-Η παθολογία αμυλοειδούς και η ατροφία του ιππόκαμπου συνδέονται ανεξάρτητα με τη λειτουργία της μνήμης σε γνωστικά υγιείς ηλικιωμένους

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Οι ανεξάρτητες επιδράσεις των διαφορετικών παθολογιών του εγκεφάλου στην εξαρτώμενη από την ηλικία γνωστική έκπτωση είναι ασαφείς. Το εξετάσαμε σε 300 ηλικιωμένους με γνωσιακή βλάβη από τη μελέτη BjoFINDER. Χρησιμοποιώντας τη γνωστική ως αποτέλεσμα, μελετήσαμε τις επιδράσεις των βιοδεικτών του εγκεφαλονωτιαίου υγρού για αμυλοειδές-3 (A342/40), νευροφλεγμονή (YKL-40), και νευροεκφυλισμός και παθολογία tau (T-tau και P-tau) καθώς και μετρήσεις μαγνητικής τομογραφίας των βλαβών της λευκής ουσίας, του όγκου του ιππόκαμπου (HV) και του περιφερειακού πάχους του φλοιού. Διαπιστώσαμε ότι η Dositivity και η HV συνδέονταν ανεξάρτητα με τη μνήμη Τα αποτελέσματα διέφεραν ανάλογα με την ηλικία, με τη μνήμη να σχετίζεται με HV (αλλά όχι Aß) σε μεγαλύτερους συμμετέχοντες (73.{10}}.4 ετών) και με A (αλλά όχι HV). ) σε σχετικά νεότερους συμμετέχοντες (65.2-73.2 ετών), Αυτό δείχνει ότι η Aß και η ατροφία συνεισφέρουν ανεξάρτητα στη μεταβλητότητα της μνήμης σε γνωστικά υγιείς ηλικιωμένους και ότι η Α επηρεάζει κυρίως τη μνήμη σε νεότερα ηλικιωμένα άτομα. Με την πάροδο της ηλικίας, η επίδραση της ατροφίας του εγκεφάλου επισκιάζει την επίδραση του Α3 στη λειτουργία της μνήμης.

Επιδράσεις του Cistanche: βελτίωση της μνήμης και κατά της νόσου του Alzheimer

Η επικρατούσα υπόθεση της παθοφυσιολογίας της νόσου του Alzheimer (AD) προτείνει την εναπόθεση αμυλοειδούς (A) στον εγκέφαλο ως το πρωταρχικό συμβάν ακολουθούμενο από παθολογία tau, νευρωνική δυσλειτουργία, νευροεκφυλισμό και γνωστικά συμπτώματα1. Για να κατανοηθεί η παθοφυσιολογία της AD και να βελτιωθεί ο σχεδιασμός των κλινικών δοκιμών, χρειάζονται περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη διαδοχική σειρά και τις συσχετίσεις μεταξύ των βιοδεικτών AD και τη σχέση τους με άλλες εγκεφαλικές αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να αποσαφηνιστούν οι ρόλοι των διαφορετικών βιοδεικτών στα πρώιμα στάδια της ΝΑ, καθώς οι δοκιμές φαρμάκων τροποποίησης της νόσου στα τελευταία στάδια της ΝΑ απέτυχαν και η εστίαση πλέον μετατοπίζεται προς την έγκαιρη στόχευση της νόσου, ακόμη και πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα.

Μια παθολογία, η οποία ανιχνεύεται με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων αμυλοειδούς (PET) ή επίπεδα πεπτιδίων Α στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), είναι συχνή σε ηλικιωμένους με γνωσιακή βλάβη2–5. Ένα άτομο με παθολογία Α μπορεί να ειπωθεί ότι βρίσκεται στο συνεχές Alzheimer6 και η ασυμπτωματική παρουσία παθολογίας Α σε άτομα με γνωστικά μη αναπηρία μπορεί να ονομαστεί προκλινική AD7. Οι άμεσες επιδράσεις της παθολογίας Α στη γνωστική απόδοση στα προκλινικά στάδια δεν είναι πλήρως κατανοητές, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν συσχέτιση μεταξύ της παθολογίας Α και της χειρότερης απόδοσης μνήμης σε διατομή8–12 και άλλες όχι13–18. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα άτομα με αρνητικές γνωστικές διαταραχές αποδίδουν καλύτερα σε τεστ συνολικής γνωστικής λειτουργίας, καθώς και σε τεστ λειτουργίας μνήμης, σε σύγκριση με το θετικό Α, και, πιο συγκεκριμένα, ένα θετικό γνωστικά χωρίς προβλήματα παρουσιάζουν ταχύτερη γνωστική έκπτωση με την πάροδο του χρόνου19–21 .

