Ο αναστολέας ASK1 NQDI-1 Μειώνει το οξειδωτικό στρες και τη νευροαπόπτωση μέσω της οδού σηματοδότησης ASK1/p38 και JNK σε πρώιμο εγκεφαλικό τραυματισμό μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε αρουραίους Μέρος 2

Συζήτηση

Ο γλυκοσίδης του cistanche μπορεί επίσης να αυξήσει τη δραστηριότητα του SOD στους ιστούς της καρδιάς και του ήπατος και να μειώσει σημαντικά την περιεκτικότητα σε λιποφουσκίνη και MDA σε κάθε ιστό, καθαρίζοντας αποτελεσματικά διάφορες δραστικές ρίζες οξυγόνου (OH-, H2O2, κ.λπ.) και προστατεύοντας από βλάβη του DNA που προκαλείται από ρίζες ΟΗ. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες του Cistanche έχουν ισχυρή ικανότητα δέσμευσης ελεύθερων ριζών, υψηλότερη αναγωγική ικανότητα από τη βιταμίνη C, βελτιώνουν τη δραστηριότητα του SOD στο εναιώρημα σπέρματος, μειώνουν την περιεκτικότητα σε MDA και έχουν μια ορισμένη προστατευτική δράση στη λειτουργία της σπερματικής μεμβράνης. Οι πολυσακχαρίτες Cistanche μπορούν να ενισχύσουν τη δραστηριότητα των SOD και GSH-Px σε ερυθροκύτταρα και πνευμονικούς ιστούς πειραματικά γηρασμένων ποντικών που προκαλούνται από D-γαλακτόζη, καθώς και να μειώσουν την περιεκτικότητα σε MDA και κολλαγόνο στους πνεύμονες και στο πλάσμα και να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε ελαστίνη. ένα καλό αποτέλεσμα σάρωσης στο DPPH, παρατείνει το χρόνο της υποξίας σε γηρασμένα ποντίκια, βελτιώνει τη δραστηριότητα του SOD στον ορό και καθυστερεί τον φυσιολογικό εκφυλισμό του πνεύμονα σε πειραματικά γηρασμένα ποντίκια Με τον κυτταρικό μορφολογικό εκφυλισμό, τα πειράματα έχουν δείξει ότι το Cistanche έχει την καλή αντιοξειδωτική ικανότητα και έχει τη δυνατότητα να είναι φάρμακο για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών της γήρανσης του δέρματος. Ταυτόχρονα, η εχινακοσίδη στο Cistanche έχει σημαντική ικανότητα να καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες DPPH και μπορεί να καθαρίζει δραστικά είδη οξυγόνου, να αποτρέπει την αποικοδόμηση του κολλαγόνου που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες και επίσης έχει μια καλή επίδραση επιδιόρθωσης στη βλάβη των ανιόντων από τις ελεύθερες ρίζες θυμίνης.

Κάντε κλικ στο Cistanche στα Ουρντού σχετικά με την ΑΝΤΙΓΗΡΑΝΣΗ

【Για περισσότερες πληροφορίες: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Στην παρούσα μελέτη, τα επίπεδα πρωτεϊνικής έκφρασης των ASK1 και p-ASK1 ήταν αυξημένα μετά από SAH. Ο αναστολέας ASK1 NQDI-1 βελτίωσε τη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη νευρολογική λειτουργία μετά από SAH και μείωσε το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση των νευρώνων μέσω της αναστολής της φωσφορυλίωσης ASK1 και της οδού σηματοδότησης ASK1/p38 και JNK στο EBI μετά από SAH.

Το ASK1 είναι μέλος της οικογένειας MAP3K και η ενεργοποίησή του ως απόκριση σε πολυάριθμους τύπους κυτταρικού στρες προκαλεί διαφορετικούς τύπους κυτταρικής βλάβης (31). Για ορισμένες ασθένειες που περιλαμβάνουν οξειδωτικό στρες και απόπτωση, η μειωμένη έκφραση πρωτεΐνης του ASK1 ή η αναστολή της φωσφορυλίωσης του μπορεί να έχει ευεργετικό ρόλο μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση (32). Ωστόσο, από όσο γνωρίζουμε, ο ρόλος και ο υποκείμενος μηχανισμός δράσης του ASK1 και του αναστολέα του NQDI-1 δεν έχουν αναφερθεί στο παρελθόν στο SAH. Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα πρωτεϊνικής έκφρασης των ASK1 και p-ASK1 αυξήθηκαν σημαντικά μετά τη μοντελοποίηση SAH, η οποία υποδηλώνει ότι η ASK1 μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην EBI μετά την SAH. Επιπλέον, το ASK1 συνεκφράστηκε σε νευρώνες, μικρογλοία και αστροκύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει έναν ευρύ ρόλο για το ASK1 σε μια ποικιλία νευρωνικών κυττάρων μετά από SAH.

