Αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της νεφρικής λειτουργίας χρησιμοποιώντας τυχαιοποίηση Mendelian στη μελέτη J-MICC που βασίζεται στην Ιαπωνική Κοινότητα

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Ιστορικό: Η φλεγμονή θεωρείται απαράγοντα κινδύνου για νεφρική νόσο. Ωστόσο, εάν η φλεγμονώδης κατάσταση είναι είτε αιτία είτε αποτέλεσμαχρόνια νεφρική νόσοςπαραμένει αμφιλεγόμενη. Στόχος μας ήταν να διερευνήσουμε την αιτιώδη σχέση μεταξύC-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας(hs-CRP) καιεκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης(eGFR) χρησιμοποιώντας προσεγγίσεις τυχαιοποίησης Μεντελιανού (MR).

Μέθοδοι:Συνολικά 10.521 συμμετέχοντες στην Ιαπωνική Πολυϊδρυματική Συνεργατική Μελέτη Κοόρτης αναλύθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Χρησιμοποιήσαμε προσεγγίσεις μαγνητικής τομογραφίας δύο δειγμάτων (η σταθμισμένη αντίστροφη διακύμανση (IVW), η σταθμισμένη διάμεσος (WM) και η μέθοδος MR-Egger) για να εκτιμήσουμε την επίδραση της γενετικά καθορισμένης hs-CRP στη λειτουργία των νεφρών. Επιλέξαμε τέσσερις και τρεις μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs) που σχετίζονται με hs-CRP ως δύο μεταβλητές (IV): IVCRP και IVAsian, με βάση τα SNP που είχαν προηγουμένως αναγνωριστεί σε ευρωπαϊκούς και ασιατικούς πληθυσμούς. Το IVCRP και το IVAsian εξήγησαν το 3,4% και το 3,9% της διακύμανσης στο hs-CRP, αντίστοιχα.Αποτελέσματα:Χρησιμοποιώντας το IVCRP, η γενετικά προσδιορισμένη hs-CRP δεν συσχετίστηκε σημαντικά μεeGFRστις μεθόδους IVW και WM (εκτίμηση ανά 1 μονάδα αύξησης σε ln(hs-CRP), 0.000· διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], −0.{{ 7}}19 έως 0.020 και −0.003 95% CI, −{{23 }}.019 έως 0.014, αντίστοιχα). Για το IVAsian, βρήκαμε παρόμοια αποτελέσματα χρησιμοποιώντας τις μεθόδους IVW και WM (εκτίμηση, 0.005; 95% CI, -0.{{44} }20 έως 0,010 και −0,004, 95% CI, −0,020 έως 0,012, αντίστοιχα). Η μέθοδος MR-Egger δεν έδειξε επίσης αιτιώδεις σχέσεις μεταξύ hs-CRP και eGFR (IVCRP: -0,008, 95% CI, -0,058 έως 0,042, IVAsian: 0,001, 95% CI, -0,036 έως 0,036).

Συμπεράσματα:Οι αναλύσεις μαγνητικής τομογραφίας δύο δειγμάτων μας με διαφορετικά IV δεν υποστήριξαν μια αιτιολογική επίδραση της hs-CRP στο eGFR.

Λέξεις-κλειδιά: hs-CRP; eGFR; Μεντελική μελέτη τυχαιοποίησης;γενετική επιδημιολογία; φλεγμονή