Εκτός από την παθολογία A, άλλες εγκεφαλικές αλλαγές που σχετίζονται με τη AD έχουν επίσης συσχετιστεί με γνωστική έκπτωση. Οι μεταθανάτιες μελέτες έχουν δείξει ότι ο βαθμός της γνωστικής εξασθένησης σχετίζεται στενά με τον αριθμό των νευροϊνιδικών μπερδεμάτων, που αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωμένο tau (P-tau), σε ασθενείς με άνοια AD22. Έχουν αποδειχθεί συσχετίσεις σε άτομα με γνωστικά μη αναπηρία μεταξύ της απόδοσης της μνήμης και των επιπέδων του ολικού ταυ (T-tau) και του P-tau17 του ΕΝΥ, και διαχρονικές μελέτες έχουν δείξει σχέση μεταξύ της ταυ ΕΝΥ και της αλλαγής στην απόδοση της επεισοδιακής μνήμης23,24.

Ορισμένος βαθμός νευροφλεγμονής παρατηρείται επίσης στην AD, με νευρογλοιακά κύτταρα να περιβάλλουν τις αμυλοειδείς πλάκες25. Τα επίπεδα του YKL-40, ενός δείκτη ενεργοποίησης της γλοίας, είναι αυξημένα σε ασθενείς με AD σε σύγκριση με τους ελέγχους26 καθώς και σε προδρομική ΝΑ σε σύγκριση με τους ελέγχους27. Η εγκεφαλοαγγειακή νόσος είναι επίσης μια σημαντική αιτία της γνωστικής έκπτωσης και συχνά θεωρείται ως συννοσηρότητα σε άτομα με AD28.

Η ατροφία συγκεκριμένων δομών του εγκεφάλου συνδέεται με φτωχότερη λειτουργία μνήμης, με μελέτες τόσο εγκάρσιες όσο και διαχρονικές να δείχνουν συσχέτιση μεταξύ του όγκου του ιππόκαμπου (HV) και της λειτουργίας μνήμης σε άτομα με γνωστικά προβλήματα29-32. Εκτός από τον ιππόκαμπο, ο νευροεκφυλισμός ορισμένων περιοχών του φλοιού, συμπεριλαμβανομένων των έσω κροταφικών αλλά και των πλευρικών κροταφικών, βρεγματικών και μετωπιαίων δομών, έχει συνδεθεί με το AD33,34. Η ατροφία αυτών των συγκεκριμένων περιοχών μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη σε άνοια AD σε άτομα με γνωστικά προβλήματα35. Ο νευροεκφυλισμός φαίνεται να μεσολαβεί εν μέρει στην επίδραση του Α στη γνωστική λειτουργία9,16,36,37, αλλά η παθολογία Α και τα μέτρα πάχους του HV38 ή του φλοιού10 μπορεί επίσης να επηρεάσουν ανεξάρτητα την απόδοση της μνήμης σε ηλικιωμένους με γνωσιακή βλάβη.

Είναι πιθανό ότι οι επιδράσεις διαφορετικών παθολογικών διεργασιών και δομικών αλλαγών στη γνωστική λειτουργία μετριάζονται στατιστικά από την ηλικία. Για παράδειγμα, οι Gorbach et al. έδειξε ότι η ατροφία του ιππόκαμπου σχετίζεται με επιδείνωση της μνήμης σε άτομα ηλικίας 65-80 αλλά όχι 55-6039. Επίσης, οι Kaup et al. θα μπορούσε να δείξει ότι η συσχέτιση μεταξύ της δομής του εγκεφάλου και της γνωστικής ικανότητας είναι ισχυρότερη σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας από ό,τι νεότερα40.

