υποομάδες, Πίνακας S5: Πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης του επιπέδου OPG ορού (ανά pmol/L) για CoV της SBP σε διάφορες υποομάδες, Πίνακας S6: Πολυμεταβλητές αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης του επιπέδου OPG ορού (ανά pmol/L) για ARV του DBP σε διάφορες υποομάδες.

Συνεισφορές συγγραφέα:Conceptualization, SHS; μεθοδολογία, SHS, TRO και HSC· επικύρωση, CSK; επίσημη ανάλυση, SHS; πόροι, K.-HO, JL, YKO, JYJ και KHC. γραφή — προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, SHS; συγγραφή-αναθεώρηση και επεξεργασία, SHS; οπτικοποίηση, SHS; εποπτεία, EHB και SWK· διαχείριση έργου, SKM και SWK. εξαγορά χρηματοδότησης, K.-HO, HSC και SWK Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Ερευνητικό Πρόγραμμα που χρηματοδοτείται από τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων της Κορέας (αριθμοί επιχορήγησης 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3301601, 2013E3301601, 2013E3301601, 2013E3302E 3302 300201, 2016E3300202 και 2019E320100), και από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Κορέας ( NRF) που χρηματοδοτείται από την κυβέρνηση της Κορέας (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης:Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το θεσμικό συμβούλιο αναθεώρησης σε κάθε συμμετέχον κλινικό κέντρο (Seoul National University Hospital (1104-089-359), Seoul National University Bundang Hospital (B-1106/129–008), University Severance Hospital Yonsei (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sung Medical Center (2011-01-076), Seoul St. Mary's Hospital (KC11OIMI0441), Gil Hospital (GIRBA2553), Eulji General Hospital (201105-01), Chonnam National Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο (CNUH-2011-092) και Νοσοκομείο Busan Paik (11-091)).

Δήλωση ενημερωμένης συναίνεσης:Ελήφθη ενημερωμένη συγκατάθεση από όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων:Τα ανεπεξέργαστα δεδομένα που υποστηρίζουν τα συμπεράσματα αυτού του άρθρου θα διατεθούν από τους συγγραφείς, χωρίς αδικαιολόγητες επιφυλάξεις.

Ευχαριστίες:KNOW-CKD: Κλινικά Κέντρα Ομάδας Μελέτης. Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang και Hyun Jin Cho. Πανεπιστήμιο Yonsei, Severance Hospital, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo και Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsung Medical Center, Kyubeck Lee και Sooyeon Jin. Το Καθολικό Πανεπιστήμιο της Κορέας, το Seoul St. Mary's Hospital, ο Yong-Soo Kim και ο Sol Ji Kim. Πανεπιστήμιο Gachon, Gil Hospital, Wookyung Chung, Youkyoung Jang και Ji Hye Park. Πανεπιστήμιο Eulji, Γενικό Νοσοκομείο Eulji. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung και Jeong Ok So. Πανεπιστήμιο Chonnam, Soo Wan Kim και Ji Seon Lee. Πανεπιστήμιο Inje, Νοσοκομείο Pusan ​​Paik, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang και Yun Jin Kim. Επιδημιολογία και Βιοστατιστική. Τμήμα Προληπτικής Ιατρικής, Ιατρικό Κολλέγιο Εθνικού Πανεπιστημίου της Σεούλ, Πάρκο Byung-Joo, Sue Kyung Park και Juyeon Lee. Συντονιστικό Κέντρο. Κέντρο Συνεργασίας Ιατρικής Έρευνας, το Εθνικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Σεούλ και το Εθνικό Πανεπιστημιακό Κολλέγιο Ιατρικής της Σεούλ, οι Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang και Heejung Ahn. Central Laboratory, Donghee Seo, Lab Genomics, Κορέα, και Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Κορέα. Βιοτράπεζα. Korea Biobank, Korea Centers for Disease Control and Prevention, Osong, Κορέα. Κορεατικό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (υπεύθυνος έργου), Eunkyeong Jung (υπεύθυνος έργου), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn και Sil-Hea Sung.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Eguchi, Κ.; Hoshide, S.; Schwartz, JE; Shimada, Κ.; Kario, K. Επίσκεψη σε επίσκεψη και περιπατητική μεταβλητότητα αρτηριακής πίεσης ως προγνωστικοί παράγοντες περιστατικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με υπέρταση. Είμαι. J. Hypertens. 2012, 25, 962–968. [CrossRef] [PubMed]