Ο NQDI-1 είναι ένας ειδικός αναστολέας του ASK1 και ο λειτουργικός του ρόλος έχει αποδειχθεί προηγουμένως χρησιμοποιώντας δοκιμές in vitro κινάσης (11,33). Σε ένα μοντέλο οξείας παγκρεατίτιδας σε ποντίκια, το NQDI-1 μειώνει τη νέκρωση των παγκρεατικών ωοθυλακίων μέσω της μείωσης της παραγωγής ROS και των επιπέδων έκφρασης πρωτεΐνης ψευδοκινάσης που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα σερίνης/θρεονίνης κινάσης 3 και μικτής σειράς κινάσης p-όπως ο τομέας της κινάσης (34) . Σε ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη, η αναστολή NQDI-1 του ASK1 μειώνει τη δραστηριότητα της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 της θεμέλιας ουσίας και την επακόλουθη νευρωνική απόπτωση στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου (35). Στην παρούσα μελέτη, διαφορετικές συγκεντρώσεις NQDI-1 εγχύθηκαν ενδοεγκεφαλοκοιλιακά, γεγονός που βελτίωσε σημαντικά την τροποποιημένη βαθμολογία δοκιμής δέσμης Garcia και ισορροπίας, η οποία υποδηλώνει ότι το NQDI-1 οδήγησε σε βελτιώσεις στη βραχυπρόθεσμη νευρολογική λειτουργία μετά από SAH.

Για τη μακροπρόθεσμη νευρολογική λειτουργία, χρησιμοποιήθηκαν δύο μέθοδοι για την αξιολόγηση της λειτουργίας σε διαφορετικές περιόδους (36). Η δοκιμή Rotarod χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συντονισμένης ισορροπίας της κίνησης τις ημέρες 7, 14 και 21. Σε αρχικές ταχύτητες 5 ή 10 σ.α.λ., η καθυστέρηση πτώσης των αρουραίων στην ομάδα SAH συν οχημάτων ήταν σημαντικά μικρότερη σε σύγκριση με αυτήν στην εικονική ομάδα και η θεραπεία με NQDI-1 οδήγησε σε σημαντική αύξηση. Το τεστ υδάτινου λαβύρινθου Morris χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της χωρικής μνήμης και της μαθησιακής ικανότητας των αρουραίων κατά την τέταρτη εβδομάδα. Κατά τη φάση εκπαίδευσης των ημερών 1-5, οι αρουραίοι της ομάδας SAH κολύμπησαν για σημαντικά μεγαλύτερους χρόνους και περαιτέρω αποστάσεις σε σύγκριση με την εικονική ομάδα και η θεραπεία με NQDI-1 μείωσαν αυτό το φαινόμενο. Κατά τη φάση της δοκιμής, δεν καταδείχθηκαν σημαντικές διαφορές στην ταχύτητα κολύμβησης μεταξύ ομάδων αρουραίων. Μετά την αφαίρεση της πλατφόρμας, ο χρόνος που δαπανήθηκε για την εξερεύνηση του τεταρτημορίου στόχου παρατηρήθηκε και μετρήθηκε για κάθε ομάδα αρουραίων. Μετά το SAH, οι αρουραίοι αναζήτησαν το τεταρτημόριο-στόχο για μικρότερο χρονικό διάστημα, γεγονός που έδειξε ότι η μοντελοποίηση SAH οδήγησε σε πιο διφορούμενη χωρική εντόπιση και μνήμη σε αρουραίους και μειωμένη ικανότητα μακροπρόθεσμης μνήμης, ενώ η θεραπεία NQDI-1 έδειξε βελτιώσεις σε αυτά τα αποτελέσματα. Το πείραμα Rotarod και τα αποτελέσματα της δοκιμής υδάτινου λαβύρινθου Morris πρότειναν ότι το NQDI-1 βελτίωσε τη μακροπρόθεσμη νευρολογική λειτουργία μετά από SAH.

