​Αντικαταθλιπτική δράση και μεταβολισμός του Cistanche in Vivo και in vitro

Αφηρημένη: Cistancheείναι το ξηρό σαρκώδες στέλεχος με φολιδωτά φύλλα τουCisanche desericola YCMaor Cistanche tubulosa (Schenk) R.Wight. Είναι ένα διάσημο τονωτικό κινέζικο φάρμακο. Η σύγχρονη φαρμακολογική έρευνα επιβεβαίωσε ότι το Cistancheέχεισημαντικές νευροπροστατευτικές επιδράσεις, και είναιαντικαταθλιπτική δράσηέχει επίσης επιβεβαιωθεί τα τελευταία χρόνια. Ωστόσο, η βάση και ο μηχανισμός τηςαντικαταθλιπτικές δραστικές ουσίεςδεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Βασισμένο στοπαραδοσιακή αποτελεσματικότητα του Cistanche , πραγματοποιήσαμε αντικαταθλιπτική δράση και μελέτες μεταβολισμού in vitro και in vivo. Εδώ συνοψίζουμε τις ερευνητικές ιδέες για να παρέχουμε δεδομένα και αναφορές για την μετέπειτα ανάπτυξη φαρμάκων που σχετίζονται με τοαντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα του Cistanche . 

Λέξεις-κλειδιά: Cistanche , κατάθλιψη μεταβολική δραστηριότητα

ΠΟΣΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΔΟΥΛΕΨΕΙ ΤΟ CISTANCHE;

Η κατάθλιψη είναι μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από διαταραχές της διάθεσης. Τα κύρια συμπτώματά του περιλαμβάνουν θλίψη, απώλεια ενδιαφέροντος, ανηδονία,απώλεια της όρεξης, ενοχές, χαμηλή αυτοεκτίμηση,διαταραχή ύπνου, κούραση, κακή συγκέντρωση, κ.λπ. n1, και σε σοβαρές περιπτώσεις, αυτοκτονία Οι έννοιες και οι συμπεριφορές έχουν γίνει η ασθένεια με το υψηλότερο ποσοστό αυτοκτονιών στην ψυχιατρική. Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας το 2017, υπολογίζεται ότι υπάρχουν 350 εκατομμύρια ασθενείς με κατάθλιψη παγκοσμίως. Μέχρι το 2020, θα γίνει η δεύτερη μεγαλύτερη ασθένεια στον κόσμο, με ποσοστό επίπτωσης έως και 20%. Η κατάθλιψη είναι μια σύνθετη ψυχολογική ασθένεια που προκαλείται από πολλούς παράγοντες, όπως η γενετική, η ανάπτυξη και το περιβάλλον διαβίωσης¨51. Μεταξύ αυτών, το άγχος θεωρείται η κύρια αιτία της κατάθλιψης61.

Επί του παρόντος, τα κύρια κλινικά φάρμακα για τη θεραπεία της κατάθλιψης περιλαμβάνουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναστολείς μονοαμινοξειδάσης και εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Αυτά τα φάρμακα έχουν γενικά μειονεκτήματα όπως στενό αντικαταθλιπτικό φάσμα, αντοχή στα φάρμακα και υψηλές τοξικές και παρενέργειες. 1. Δεδομένου ότι η παθογένεια της κατάθλιψης είναι σχετικά περίπλοκη και υπάρχουν πολλοί παράγοντες πρόκλησης, είναι συχνά δύσκολο για φάρμακα που στοχεύουν σε έναν μόνο σύνδεσμο να επιτύχουν ικανοποιητική αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, εγχώριοι και ξένοι ερευνητές δίνουν όλο και μεγαλύτερη προσοχή στην ανάπτυξη και εφαρμογή φυσικών φαρμάκων που είναι ασφαλέστερα, πιο αποτελεσματικά και έχουν λιγότερες παρενέργειες στην ανάπτυξη αντικαταθλιπτικών" 2.1.