2. Muntner, Ρ.; Shimbo, D.; Tonelli, Μ.; Reynolds, Κ.; Arnett, DK; Oparil, S. Η σχέση μεταξύ μεταβλητότητας επίσκεψης σε επίσκεψη στη συστολική αρτηριακή πίεση και της θνησιμότητας από κάθε αιτία στον γενικό πληθυσμό: Ευρήματα από NHANES III, 1988 έως 1994. Hypertension 2011, 57, 160-166. [CrossRef] [PubMed]

3. Suchy-Dicey, AM; Wallace, ER; Mitchell, SV; Aguilar, Μ.; Gottesman, RF; Ρύζι, Κ.; Kronmal, R.; Psaty, BM; Longstreth, WT, Jr. Μεταβλητότητα αρτηριακής πίεσης και κίνδυνος θνησιμότητας από κάθε αιτία, εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου στη μελέτη καρδιαγγειακής υγείας. Είμαι. J. Hypertens. 2013, 26, 1210–1217. [CrossRef] [PubMed]

4. Mallamaci, F.; Minutolo, R.; Λεονάρδης, Δ.; D'Arrigo, G.; Τριπέπη, Γ.; Rapisarda, F.; Cicchetti, Τ.; Maimone, Ι.; Ένια, Γ.; Postorino, Μ.; et al. Η μακροχρόνια διακύμανση της αρτηριακής πίεσης από επίσκεψη προς επίσκεψη στο γραφείο αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών εκβάσεων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int. 2013, 84, 381–389. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, Υ.; Li, D.; Τραγούδι, Υ.; Gao, L.; Fan, F.; Wang, Β.; Liang, Μ.; Wang, G.; Li, J.; Zhang, Υ.; et al. Μεταβλητότητα από επίσκεψη σε επίσκεψη στην αρτηριακή πίεση και ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής νόσου σε ασθενείς με γενική υπέρταση που έλαβαν θεραπεία. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2020, 35, 1739–1746. [CrossRef] [PubMed]

6. Whittle, J.; Lynch, AI; Tanner, RM; Simpson, LM; Davis, BR; Rahman, Μ.; Whelton, PK; Oparil, S.; Muntner, P. Visit-to-Visit Variability of BP and CKD Outcomes: Αποτελέσματα από το ALLHAT. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2016, 11, 471–480. [CrossRef] [PubMed]

7. Yokota, Κ.; Fukuda, Μ.; Matsui, Υ.; Hoshide, S.; Shimada, Κ.; Kario, K. Impact of visit-to-visit variability of blood πίεση στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μη διαβητική χρόνια νεφρική νόσο. Υπέρταση. Res. 2013, 36, 151–157. [CrossRef] [PubMed]

8. Yokota, Κ.; Fukuda, Μ.; Matsui, Υ.; Kario, Κ.; Kimura, K. Μεταβλητότητα από επίσκεψη σε επίσκεψη μείωσης της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με διαβητική χρόνια νεφρική νόσο. J. Clin. Υπέρταση. 2014, 16, 362–366. [CrossRef]

9. Thompson, S.; James, Μ.; Wiebe, Ν.; Hemmelgarn, Β.; Manns, Β.; Klarenbach, S.; Tonelli, Μ.; Alberta Kidney Disease, N. Αιτία θανάτου σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

10. Montañez-Barragán, Α.; Gómez-Barrera, I.; Sanchez-Niño, MD; Ucero, AC; González-Espinoza, L.; Ortiz, Α. Οστεοπρωτεγερίνη και νεφρική νόσος. J. Nephrol. 2014, 27, 607–617. [CrossRef]