Το οξειδωτικό στρες και η νευροαπόπτωση είναι βασικές παθολογικές αλλαγές του EBI μετά από SAH (37). Στα κύτταρα σταθερής κατάστασης, τα ROS είναι κυρίως υποπροϊόντα της αναπνοής που παράγονται από την αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδριακών ηλεκτρονίων και μέτρια επίπεδα ROS επιδιορθώνουν το κατεστραμμένο DNA και διαδραματίζουν φυσιολογικό ρόλο στην προαγωγή της κυτταρικής επιβίωσης (38). Κατά την SAH, λόγω της αυτοοξείδωσης του αίματος στον υπαραχνοειδή χώρο, της κατάλυσης ROS από την αίμη και της ενδοκυτταρικής μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, τα ηλεκτρόνια διαφεύγουν στο κυτταρόπλασμα και το αντιοξειδωτικό σύστημα είναι ανεπαρκές για να αντισταθμίσει, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση μεγάλων ποσοτήτων ROS σε νευρώνες κύτταρα (39), γεγονός που οδηγεί σε βλάβη από το οξειδωτικό στρες. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση μπορεί να θεωρηθούν αποτελεσματικές θεραπευτικές κατευθύνσεις μετά την SAH. Στην παρούσα μελέτη, το ROS και το οξειδωτικό στρες των εγκεφαλικών ιστών αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας DHE, το οποίο οξειδώνεται σε αιθίδιο και παράγει ένα κόκκινο φθορίζον σήμα (40). Το ποσοστό των θετικών σε DHE κυττάρων αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα SAH συν φορέα, ενώ καταδείχθηκε μείωση στο ποσοστό των θετικών σε DHE κυττάρων στην ομάδα SAH συν NQDI-1, γεγονός που υποδηλώνει ότι το NQDI-1 μείωσε το οξειδωτικό στρες. Η απόπτωση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας TUNEL και το ποσοστό των θετικών σε TUNEL νευρωνικών κυττάρων μετά από μοντελοποίηση SAH αυξήθηκε σημαντικά, ενώ το NQDI-1 μείωσε σημαντικά το ποσοστό των θετικών στο TUNEL νευρωνικών κυττάρων. Μπορεί να υποτεθεί ότι η θεραπεία NQDI-1 μείωσε το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση στο EBI μετά από SAH.

Αξιολογήθηκε η επίδραση του NQDI-1 στο ASK1 και στον πιθανό υποκείμενο μοριακό μηχανισμό. Οι επιδράσεις του NQDI-1 στα επίπεδα πρωτεϊνικής έκφρασης των ASK1 και p-ASK1 αξιολογήθηκαν αρχικά. Η αναλογία p-ASK1/ASK1 δεν άλλαξε μετά από SAH, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι αλλαγές στη φωσφορυλίωση του ASK1 ήταν παρόμοιες με εκείνες των επιπέδων έκφρασης της πρωτεΐνης ASK1. Η θεραπεία με NQDI-1 έδειξε σημαντική μείωση στα επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης p-ASK1, αλλά δεν έδειξε επίδραση στην ASK1 σε σύγκριση με την ομάδα SAH συν φορέα, γεγονός που υποδηλώνει ότι το NQDI-1 άσκησε τα νευροπροστατευτικά του αποτελέσματα κυρίως μέσω της αναστολής της φωσφορυλίωσης ASK1. Στη συνέχεια, τα επίπεδα πρωτεϊνικής έκφρασης τόσο του p-ASK1 όσο και του ASK1 μειώθηκαν χρησιμοποιώντας το ASK1 siRNA, μετά το οποίο τα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης του p-p38 και του p-JNK μειώθηκαν σημαντικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι το ASK1 ενεργοποιήθηκε κυρίως μέσω φωσφορυλίωσης.