Cistanche deserticola Y. C. ΜαμάΗμερομηνία λήψης: 2018-06-10 Ημερομηνία αναθεώρησης: 2018-07-15 ή Cistanche C. Dry scales of tubulosa (Schenk) Wight

Το σαρκώδες στέλεχος των φύλλων [15,6] είναι ένα διάσημο τονωτικό παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο. Ηχογραφήθηκε για πρώτη φορά στο "Shen Nong's Materia Medica" και αναφέρεται ως κορυφαίος βαθμός. Έχει τις λειτουργίες της θρέψης γιανγκ των νεφρών, της αναπλήρωσης της ουσίας και του αίματος, της υγρασίας των εντέρων και του καθαρτικού κ.λπ., και χρησιμοποιείται συχνά για την ανεπάρκεια γιανγκ των νεφρών. , έλλειψη ουσίας και αίματος, ανικανότητα και στειρότητα, πόνος και αδυναμία μέσης και γονάτων, αδυναμία μυών και οστών, εντερική ξηρότητα και δυσκοιλιότητα. Είναι το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο φάρμακο νεφρών-γιανγκ στις περασμένες δυναστείες. Ξεκινώντας από την παραδοσιακή του αποτελεσματικότητα, διερευνήσαμε την αντικαταθλιπτική δράση του Cistanche και τον in vitro και in vivo μεταβολισμό του με βάση τη χημική του σύνθεση και τις σχετικές αναφορές. Αυτό το άρθρο συνοψίζει και ανασκοπεί αυτήν την ερευνητική ιδέα για να παρέχει δεδομένα και αναφορά για την μετέπειτα ανάπτυξη φαρμάκων που σχετίζονται με την αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα του Cistanche.

1 Αντικαταθλιπτική δράση του Cistanche

Επί του παρόντος, τα φάρμακα για την κλινική θεραπεία της κατάθλιψης έχουν γενικά ελλείψεις όπως στενό φάσμα αντικαταθλιπτικών, αντοχή στα φάρμακα και υψηλές τοξικές και παρενέργειες (γαστρεντερικές αντιδράσεις, σεξουαλική δυσλειτουργία, κεφαλαλγία, αϋπνία και εξάνθημα). Τα αντικαταθλιπτικά πρώτης γραμμής που χρησιμοποιούνται κλινικά, όπως η βενλαφαξίνη και η φλουοξετίνη, έχουν σοβαρές παρενέργειες όπως καρδιοτοξικότητα, υπέρταση, σεξουαλική δυσλειτουργία και διαταραχές ύπνου. Αξίζει ιδιαίτερα να σημειωθεί ότι μια μελέτη έδειξε ότι το 59,1% (604/1022) των ασθενών που χρησιμοποίησαν αντικαταθλιπτικά παρουσίασαν τοξικές παρενέργειες της σεξουαλικής δυσλειτουργίας και περίπου το 40% των ασθενών με κατάθλιψη ανέφεραν ότι τα αντικαταθλιπτικά προκάλεσαν σεξουαλική δυσλειτουργία θεωρείται απαράδεκτη παρενέργεια , επηρεάζοντας σοβαρά τη συμμόρφωση με τα φάρμακα. Μεταξύ αυτών, οι αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης έχουν την υψηλότερη συχνότητα σεξουαλικής δυσλειτουργίας1'221.

Ως εκ τούτου, ενόψει των τρεχουσών μεθόδων κλινικής θεραπείας για την κατάθλιψη και των ελλείψεων των υπαρχόντων φαρμάκων, το Cistanche, ως το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο φάρμακο τόνωσης των νεφρών-yang στο παρελθόν, θα έχει μεγάλη ερευνητική σημασία και αξία εφαρμογής.