11. Simonet, WS; Lacey, DL; Dunstan, CR; Kelley, Μ.; Chang, MS; Lüthy, R.; Nguyen, HQ; Wooden, S.; Bennett, L.; Boone, Τ.; et al. Οστεοπρωτεγερίνη: Μια νέα εκκρινόμενη πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη ρύθμιση της οστικής πυκνότητας. Cell 1997, 89, 309-319. [CrossRef]

12. Morony, S.; Tintut, Υ.; Zhang, Ζ.; Cattley, RC; Van, G.; Dwyer, D.; Stolina, Μ.; Kostenuik, PJ; Η Demer, LL Osteoprotegerin αναστέλλει την αγγειακή ασβέστωση χωρίς να επηρεάζει την αθηροσκλήρωση σε μεγαλύτερα (-/-) ποντίκια. Κυκλοφορία 2008, 117, 411–420. [CrossRef]

13. Bennett, BJ; Scatena, Μ.; Kirk, EA; Rattazzi, Μ.; Varon, RM; Averill, Μ.; Schwartz, SM; Giachelli, CM; Rosenfeld, ME Η απενεργοποίηση της οστεοπρωτεγερίνης επιταχύνει την προχωρημένη εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής βλάβης και την ασβεστοποίηση σε ηλικιωμένα ποντίκια ApoE-/-. Αρτηριοσκληρυντικός. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2117–2124. [CrossRef]

14. Weiss, RM; Lund, DD; Chu, Υ.; Brooks, RM; Zimmerman, ΚΑ; El Accaoui, R.; Davis, MK; Hajj, GP; Zimmerman, MB; Η οστεοπρωτεγερίνη Heistad, DD αναστέλλει την ασβεστοποίηση της αορτικής βαλβίδας και διατηρεί τη λειτουργία της βαλβίδας σε υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια. PLoS ONE 2013, 8, e65201. [CrossRef]

15. Morena, Μ.; Dupuy, AM; Jaussent, Ι.; Vernhet, Η.; Gahide, G.; Klouche, Κ.; Bargnoux, AS; Delcourt, C.; Canaud, Β.; Cristol, JP Μια οριακή τιμή του επιπέδου οστεοπρωτεγερίνης στο πλάσμα μπορεί να προβλέψει την παρουσία ασβεστοποίησης της στεφανιαίας αρτηρίας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2009, 24, 3389–3397. [CrossRef]

16. Mikami, S.; Hamano, Τ.; Fujii, Ν.; Nagasawa, Υ.; Isaka, Υ.; Moriyama, Τ.; Matsuhisa, Μ.; Ito, Τ.; Imai, Ε.; Hori, M. Serum osteoprotegerin as a screening tool for coronary artery calcification score σε διαβητικούς ασθενείς προ-αιμοκάθαρσης. Υπέρταση. Res. 2008, 31, 1163–1170. [CrossRef]

17. Marques, GL; Hayashi, S.; Bjallmark, Α.; Larsson, Μ.; Riella, Μ.; Olandoski, Μ.; Lindholm, Β.; Nascimento, MM Η οστεοπρωτεγερίνη είναι δείκτης καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου 3-5. Sci. Rep. 2021, 11, 2473. [CrossRef]

18. Huang, QX; Li, JB; Huang, Ν.; Huang, XW; Li, YL; Η Huang, η αυξημένη συγκέντρωση οστεοπρωτεγερίνης FX προβλέπει αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Πρέσσα αίματος νεφρών. Res. 2020, 45, 565–575. [CrossRef]

19. Kami 'nska, J.; Stopi ´nski, M.; Mucha, Κ.; Pac, Μ.; Goł ˛ebiowski, M.; Niewczas, MA; P ˛aczek, L.; Foroncewicz, Β. Κυκλοφορούσα Οστεοπρωτεγερίνη σε Χρόνια Νεφρική Νόσο και Θνησιμότητα από κάθε Αιτία. Int. J. Gen. Med. 2021, 14, 2413–2420. [CrossRef]