Τα σηματοδοτικά μονοπάτια p38, MAPK και JNK εκφράζονται ευρέως στον εγκεφαλικό ιστό (41). Τα ενεργοποιημένα p38, MAPK και JNK ενισχύουν την απόπτωση που προκαλείται από τον παράγοντα νέκρωσης όγκου, συμμετέχουν στο σύστημα Fas/FasL, φωσφορυλιώνουν το P53 και προκαλούν μιτοχονδριακή μετατόπιση του BAX και άλλων οδών για την προώθηση της απόπτωσης (42). Η αναστολή της ενεργοποίησης της φωσφορυλίωσης της p38 MAPK και της JNK μειώνει το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση των νευρώνων, ανακουφίζει το EBI και βελτιώνει την πρόγνωση του μοντέλου αρουραίου SAH (43). Μετά την ένεση του αναστολέα p38 BMS-582949, τα αποτελέσματα του WB έδειξαν ότι ανέστειλε σημαντικά τη φωσφορυλίωση της ρ38 και μείωσε σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης του οξειδωτικού στρες και των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την απόπτωση. Ωστόσο, το BMS-582949 δεν προκάλεσε σημαντική διαφορά στα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης των p-ASK1, ASK1 ή p-JNK. Ομοίως, ο αναστολέας JNK SP600125 ανέστειλε σημαντικά τη φωσφορυλίωση της JNK αλλά δεν έδειξε σημαντική επίδραση στα επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης p-ASK1, ASK1 ή p-p38. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το p38 και το JNK ήταν κατάντη του p-ASK1 και ότι το ASK1 προκάλεσε οξειδωτικό στρες και απόπτωση μετά από SAH μέσω ενεργοποιημένης με φωσφορυλίωση p38 και JNK.

Υπήρχαν ορισμένοι περιορισμοί που σχετίζονται με την παρούσα μελέτη. Πρώτον, το NQDI-1 χορηγήθηκε μόνο μία φορά μέσω ενδοεγκεφαλοκοιλιακής ένεσης 1 ώρα μετά το SAH. Επομένως, η τρέχουσα μελέτη δεν ήταν κατάλληλη για τον προσδιορισμό του βέλτιστου θεραπευτικού παραθύρου για τη θεραπεία NQDI-1 και απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος. Δεύτερον, η παρούσα μελέτη ήταν μια πιλοτική μελέτη για την αξιολόγηση της επίδρασης της αναστολής του ASK1 στη νευρολογική λειτουργία και για να διερευνηθεί εάν το NQDI-1 είχε θεραπευτικό αποτέλεσμα μετά από SAH. Ο ρόλος του ASK1 σε αστροκύτταρα ή μικρογλοία και η φαρμακοκινητική του NQDI-1 απαιτούν περαιτέρω διευκρίνιση σε μελλοντικές μελέτες. Η δοκιμή υδάτινου λαβύρινθου Morris πραγματοποιήθηκε μόνο κατά τη διάρκεια της τέταρτης εβδομάδας μετά το SAH. Επομένως, πιθανές αλλαγές στην πρώιμη ικανότητα της χωρικής μνήμης και της ικανότητας μάθησης μπορεί να μην έχουν αξιολογηθεί. Τέλος, το IF χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση του συνεντοπισμού ASK1. Ωστόσο, αξιολογήθηκαν μόνο 2 ζώα/πειραματική ομάδα. Το μικρό μέγεθος του δείγματος είναι ένας περιορισμός της παρούσας μελέτης που μπορεί να οδηγήσει σε ακατάλληλα συμπεράσματα και θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για ποιοτική και όχι ποσοτική αξιολόγηση.

Συμπερασματικά, ο αναστολέας ASK1 NQDI-1 μείωσε το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση και βελτίωσε τη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη νευρολογική λειτουργία μετά από SAH μέσω αναστολής της φωσφορυλίωσης ASK1 και των οδών σηματοδότησης p38 και JNK. Το NQDI-1 μπορεί να είναι ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας για τη θεραπεία του SAH.

Ευχαριστίες

Δεν εφαρμόζεται.

Χρηματοδότηση

Η παρούσα μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αριθ. επιχορήγησης 81870944), το Σχέδιο Επιστήμης και Τεχνολογίας του Πεκίνου Θέμα: Σχέδιο Προώθησης Συνεργασίας Καινοτομίας Πεκίνου-Tianjin-Hebei (αρ. επιχορήγησης Z181100009618035), Το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών του Κίνα (αριθ. επιχορήγησης 81771233), Σχέδιο ανάβασης της Δημοτικής Διοίκησης Νοσοκομείων του Πεκίνου (αρ. επιχορήγησης DFL20190501) και Πρόγραμμα έρευνας και προώθησης κατάλληλων τεχνικών για την παρέμβαση των κινεζικών ατόμων με εγκεφαλικό υψηλού κινδύνου (αρ. επιχορήγησης GN‑00720).