1.1 Παραδοσιακή αποτελεσματικότητα και αντικαταθλιπτική δράση του Cistanche

Το Cistanche έχει μακρά ιστορία χρήσης και έχει καταγραφεί στη βοτανοθεραπεία ανά τους αιώνες. Τα αρχεία σχετικά με τις φαρμακευτικές ιδιότητες και την αποτελεσματικότητα του Cistanche εμφανίστηκαν για πρώτη φορά στο "Shen Nong's Materia Medica", το οποίο αναφέρεται ως κορυφαίας ποιότητας. Αναφέρει: «Το Cistanche έχει γλυκιά γεύση και είναι ελαφρώς ζεστό. Μπορεί να θεραπεύσει πέντε είδη τοκετού και επτά τραυματισμούς. Μπορεί να θρέψει τη μέση, να αφαιρέσει τον πόνο από το κρύο και τη ζέστη στο στέλεχος, να θρέψει τα πέντε εσωτερικά όργανα και να ενισχύσει το γιν. Αναπληρώνει την ουσία και το Qi, οδηγεί σε περισσότερα παιδιά και κάνει τις γυναίκες εθισμένες σε αυτό, αν λαμβάνεται για μεγάλο χρονικό διάστημα, θα ελαφρύνει το σώμα». Xin 31. Το "Treatise on Medicinal Properties" περιέχει: "Το Cistanche μπορεί να ωφελήσει το μυελό, να ευχαριστήσει το χρώμα, να παρατείνει τη ζωή, να θεραπεύσει τη γυναικεία αιμορραγία, αφροδισιακό και μπορεί να ωφελήσει δύο φορές περισσότερο από τον ήλιο. Χρησιμοποιείται κυρίως για ερυθρότητα και λευκότητα, τονώστε την αποτυχία της ουσίας, τη σκούρα επιδερμίδα και τους τραυματισμούς στον τοκετό». Το "Illustrations and Materia Medica" αναφέρει: "Το Cistanche χρησιμοποιείται συχνά ως φαγητό από τους Δυτικούς. Ξύνετε τα λέπια, πλύνετε με κρασί, αφαιρέστε το μαύρο χυμό, κόψτε σε λεπτές φέτες και ανακατέψτε με πατάτα και πρόβειο κρέας για να φτιάξετε σούπα. Είναι πολύ νόστιμο και ωφέλιμο για τους ανθρώπους Είναι ένα καλό τρόφιμο»∞. Το "Compendium of Materia Medica" καταγράφει ότι ο Cistanche "αναπληρώνει τη φωτιά της πύλης της ζωής, θρέφει τα πέντε εσωτερικά όργανα, αναπληρώνει το μυελό και δυναμώνει τους μύες" [261]. Η έκδοση του 2015 της "Chinese Pharmacopoeia" καταγράφει: "Γλυκό, αλμυρό, ζεστό. Επιστρέφει στο μεσημβρινό των νεφρών και του παχέος εντέρου. Αναπληρώνει το γιανγκ των νεφρών, αναπληρώνει την ουσία και το αίμα, ενυδατώνει τα έντερα και ανακουφίζει από τη δυσκοιλιότητα. Χρησιμοποιείται για ανεπαρκή νεφρό, ανεπάρκεια ουσίας και αίματος, ανικανότητα και στειρότητα Πόνος και αδυναμία στη μέση και τα γόνατα, αδυναμία των μυών και των οστών, ξηρότητα των εντέρων και δυσκοιλιότητα.

Το "Shen Nong's Materia Medica" καταγράφει για πρώτη φορά ότι ο Cistanche μπορεί "να θεραπεύσει τους πέντε τοκετούς και τους επτά τραυματισμούς" και οι πέντε τοκετοί και οι επτά τραυματισμοί περιλαμβάνουν "θυμό που τραυματίζει το συκώτι, υπερκόπωση του νου που τραυματίζει το μυαλό και φόβος τραυματίζει τη θέληση" κ.λπ. "Σύνοψη της Materia Medica" Υπάρχουν επίσης περιγραφές του Cistanche στη θεραπεία της νευρασθένειας και της ανικανότητας [281], υποδεικνύοντας ότι τα παραδοσιακά αποτελέσματα του Cistanche περιλαμβάνουν αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα. Ως εκ τούτου, το Cistanche έχει καταγραφεί στην αρχαιότητα για τη θεραπεία της κατάθλιψης και άλλων νευρολογικών παθήσεων.