20. Huang, QX; Li, JB; Huang, XW; Jiang, LP; Huang, L.; An, HW; Yang, WQ; Pang, J.; Li, YL; Huang, FX Τα επίπεδα οστεοπρωτεγερίνης που κυκλοφορούν ανεξάρτητα προβλέπουν τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο: Μια μετα-ανάλυση. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1328–1337. [CrossRef]

21. Lin, WC; Tsai, JP; Lai, YH; Lin, YL; Kuo, CH; Wang, CH; Το επίπεδο οστεοπρωτεγερίνης του ορού Hsu, BG σχετίζεται θετικά με την περιφερική αρτηριακή νόσο σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση. Ρεν. Αποτυγχάνω. 2020, 42, 131–136. [CrossRef]

22. Hou, JS; Lin, YL; Wang, CH; Lai, YH; Kuo, CH; Subeq, ΥΜ; Η οστεοπρωτεγερίνη ορού Hsu, BG είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης της κεντρικής αρτηριακής ακαμψίας, όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση της ταχύτητας παλμού καρωτίδας-μηριαίου κύματος σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση: Μια μελέτη διατομής. BMC Nephrol. 2019, 20, 184. [CrossRef]

23. Csiky, Β.; Sági, Β.; Peti, Α.; Lakatos, Ο.; Prémusz, V.; Sulyok, E. The Impact of Osteocalcin, Osteoprotegerin, and Osteopontin on Arterial Stiffness σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε αιμοκάθαρση. Πρέσσα αίματος νεφρών. Res. 2017, 42, 1312–1321. [CrossRef]

24. Avila, Μ.; Mora, C.; Prado, MDC; Zavala, Μ.; Paniagua, R. Osteoprotegerin είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για την εξέλιξη της αρτηριακής ασβεστοποίησης σε ασθενείς με περιτοναϊκή κάθαρση. Είμαι. J. Nephrol. 2017, 46, 39–46. [CrossRef]

25. Bargnoux, AS; Dupuy, AM; Garrigue, V.; Deleuze, S.; Cristol, JP; Mourad, G. Η μεταμόσχευση νεφρού μειώνει τα επίπεδα οστεοπρωτεγερίνης. Μεταμόσχευση. Proc. 2006, 38, 2317–2318. [CrossRef]

26. Hjelmesaeth, J.; Ueland, Τ.; Flyvbjerg, Α.; Bollerslev, J.; Leivestad, Τ.; Jenssen, Τ.; Hansen, TK; Thiel, S.; Sagedal, S.; Røislien, J.; et al. Τα πρώιμα επίπεδα οστεοπρωτεγερίνης ορού μετά τη μεταμόσχευση προβλέπουν μακροχρόνια ({2}}ετή) επιβίωση ασθενών και καρδιαγγειακό θάνατο σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1746–1754. [CrossRef]

27. Ω, KH; Park, SK; Park, HC; Chin, HJ; Chae, DW; Choi, KH; Han, SH; Yoo, TH; Lee, Κ.; Kim, YS; et al. KNOW-CKD (Κορεατική μελέτη κοόρτης για την έκβαση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο): Σχεδιασμός και μέθοδοι. BMC Nephrol. 2014, 15, 80. [CrossRef]

28. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Κάστρο, AF, 3ος; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, Ρ.; Van Lente, F.; Greene, Τ.; et al. Μια νέα εξίσωση για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αννα. Κρατώ. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef] [PubMed]

29. Kim, CS; Bae, EH; Ma, SK; Han, SH; Choi, KH; Lee, J.; Chae, DW; Ω, KH; Ahn, C.; Kim, SW; et al. Συσχέτιση των επιπέδων οστεοπρωτεγερίνης ορού με την οστική απώλεια στη χρόνια νεφρική νόσο: Πληροφορίες από τη μελέτη KNOW-CKD. PLoS ONE 2016, 11, e0166792. [CrossRef] [PubMed]

30. Rymarz, Α.; Romejko, Κ.; Matyjek, Α.; Bartoszewicz, Ζ.; Niemczyk, S. Η οστεοπρωτεγερίνη ορού είναι ένας ανεξάρτητος δείκτης μεταβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που δεν εξαρτώνται από την αιμοκάθαρση. Nutrients 2021, 13, 3609. [CrossRef] [PubMed]