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών

Τα σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν ή/και αναλύθηκαν κατά την τρέχουσα μελέτη είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος.

Συνεισφορές συγγραφέων

Οι JD, WY, JJ, FL και AL συμμετείχαν στον πειραματικό σχεδιασμό. Οι JD, JJ, JW και XY πραγματοποίησαν τα πειράματα και συνέλεξαν και ανέλυσαν τα δεδομένα. Οι XY, FL και AL ερμήνευσαν τα δεδομένα. Οι JD και WY συνέταξαν το χειρόγραφο. Οι XY, FL και AL αναθεώρησαν το χειρόγραφο και διόρθωσαν τη γλώσσα. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και εγκρίνει το τελικό χειρόγραφο. Οι JD, JW και FL επιβεβαιώνουν την αυθεντικότητα όλων των πρωτογενών δεδομένων.

Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής

Όλες οι πειραματικές διαδικασίες εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Ιδρυματικής Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Central South University (αρ. έγκρισης 2019sydw0104).

Συγκατάθεση ασθενούς για δημοσίευση

Δεν εφαρμόζεται.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Lawton MT και Vates GE: Υπαραχνοειδής Αιμορραγία. N Engl J Med 377: 257-266, 2017.

2. GBD 2019 Stroke Collaborators: Global, περιφερειακό και εθνικό φορτίο του εγκεφαλικού επεισοδίου και οι παράγοντες κινδύνου του, 1990-2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol 20: 795-820, 2021.

3. Osgood ML: Ανευρυσματική υπαραχνοειδής αιμορραγία: Ανασκόπηση της παθοφυσιολογίας και των στρατηγικών διαχείρισης. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.

4. Topkoru B, Egemen E, Solaroglu I και Zhang JH: Πρώιμη εγκεφαλική βλάβη ή αγγειόσπασμος; Μια επισκόπηση των κοινών μηχανισμών. Curr Drug Targets 18: 1424-1429, 2017.

5. Merlini E, Coleman MP και Loreto A: Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία ως έναυσμα προγραμματισμένου θανάτου νευράξονα. Trends Neurosci 45: 53-63, 2022.

6. Kowalczyk P, Sulejczak D, Kleczkowska P, Bukowska‑Ośko I, Kucia M, Popiel M, Wietrak E, Kramkowski K, Wrzosek K, and Kaczyńska K: Μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες - ένας αιτιολογικός παράγοντας και θεραπευτικός στόχος σε πολλές ασθένειες. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021.

7. Matsushita M, Nakamura T, Moriizumi H, Miki H και Takekawa M: Το MTK1 SAPKKK που ανταποκρίνεται στο στρες χρησιμεύει ως αισθητήρας οξειδοαναγωγής που μεσολαβεί στην καθυστερημένη και διαρκή ενεργοποίηση των SAPK από το οξειδωτικό στρες. Sci Adv 6: eaay9778, 2020.

8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT και Ma CG: Ο αναστολέας Rho κινάσης fasudil εξασθενεί την απόπτωση που προκαλείται από 1-42 μέσω η οδός σήματος ASK1/JNK σε πρωτογενείς καλλιέργειες νευρώνων του ιππόκαμπου. Metab Brain Dis 34: 1787-1801, 2019.

9. Volynets GP, Chekanov MO, Synyugin AR, Golub AG, Kukharenko OP, Bdzhola VG και Yarmoluk SM: Αναγνώριση των 3H-naphtho[1,2,3-de]quinoline-2,7-dione ως αναστολέων της αποπτώσεως -ρυθμιστική κινάση 1 (ASK1). J Med Chem 54:

10. Zhang 2680-2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ και Freeman TA: Η αναστολή της κινάσης 1 που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης μεταβάλλει την επιδερμίδα του τραύματος και ενισχύει την αναγέννηση του χόνδρου του ωτός. PLoS One 12: e0185803, 2017.