Βότανο Cistanche

Οι στόχοι αυτής της μελέτης ήταν (1) να διερευνήσει τις συσχετίσεις μεταξύ της απόδοσης της μνήμης καθώς και της προσοχής/εκτελεστικής λειτουργίας και βιοδεικτών παθολογίας αμυλοειδούς, παθολογίας tau, φλεγμονής. αγγειακή εγκεφαλική παθολογία και περιφερειακή ατροφία σε γνωστικά μη εξασθενημένους ηλικιωμένους, και (2) έλεγχος σε ποιο βαθμό αυτές οι συσχετίσεις μετριάζονται στατιστικά από την ηλικία, με την υπόθεση (βάσει των προαναφερόμενων μελετών) ότι η συσχέτιση μεταξύ HV και μνήμης μετριάζεται ανάλογα με την ηλικία.

Υλικό και Μέθοδοι Συμμετέχοντες. Αυτή ήταν μια συγχρονική μελέτη που χρησιμοποιούσε μια υπάρχουσα κοόρτη ατόμων με γνωστικά προβλήματα χωρίς προβλήματα από τη σουηδική μελέτη BioFINDER. Λεπτομέρειες της μελέτης. Εν ολίγοις, στρατολογήθηκαν συμμετέχοντες από μια υπάρχουσα διαχρονική μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό. Οι συμμετέχοντες έπρεπε να είναι άνω των 65 ετών (ένα τμήμα που χρησιμοποιείται συχνά στο πεδίο, καθώς είναι η ηλικία που κάνει διάκριση μεταξύ πρώιμης και όψιμης έναρξης νόσου Αλτσχάιμερ), χωρίς υποκειμενικά προβλήματα μνήμης, χωρίς ιστορικό σοβαρών νευρολογικών ή ψυχιατρικών διαταραχή, έχουν βαθμολογία Mini-Mental State Examination (MMSE) 28 (από 30) ή υψηλότερα και δεν πληρούν κριτήρια ήπιας γνωστικής εξασθένησης (MCI) ή άνοιας. Ελήφθη ενυπόγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση από όλους τους συμμετέχοντες. Η Επιτροπή Δεοντολογίας της Έρευνας του Πανεπιστημίου Te Lund ενέκρινε τη μελέτη. Όλες οι μέθοδοι πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες και κανονισμούς

ΚΠΣ. Τα δείγματα οσφυϊκού ΕΝΥ αποθηκεύτηκαν σε αναλύσεις -80 βαθμού. Τα επίπεδα των A 42, A 40, T-tau και P-tau μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας την πλήρως αυτοματοποιημένη ανοσοδοκιμασία Elecsys, όπως περιγράφηκε προηγουμένως. Χρησιμοποιήσαμε την αναλογία A342/40 ως υποκατάστατο για την εναπόθεση Α του εγκεφάλου42. Τα επίπεδα του YKL-40 μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα κιτ ELISA που διατίθεται στο εμπόριο (R&D Systems, Minneapolis, MN), όπως περιγράφηκε προηγουμένως27.

Απεικόνιση. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε 3 Tesla χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο ακολουθιών. Ο όγκος των αλλοιώσεων της λευκής ουσίας (WML, που φαίνεται ως υπερεντάσεις σε σαρώσεις με στάθμιση Τ2) μετρήθηκε χρησιμοποιώντας το Εργαλείο Τμηματοποίησης Βλαβών. Πραγματοποιήθηκε αυτόματη κατάτμηση χρησιμοποιώντας το λογισμικό FreeSurfer έκδοση 5.1 για τη μέτρηση του συνολικού ενδοκρανιακού όγκου (ICV), του HV και του τοπικού φλοιικού πάχους. Χρησιμοποιήθηκε το άθροισμα του αριστερού και του δεξιού HV, αλλά έγιναν και αναλύσεις με αριστερό και δεξιό HV αντίστοιχα για να αναζητηθούν φαινόμενα πλευρικότητας. Για το πάχος του φλοιού, η διαίρεση σε μετωπιαίους, κροταφικούς, βρεγματικούς και ινιακούς λοβούς έγινε χρησιμοποιώντας την τυπική δέσμη FreeSurfer. Επιπλέον, ο ενδορινικός και ο παραιππόκαμπος φλοιός συνδυάστηκαν σε μία μετα-περιοχή. επιλέγεται για τη συσχέτισή του με τη λειτουργία μνήμης. Οι μετρήσεις πάχους και από τα δύο ημισφαίρια συνδυάστηκαν και προσαρμόστηκαν για την επιφάνεια. Γνωστική λειτουργία. Ως μέτρο της απόδοσης της μνήμης χρησιμοποιήθηκε η Κλίμακα αξιολόγησης της νόσου του Αλτσχάιμερ-Γνωσιακή υποκλίμακα (ADAS-Cog)10-καθυστερημένη ανάκληση λέξης. Χρησιμοποιήθηκε ο αριθμός των σωστών απαντήσεων. Το Trailmaking Test A (TMT-A), το Symbol Digit Modalities Test (SDMT)47 και ένα γρήγορο Test for Cognitive Speed ​​(QAT)" χρησιμοποιήθηκαν για να σχηματίσουν ένα σύνθετο μέτρο της προσοχής και της εκτελεστικής λειτουργίας. Οι ακατέργαστες βαθμολογίες μετατράπηκαν σε z βαθμολογίες με βάση την κατανομή στον τρέχοντα πληθυσμό και, εάν ισχύει, ανεστραμμένες έτσι ώστε μια υψηλότερη τιμή να αντιπροσωπεύει καλύτερη προσοχή/εκτελεστική συνάρτηση. Το σύνθετο ήταν ο μέσος όρος αυτών των βαθμολογιών z.