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η συστηματική φλεγμονή θεωρείται ένα από ταπαράγοντες κινδύνου για κοινές χρόνιες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένουσακχαρώδης διαβήτης,1 υπέρταση,2 καρδιαγγειακές παθήσεις,3 καιχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ).4 Γενικά,C-αντιδρώσα πρωτεΐνη(CRP) έχει χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης συστηματικής φλεγμονής σε κλινική και βασική έρευνα. Αν και οι προηγούμενες διαχρονικές μελέτες εξέτασαν τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της CRP και της ΧΝΝ σε διαφορετικούς πληθυσμούς, τα στοιχεία για την αιτιότητα αυτής της συσχέτισης παραμένουν αμφιλεγόμενα.5–7 Ωστόσο, ορισμένοι ερευνητές απέδειξαν την επίδραση των βιολογικών λειτουργιών που προσανατολίζονται στη CRP στη λειτουργία των νεφρών. 9 Ένας ερευνητής δημοσίευσε επίσης μια μετα-ανάλυση που υποδηλώνει ότι τα συμπληρώματα βιταμίνης D θα μπορούσαν να μειώσουν τα επίπεδα CRP στην κυκλοφορία.10 Συνολικά, αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι οι παρεμβάσεις στη CRP μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας.

Τα τελευταία χρόνια, τοΜεντελική τυχαιοποίησηΗ προσέγγιση (MR) έχει προσελκύσει μεγάλη προσοχή στη γενετική επιδημιολογία. Το μεγαλύτερο πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου είναι η διερεύνηση μιας αιτιώδους σχέσης μεταξύ μιας έκθεσης (X) και ενός αποτελέσματος (Y) από ένα σύνολο δεδομένων παρατήρησης χρησιμοποιώντας γενετικές παραλλαγές ως οργανικές μεταβλητές (G: IV).11 Η ανάπτυξη της ανάλυσης MR συνέβη διαδοχικά μετάr ταυτοποίηση πολυμορφισμών απλού νουκλεοτιδίου(SNP) σε μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS). Όπως και με άλλα αποτελέσματα υγείας, τα προηγούμενα GWAS εντόπισαν SNPs που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP, συμπεριλαμβανομένου του γονιδίου CRP στο χρωμόσωμα 1.12,13 Είναι ενδιαφέρον ότι είναι γνωστό ότι τα επίπεδα CRP στον ορό επηρεάζονται από γενετικούς πολυμορφισμούς,14 που δείχνει ότι τα SNP που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP μπορεί να αντανακλούν η μακροχρόνια έκθεση σε υψηλότερο=χαμηλότερο επίπεδο CRP. Ως εκ τούτου, τα SNP που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP ορού είναι κατάλληλα για ενδοφλέβια για τη διερεύνηση των αιτιωδών σχέσεων μεταξύ της CRP και αρκετών παθοφυσιολογικών καταστάσεων και χρησιμοποιούνται σε προηγούμενες μελέτες μαγνητικής τομογραφίας μεταξύ ενηλίκων στις ευρωπαϊκές χώρες.15–17

Στις ασιατικές χώρες, μεγάλης κλίμακας μελέτες κοόρτης έχουν συλλέξει ανθρώπινα γονιδιώματα και έχουν πραγματοποιήσει γονότυπο τις τελευταίες δεκαετίες. Αρκετοί ερευνητές διεξήγαγαν GWAS και βρήκαν νέους τόπους που σχετίζονται με τα επίπεδα CRP σε ασιατικούς πληθυσμούς.18–20 Αυτές οι μελέτες επιτρέπουν στους ερευνητές να διεξάγουν μελέτες μαγνητικής τομογραφίας χρησιμοποιώντας SNP που σχετίζονται με CRP σε ασιατικούς πληθυσμούς, κάτι που φαίνεται να είναι σημαντικό όσον αφορά τις εθνοτικές διαφορές. Ως εκ τούτου, ερευνήσαμε εάν τα γενετικά καθορισμένα επίπεδα hs-CRP χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικά IVs, με βάση τα SNPs που εντοπίστηκαν σε ευρωπαϊκούς και ασιατικούς πληθυσμούς, σχετίζονται αιτιολογικά μενεφρική λειτουργίασε έναν ιαπωνικό πληθυσμό που χρησιμοποιεί προσεγγίσεις μαγνητικής τομογραφίας.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Θέματα μελέτης