1.2 Χημική σύνθεση και αντικαταθλιπτική δράση του Cistanche

Η έρευνα για τη χημική σύνθεση του Cistanche ξεκίνησε στις αρχές του 1980. Μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το Cistanche περιέχει κυρίως γλυκοσίδες φαινυλαιθανόλης, ιριδοειδή και τα γλυκοσίδια τους, λιγνάνες και τους γλυκοσίδες τους, γλυκοσίδες φαινυλικής αλκοόλης, σάκχαρα Αλκοόλες, ολιγοσακχαρίτες και πολυσακχαρίτες, πτητικά έλαια και άλλα συστατικά. Μέχρι σήμερα, περισσότερες από 100 ενώσεις έχουν ανακαλυφθεί στο Cistanche, συμπεριλαμβανομένων 120 ειδών Cistanche της ερήμου και 75 ειδών σωληνοειδούς Cistanche. Με την ανάπτυξη της επιστήμης και της τεχνολογίας και τη σε βάθος διερεύνηση της αποτελεσματικότητας του Cistanche, η έρευνα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και τη φαρμακολογική δραστηριότητα του Cistanche έχει σημειώσει μια σειρά προόδου τα τελευταία χρόνια. Σύγχρονες μελέτες φαρμακολογικής δραστηριότητας έχουν επιβεβαιώσει ότι το Cistanche έχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. 0,34,. Συγκεκριμένα, οι κάψουλες "ολικές γλυκοσίδες Cistanche", οι οποίες αποτελούνται κυρίως από γλυκοσίδες φαινυλαιθανόλης στο Cistanche, χρησιμοποιούνται στην κλινική θεραπεία της νόσου του Alzheimer. 51. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες μπορούν να ασκήσουν αντι-παρκινσονικές επιδράσεις αυξάνοντας την έκφραση της υδροξυλάσης τυροσίνης στη μέλαινα ουσία και την περιεκτικότητα σε ντοπαμίνη (DA) στο ραβδωτό σώμα. Η «υπόθεση ανισορροπίας του πομπού μονοαμίνης» της παθογένειας της κατάθλιψης πιστεύει ότι η μειωμένη σύνθεση και απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών όπως το DA στον εγκέφαλο είναι μία από τις παθογένειες της κατάθλιψης -36,371.

Επομένως, οι γλυκοσίδες φαινυλαιθανόλης στο Cistanche μπορεί να έχουν αντικαταθλιπτική δράση. Επιπλέον, οι ιριδοειδής γλυκοσίδες είναι ένα από τα κύρια χημικά συστατικά του Cistanche. Μεταξύ των ιριδοειδών γλυκοσιδών, η catalpol και η genipin έχουν επιβεβαιωθεί ότι έχουν επίδραση στη βελτίωση της κατάθλιψης [38,91. Επομένως, εικάζουμε ότι το Cistanche μπορεί να έχει κάποια αντικαταθλιπτική δράση.