Στατιστική. Ορίστηκε ένα όριο για τη θετικότητα A με τη χρήση μοντελοποίησης μείγματος σε ένα μεγαλύτερο δείγμα της μελέτης BioFINDER (n=889 συνολικά) που αποτελείται από μια ομάδα ατόμων χωρίς γνωστικά προβλήματα, συμπεριλαμβανομένου του δείγματος που περιλαμβάνεται σε αυτήν τη μελέτη και επιπλέον 25 υποκείμενα(n=325), καθώς και μια ομάδα ατόμων με υποκειμενική γνωστική έκπτωση (SCD; n=204), MCI (n=276) ή άνοια(n{{6} }), χρησιμοποιώντας το πακέτο R "mix tools". Η μοντελοποίηση μιγμάτων είναι μια 2-διαδικασία βήματος που βασίζεται σε έναν αλγόριθμο προσδοκίας-μεγιστοποίησης, ο οποίος υποθέτει ότι η αναλογία CSF Aß42/40 είναι ένα μικτό δείγμα από δύο διαφορετικές κανονικές κατανομές (σε αυτήν την περίπτωση, μία με κανονική εναπόθεση Α και μία με μια μη φυσιολογική εναπόθεση A 3). Η μοντελοποίηση μιγμάτων είχε χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν με επιτυχία για τον εντοπισμό αποκοπών για βιοδείκτες Aß4s50.

Για να συγκριθούν οι διαφορές μεταξύ των ομάδων, χρησιμοποιήθηκε το τεστ χ-τετράγωνο για διχοτομικές μεταβλητές και το τεστ ανεξάρτητων δειγμάτων t-test για αριθμητικές μεταβλητές. Τα μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμάστηκαν για την αξιολόγηση των επιδράσεων διαφορετικών βιοδεικτών στη γνωστική λειτουργία, με και χωρίς συμμεταβλητές (ag, φύλο και χρόνια εκπαίδευσης, και η HV προσαρμόστηκε επίσης για ICV). Οι όροι αλληλεπίδρασης δοκιμάστηκαν για βιοδείκτες και ηλικία. Για να διευκολυνθεί η ερμηνεία των αλληλεπιδράσεων και των κύριων επιδράσεων, χρησιμοποιήσαμε z σκορ συνεχών μεταβλητών. Ο έλεγχος της στατιστικής διαμεσολάβησης πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας την προσέγγιση των αιτιακών βημάτων51. Ο όγκος WML χρησιμοποιήθηκε μετά από λογαριθμικό μετασχηματισμό (ln), λόγω λοξής κατανομής. Η στατιστική σημασία ορίστηκε από το p<0.05. correction="" for="" multiple="" comparisons="" was="" performed="" by="" the="" false="" discovery="" rate="" when="" indicated.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" with="" r="" (version="" 3.3)="" and="" spss="" statistics="" for="" mac="" (version="">

Πίνακας 1. Περιγραφικά χαρακτηριστικά. Περιγραφικά χαρακτηριστικά στο σύνολο του πληθυσμού και χωρισμός σε δύο ηλικίες

ομάδες κατά διάμεση ηλικία (73,3 έτη). Μέσος όρος (SD) εάν δεν ορίζεται διαφορετικά. ***p < 0.001,="" **p=""><>