11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C και Xiao X: Ο NQDI‑1, ένας αναστολέας του ASK1 εξασθενεί την οξεία περιγεννητική υποξική-ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη ρυθμίζοντας τον κυτταρικό θάνατο. Mol Med Rep 13:4585-4592, 2016.

12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D, et al: Ο αγωνιστής του υποδοχέα MC RO27-3225 αναστέλλει την εξαρτώμενη από NLRP1 νευρωνική πυρόπτωση μέσω του Οδός MAPK ASK1/JNK/p38 σε μοντέλο ποντικού μιας ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019.

13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S, et al: Η Microcystin-LR προκαλεί τραυματισμό ωοθηκών και απόπτωση σε ποντικούς μέσω ενεργοποίησης σήματος απόπτωσης- ρύθμιση της οδού P38/JNK που προκαλείται από την κινάση 1. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066, 2021.

14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY και Chen CJ: Το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου συμβάλλει στην απόπτωση του γλοιώματος που προκαλείται από την ινδομεθακίνη. Int J Mol Sci 21: 557, 2020.

15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM και Kaplowitz N: Νέες γνώσεις για το ρόλο και τον μηχανισμό της σηματοδότησης της τελικής κινάσης c-Jun-N στην παθοβιολογία των ηπατικών νόσων. Hepatology 67: 2013-2024, 2018.

16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M, et al: Reporting animal research: Explanation and elaboration for the ARRIVE guidelines 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020.

17. McPherson C: Κανονισμός της φροντίδας και της έρευνας των ζώων; γνώμη του NIH. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.

18. Boivin GP, ​​H ick m an n DL, Creamer-Hente MA, Pritchett-Corning KR και Bratcher NA: Ανασκόπηση του CO2 ως παράγοντα ευθανασίας για εργαστηριακούς αρουραίους και ποντίκια. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491-499, 2017.

19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F και Liu A: Το υποεροϋλανιλίδιο υδροξαμικό οξύ καταστέλλει την αξονική βλάβη και τη νευρολογική δυσλειτουργία μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία μέσω του άξονα HDAC1/HSP70/TDP-43. Exp Mol Med 54: 1423-1433, 2022.

20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J και Zhang JH: viaExendin-4 διατηρεί την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού του υποδοχέα 1 του υποδοχέα/ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης που εξαρτάται από την κινάση του αίματος ‑Αναστολή της Kappa B/Matrix Metalloproteinase‑9 μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία στον αρουραίο. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021.

21. Craft TK και DeVries AC: Ο ρόλος της IL-1 στην καταθλιπτική συμπεριφορά μετά από εγκεφαλικό σε ποντίκια. Biol Psychiatry 60: 812-818, 2006.

22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C και Zhang JH: Η Exendin-4 εξασθενεί τον νευρωνικό θάνατο μέσω της οδού GLP-1R/PI3K/Akt στην πρώιμη εγκεφαλική βλάβη μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε αρουραίους. Neuropharmacology 128: 142-151, 2018.

23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, et al: Discovery of 4‑(5‑(cyclopro-pylcarbamoyl)‑2‑ μεθυλφαινυλαμινο)-5-μεθυλ-Ν-προπυλοπυρρολο[1,2-f][1,2,4]τριαζινο-6-καρβοξαμίδιο (BMS-582949), κλινικός αναστολέας κινάσης p38 MAP για τη θεραπεία φλεγμονωδών ασθενειών. J Med Chem 53: 6629-6639, 2010.

24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y, et al: SP600125, ένας αναστολέας ανθραπυραζολόνης της Jun Ν-τερματικής κινάσης. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.

25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH, and Shi H: T0901317, ένας αγωνιστής των υποδοχέων X του ήπατος, εξασθενεί την απόπτωση των νευρώνων σε πρώιμη εγκεφαλική βλάβη μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε αρουραίους μέσω του ήπατος Υποδοχείς Χ/ρυθμιστικός παράγοντας ιντερφερόνης/ρυθμιστής P53 προς τα πάνω της απόπτωσης/πρωτεϊνικής οδού τύπου δυναμίνης-1. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.

26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P, et al: Η αποηλεκτρινυλίωση λυσίνης με τη μεσολάβηση Sirtuin 5 προστατεύει τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε ποντίκια. Stroke 52: 4043-4053, 2021.