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647) και χαμηλότερο από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού για hs-CRP (n=8), συνολικά 10.521 Ιάπωνες (1.667 για γενετική συσχέτιση με hs-CRP [που ονομάζεται σύνολο δεδομένων CRP] και 8.854 για γενετική συσχέτιση με eGFR [ονομάζεται ως σύνολο δεδομένων eGFR]) αναλύθηκαν στο MR δύο δειγμάτων αυτής της μελέτης. Ελήφθη γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση από όλους τους συμμετέχοντες σε αυτή τη μελέτη. Η Μελέτη J-MICC διεξήχθη με τήρηση των Δεοντολογικών οδηγιών για την Έρευνα Ανθρώπινου Γονιδιώματος και Γενετικής Αλληλουχίας. Η διαδικασία αυτής της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Αναθεώρησης Δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής Μεταπτυχιακών Σπουδών του Πανεπιστημίου της Ναγκόγια (939-14), του Κέντρου Καρκίνου Aichi και όλων των ερευνητικών ινστιτούτων. Πραγματοποιήσαμε αναλύσεις χρησιμοποιώντας το σύνολο δεδομένων της έκδοσης 20190728.

Μέτρηση hs-CRP και eGFR

Συλλέχθηκαν δείγματα ορού από όλους τους συμμετέχοντες. Μετρήσαμε την hs-CRP χρησιμοποιώντας νεφελομετρία ενισχυμένη με λατέξ. Η κρεατινίνη ορού μετρήθηκε με χρήση ενζυματικής μεθόδου. Ορισμένα ινστιτούτα μέτρησαν την κρεατινίνη ορού χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Jaffe και στη συνέχεια τη μεταμόρφωσαν στην ισοδύναμη τιμή της ενζυματικής μεθόδου. Ο eGFR υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την ιαπωνική εξίσωση που προτείνεται από την Ιαπωνική Εταιρεία Νεφρολογίας: eGFR (mL= min=1.73 m2)=194 × κρεατινίνη ορού (mg=dL) −1.{{10}}94 × ηλικία−0,287 (× 0,739 για γυναίκες).24

Επιλογή οργάνων μεταβλητών

Ο κατάλογος των υποψηφίων SNPs για IVs φαίνεται στον πίνακα 1. Αρχικά, επιλέξαμε τέσσερα SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 και rs1800947) εντός του γονιδίου CRP που χρησιμοποιήθηκε ως IV σε προηγούμενες μελέτες MR.15 Σε αυτή τη μελέτη, Αυτά τα SNP επιλέχθηκαν ως ελάχιστο υποσύνολο για την απόκτηση ποικιλομορφίας στο γονίδιο CRP σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και ονομάστηκαν IVCRP. Στη συνέχεια, θεωρήσαμε ότι είναι απαραίτητο να επιλέξουμε SNP και να αναπτύξουμε πρωτότυπα IV σε έναν ασιατικό πληθυσμό, επειδή το IVCRP αναπτύχθηκε με βάση τα SNP που προσδιορίζονται σε άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Επομένως, αναζητήσαμε τη λέξη 'CRP' στον κατάλογο GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​και περιορίσαμε τις μελέτες σύμφωνα με τις τα ακόλουθα κριτήρια: 1) μια μελέτη που διεξήχθη σε ασιατικό πληθυσμό και 2) μια μελέτη τόσο με τη φάση ανακάλυψης όσο και με τη φάση αναπαραγωγής. Μετά την επιλογή μέσω web, τελικά επιλέξαμε 13 SNP. Για το 151233628, λόγω χαμηλής τεκμαρτής ποιότητας (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Στατιστική ανάλυση

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 χρησιμοποιήθηκε για την αποφυγή χρήσης αδύναμων γενετικών οργάνων σε αυτήν τη μελέτη.29 Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό R έκδοση 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Βιέννη, Αυστρία). Συγκεκριμένα, ένα πακέτο R του "MendelianRandomization" χρησιμοποιήθηκε για αναλύσεις MR δύο δειγμάτων.30