1.3 Πειραματική Μελέτη σε Ζώα για την Αντικαταθλιπτική Δραστηριότητα του Cistanche

Σύμφωνα με αναφορές (4), οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες από το Cistanche μπορούν να ρυθμίσουν συμπεριφορές που μοιάζουν με κατάθλιψη στο περιεμμηνοπαυσιακό σύνδρομο σε ποντίκια. Ο μηχανισμός μπορεί να είναι η ρύθμιση των διαταραχών των οιστρογόνων στα μοντέλα ποντικών, βελτιώνοντας έτσι τους νευροδιαβιβαστές μονοαμίνης στον εγκέφαλο. επίπεδο. Οι Wang et al. III] διαπίστωσε ότι το αφέψημα με νερό Cistanche μπορεί να βελτιώσει τον χρόνο αθροιστικής ακινησίας των ποντικών στο τεστ εναιώρησης ουράς και έχει καλή αντικαταθλιπτική δράση. Η έρευνά μας δείχνει ότι ∞1, το Cistanches tubulosa μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τα καταθλιπτικά χαρακτηριστικά συμπεριφοράς των ποντικών σε ένα μοντέλο απελπισμένου περιβάλλοντος. Η συνεχής χορήγηση του εκχυλίσματος Cistanches tubulosa μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τα αποτελέσματα της χρόνιας απρόβλεπτης διέγερσης.

Οι αρουραίοι του μοντέλου κατάθλιψης εμφανίζουν χαρακτηριστικά συμπεριφοράς παρόμοια με την κατάθλιψη σε τεστ συμπεριφοράς όπως η καταναγκαστική κολύμβηση, η προτίμηση σακχαρόζης, η δοκιμή ανοιχτού πεδίου και η αναστολή φαγητού σε νέα περιβάλλοντα. Περαιτέρω διαχωρισμός και έλεγχος του εκχυλίσματος Cistanche διαπίστωσε ότι τα μέρη 1"l, Fr. 2 μπορούν να μειώσουν σημαντικά τον χρόνο αθροιστικής ακινησίας στη δοκιμή ανάρτησης ουράς των ποντικών και είναι πιο ενεργά από άλλα πολικά μέρη. Τα κύρια συστατικά του Fr. 2 περιλαμβάνουν Υπάρχουν 3 ιριδοειδείς γλυκοσίδες, 2 φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες και 2 φαινολικές γλυκοσίδες, μεταξύ των οποίων τα συστατικά ιριδοειδή γλυκοσίδη 6-δεοξυκαταλπόλη και 8-επιλογανικό οξύ έχουν την υψηλότερη περιεκτικότητα [3813 91, δακτύλιος] Τα τερπένια καταλπόλη και γενιποσίδη έχουν αντικαταθλιπτική δράση και η 6-δεοξυκαταλπόλη ({11}}δεοξυκαταλπόλη) που υπάρχει στο τμήμα 2 είναι ένα δομικό ανάλογο της καταλπόλης, 8-επιλογανικού οξέος και γλουροζίτης. δομικό ανάλογο του geniposide, υποδηλώνοντας ότι οι ιριδοειδής γλυκοζίτες μπορεί να είναι μία από τις αντικαταθλιπτικές ουσίες του Cistanche tubulosa ότι το Cistanche tubulosa μπορεί επίσης να παράγει αντικαταθλιπτική δράση μέσω της συνεργιστικής δράσης κάθε πολικού τμήματος. Αυτό το αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί περαιτέρω. Η έρευνα παρακολούθησης πρέπει να απομονώσει περαιτέρω τα χημικά συστατικά του Cistanche και να αξιολογήσει την αντικαταθλιπτική του αποτελεσματικότητα.