27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J και Zhang JH: μέσω του υποδοχέα μελανοκορτίνης 1 εξασθενεί την πρώιμη εγκεφαλική βλάβη μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία ελέγχοντας την οδό AMPK/SIRT1/PGC-1 του μιτοχονδριακού μεταβολισμού σε αρουραίους. Theranostics 11: 522-539, 2021.

28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W, et al: AVE 0991 μετριάζει το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση των νευρώνων μέσω Mas/PKA/CREB/ Οδός UCP-2 μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε αρουραίους. Redox Biol 20: 75‑86, 2019.

29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G και Li H: μέσω της αναστολής της μεθυλίωσης του DNA ανακουφίζει την απώλεια ακοής που προκαλείται από σισπλατίνη μειώνοντας την απόπτωση των μιτοχονδρίων που εξαρτάται από το οξειδωτικό στρες την LRP1/PI Μονοπάτι ΑΚΤ. Acta Pharm Sin B 12:1305-1321, 2022.

30. van Lieshout JH, Marbacher S, Muhammad S, Boogaarts HD, Bartels RHMA, Dibué M, Steiger HJ, Hänggi D και Kamp MA: Προτεινόμενος ορισμός πειραματικής δευτερογενούς ισχαιμίας για υπαραχνοειδή αιμορραγία ποντικού. Transl Stroke Res 11: 1165-1170, 2020.

31. Ogier JM, Nayagam BA και Lockhart PJ: ASK1 inhibition: Μια θεραπευτική στρατηγική με οφέλη πολλαπλών συστημάτων. J Mol Med (Berl) 98: 335-348, 2020.

32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY, et al: Η ασταξανθίνη βελτιώνει το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση των νευρώνων μέσω SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1 /ρ38 μετά από τραυματική εγκεφαλική βλάβη σε ποντίκια. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021.

33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S και Zhu C: Η αναστολή του ανασταλτικού παράγοντα μετανάστευσης μακροφάγων (MIF) καταστέλλει την κινάση 1 που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης για προστασία από το ήπαρ ισχαιμία/τραυματισμός επαναιμάτωσης. Front Pharmacol 13: 951906, 2022.

34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G, et al: Το NQDI‑1 προστατεύει από τη νέκρωση των κυψελίδων σε τρία πειραματικά μοντέλα ποντικών με οξεία παγκρεατίτιδα. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019.

35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE και Koo BN: Ο αποκλεισμός της κινάσης 1 που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης εξασθενεί τη δραστηριότητα της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 της θεμέλιας ουσίας στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου και την επακόλουθη απόπτωση στους νευρώνες μετά από ισχαιμικό τραυματισμό. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.

36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z και Zhang JH: Το Aggf1 εξασθενεί τη νευροφλεγμονή και τη διαταραχή BBB μέσω PI3K/Akt/NF‑κB μονοπάτι μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε αρουραίους. J Neuroinflammation 15: 178, 2018.

37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X και Huang Y: Βιολογικές επιδράσεις και μηχανισμοί των κασπασών στην πρώιμη εγκεφαλική βλάβη μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.

38. Checa J and Aran JM: Reactive oxygen species: Drivers of Physiological and pathological processes. J Inflamm Res 13: 1057-1073, 2020.

39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C και Chen S: New Mechanisms and Targets of Subarachnoid Hemorrhage: A Focus on Mitochondria. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022.

40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J, και Shi H: Το ACEA εξασθενεί το οξειδωτικό στρες προάγοντας τη μιτοφαγία μέσω της οδού CB1R/Nrf1/PINK1 μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία σε αρουραίους. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.

41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM και Ijomone OM: Σηματοδότηση ERK/MAPK στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο: Διαταραχές και συνέπειες. Neurosci Biobehav Rev 131: 792-805, 2021.

42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM, et al: A renoved concept on the MAPK signaling pathway in cancers: Polyphenols as a option της θεραπευτικής. Pharmacol Res 184: 106398, 2022.

43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH και Shi JX: Η αναστολή της πρωταρχικής απόκρισης πρωτεΐνης 88 διαφοροποίησης μυελοειδούς μειώνει τη βλάβη του νευρώνα στα πρώιμα στάδια της υπαραχνοειδής αιμορραγίας σε ένα in vitro πειραματικό μοντέλο. J Physiol Pharmacol 73, 2022.

【Για περισσότερες πληροφορίες: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】