31. Del Toro, R.; Cavallari, Ι.; Tramontana, F.; Park, Κ.; Strollo, R.; Valente, L.; De Pascalis, Μ.; Grigioni, F.; Pozzilli, Ρ.; Buzzetti, R.; et al. Συσχέτιση οστικών βιοδεικτών με προχωρημένη αθηροσκληρωτική νόσο σε άτομα με υπέρβαρα/παχυσαρκία. Endocrine 2021, 73, 339-346. [CrossRef]

32. Alves-Lopes, R.; Neves, KB; Strembitska, Α.; Harvey, AP; Harvey, KY; Yusuf, Η.; Haniford, S.; Hepburn, RT; Dyet, J.; Beattie, W.; et al. Η οστεοπρωτεγερίνη ρυθμίζει την αγγειακή λειτουργία μέσω δραστικών ειδών οξυγόνου που προέρχονται από syndecan-1 και NADPH οξειδάση. Clin. Sci. 2021, 135, 2429–2444. [CrossRef]

33. Bucay, N.; Sarosi, Ι.; Dunstan, CR; Morony, S.; Tarpley, J.; Capparelli, C.; Scully, S.; Tan, HL; Xu, W.; Lacey, DL; et al. Τα ποντίκια με έλλειψη οστεοπρωτεγερίνης αναπτύσσουν πρώιμη έναρξη οστεοπόρωσης και αρτηριακή ασβεστοποίηση. Genes Dev. 1998, 12, 1260–1268. [CrossRef]

34. Chae, SY; Chung, W.; Kim, YH; Ω, YK? Lee, J.; Choi, KH; Ahn, C.; Kim, YS Η συσχέτιση της οστεοπρωτεγερίνης ορού με τους μη παραδοσιακούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και την αρτηριακή δυσκαμψία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο πριν από την αιμοκάθαρση: Αποτελέσματα από τη μελέτη KNOW-CKD. J. Κορεάτικος. Med. Sci. 2018, 33, e322. [CrossRef]

35. Sigrist, MK; Levin, Α.; Er, L.; McIntyre, CW Η αυξημένη οστεοπρωτεγερίνη σχετίζεται με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε ασθενείς σταδίου 4 και 5 με ΧΝΝ εκτός από την αγγειακή ασβεστοποίηση. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2009, 24, 3157–3162. [CrossRef]

36. Boardman, Η.; Lewandowski, AJ; Lazdam, Μ.; Kenworthy, Υ.; Whitworth, Ρ.; Zwager, CL; Francis, JM; Ναι, CY; Williamson, W.; Neubauer, S.; et al. Αορτική δυσκαμψία και μεταβλητότητα αρτηριακής πίεσης σε νέους: Μια διερεύνηση πολυτροπικότητας του κεντρικού και περιφερικού αγγείου. J. Hypertens. 2017, 35, 513–522. [CrossRef]

37. Hoshide, S. Κλινική επίπτωση της μεταβλητότητας της αρτηριακής πίεσης από επίσκεψη σε επίσκεψη. Υπέρταση. Res. 2018, 41, 993–999. [CrossRef]

38. Mena, L.; Pintos, S.; Queipo, NV; Aizpúrua, JA; Maestre, G.; Sulbarán, T. Ένας αξιόπιστος δείκτης για την προγνωστική σημασία της μεταβλητότητας της αρτηριακής πίεσης. J. Hypertens. 2005, 23, 505–511. [CrossRef]

39. Rothwell, PM; Howard, SC; Dolan, Ε.; O'Brien, Ε.; Dobson, JE; Dahlöf, Β.; Sever, PS; Poulter, NR Προγνωστική σημασία μεταβλητότητας επίσκεψης σε επίσκεψη, μέγιστη συστολική αρτηριακή πίεση και επεισοδιακή υπέρταση. Lancet 2010, 375, 895–905. [CrossRef]

【Για περισσότερες πληροφορίες: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】