1.4 Έρευνα για τον μηχανισμό αντικαταθλιπτικής δράσης του Cistanche

Αν και η αντικαταθλιπτική δράση του Cistanche έχει επιβεβαιωθεί, η βάση και ο μηχανισμός των δραστικών ουσιών του δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως. Η έρευνά μας δείχνει ότι το εκχύλισμα Cistanches tubulosa μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκφραση του 5-HT και BDNF στον ιππόκαμπο αρουραίων μοντέλου κατάθλιψης, να αυξήσει την έκφραση του 5-HT στο κόλον και να βελτιώσει σημαντικά τα νευρωνικά κύτταρα του ιππόκαμπου σε εγκεφαλικός ιστός αρουραίου. ατροφεί και έχει προστατευτική δράση στα νευρικά κύτταρα. Αναφέρεται ότι η καταλπόλη, ένα συστατικό ιριδοειδή γλυκοσίδη, μπορεί επίσης να βελτιώσει την κατάθλιψη αποκαθιστώντας τη δυσλειτουργία του άξονα HPA και ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF). Το Geniposide μπορεί να βελτιώσει την κατάθλιψη μέσω της τροποποίησης του άξονα HPA για την επίτευξη αντικαταθλιπτικών επιδράσεων -8'39,. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα ιριδοειδή μπορεί να είναι μία από τις βάσεις για την αντικαταθλιπτική δράση του Cistanche. Το εκχύλισμα Cistanche μπορεί να αυξήσει την περιεκτικότητα σε 5-HT στο σώμα διεγείροντας τη σύνθεση του 5-HT στο κόλον, επομένως

Αυξήστε την έκφραση του 5-HT στον εγκέφαλο και βελτιώστε την προστατευτική δράση του BDNF στα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου για την επίτευξη αντικαταθλιπτικών σκοπών. Ωστόσο, ο σχετικός μοριακός μηχανισμός του στόχου αντικαταθλιπτικής φαρμακολογικής δραστηριότητας του Cistanche είναι ακόμη ασαφής, όπως ποιοι νευροδιαβιβαστές ρυθμίζουν τους υποδοχείς και οι νευροτροφικοί παράγοντες ρυθμίζουν τους υποδοχείς.

Ο σχετικός ρόλος που διαδραματίζει ο οργανισμός μένει να μελετηθεί περαιτέρω.

Τα τελευταία χρόνια, ένας μεγάλος αριθμός μελετών έχει επιβεβαιώσει ότι η εντερική χλωρίδα μπορεί να επηρεάσει τις φυσιολογικές λειτουργίες, τα συναισθήματα και τα χαρακτηριστικά συμπεριφοράς του κεντρικού νευρικού συστήματος επηρεάζοντας τον «άξονα εντέρου-εγκεφάλου». Έχει αναφερθεί ότι το H2.31 έχει στενή σχέση μεταξύ της κατάθλιψης και του «άξονα εντέρου-εγκεφάλου». Οι αλλαγές στην εντερική χλωρίδα είναι πιο πιθανό να επηρεάσουν το ανοσοποιητικό σύστημα και τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). ), σηματοδότηση νευροδιαβιβαστών και άλλοι μηχανισμοί που επηρεάζουν την κατάθλιψη. Η μελέτη μας απέδειξε επίσης ότι το Cistanche tubulosa μπορεί να ρυθμίσει τη διαταραγμένη εντερική χλωρίδα και τον μεταβολίτη της εντερικής χλωρίδας βραχείας αλυσίδας λιπαρά οξέα σε αρουραίους με κατάθλιψη που προκαλείται από χρόνια απρόβλεπτη διέγερση.

Η παραγωγή εντερικής χλωρίδας αποκαθιστά τη δομική σταθερότητα της εντερικής χλωρίδας. Η ανάλυση συσχέτισης διαπίστωσε ότι το Cistanche tubulosa βελτιώνει την εντερική χλωρίδα των αρουραίων με κατάθλιψη και σχετίζεται με τη βελτίωση των δεικτών που σχετίζονται με την κατάθλιψη, υποδεικνύοντας ότιΕκχύλισμα Cistanche tubulosaμπορεί να διαταράξει τα μεμονωμένα κύτταρα του εγκεφάλου αλλάζοντας τη δομή και τη σύνθεση της εντερικής χλωρίδας. Νευροδιαβιβαστές αμινών, νευροτροφικοί παράγοντες στον εγκέφαλο, σεροτονίνη του παχέος εντέρου και αλλαγές στην παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας για την επίτευξη αντικαταθλιπτικών σκοπών.