*p < 0.05.="" συντομογραφίες:="" ενυ,="" εγκεφαλονωτιαίο="" υγρό;="" a="" 40,="" αμυλοειδές-="" 40;="" α="" 42,="" αμυλοειδές-="" 42;="" μαγνητική="" τομογραφία,="">

Απεικόνιση συντονισμού? WML, αλλοίωση λευκής ουσίας. ctx, φλοιός; ADAS, κλίμακα αξιολόγησης της νόσου του Alzheimer; AQT, Α

γρήγορο τεστ γνωστικής ταχύτητας. SDMT, δοκιμή διαδικασιών ψηφίων συμβόλων. TMT-A, δοκιμή κατασκευής μονοπατιών Α.

Αποτελέσματα Από τους 361 συμμετέχοντες της κοόρτης των ατόμων με γνωστικά προβλήματα στη Σουηδική Μελέτη BioFINDER, 300 είχαν πλήρεις αναλύσεις MRI και ΕΝΥ βασικής γραμμής και συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη. Τα δημογραφικά στοιχεία φαίνονται στον Πίνακα 1 και το Συμπληρωματικό Σχήμα 1 δείχνει ένα ιστόγραμμα της κατανομής ηλικίας στο δείγμα. Το cut-of για τη θετικότητα A ορίστηκε ως A 42/40<0.051 (supplementary="" fig.="" 2).="" the="" proportion="" of="" amyloid-positive="" subjects="" in="" each="" group="" used="" for="" mixture="" modeling="" is="" shown="" in="" supplementary="" table="">

Συσχετισμοί μεταξύ βιοδεικτών και μνήμης.

Σε μονομεταβλητές αναλύσεις, A θετικότητα ( {{0}}−0.15; p=0.009), υψηλότερο P-tau (=−0.15; p=0.012), υψηλότερο T-tau (=−0.13; p=0.021 ), και υψηλότερο YKL-40 ( =−0,13; p=0,026) συσχετίστηκαν με χειρότερη απόδοση μνήμης. Κατά τον έλεγχο της ηλικίας, του φύλου και της εκπαίδευσης, μόνο η θετικότητα A ( =-0,14; p=0,013) παρέμεινε σημαντικά συνδεδεμένη με τη μνήμη (Πίνακας 2). Μεγαλύτερος όγκος WML ( =-0.14 (p=0.020), μικρότερος συνολικός όγκος HV (=0.21; p<0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.13–0.28;="" p="" 0.001–0.030)="" were="" associated="" with="" worse="" memory,="" in="" the="" unadjusted="" analyses.="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" smaller="" hv="" (β="0.27;"><0.001) and="" thinner="" entorhinal/parahippocampal="" (β="0.22;">< 0.001),="" temporal="" (β="0.16;" p="0.012)," and="" frontal="" (β="0.14;" p="0.022)" cortical="" thickness="" were="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 2).="" te="" results="" did="" not="" difer="" if="" total="" hv="" was="" replaced="" with="" lef="" (β="0.25;"><0.001) or="" right="" hv="" (β="0.24;"><>

Κατά τη συμπερίληψη όλων των βιοδεικτών που ήταν σημαντικοί (δεν προσαρμόστηκαν για πολλαπλές συγκρίσεις) μετά τον έλεγχο δημογραφικών μεταβλητών στο ίδιο μοντέλο, η θετικότητα A ( {{0}} −0,14; p=0,010) και μικρότερο HV ( =0.25; σελ<0.001), but="" not="" temporal="" or="" frontal="" cortical="" thickness,="" were="" independently="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 3="" and="" fig.="" 1a).="" in="" supplementary="" table="" 2,="" different="" linear="" regression="" models="" including="" all="" or="" subsets="" of="" these="" biomarkers="" are="">

Πίνακας 2. Συσχετίσεις μεταξύ μετρήσεων ΕΝΥ/ΜΜΤ και γνωστικής λειτουργίας. Μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης με γνωστική

τα μέτρα ως εξαρτώμενες μεταβλητές και τα μέτρα ΕΝΥ/ΜΜΤ ως ανεξάρτητες μεταβλητές. Μοντέλο 1: μη προσαρμοσμένο.

Μοντέλο 2: έλεγχος για την ηλικία, το φύλο και την εκπαίδευση και για τον όγκο του ιππόκαμπου επίσης τον συνολικό ενδοκρανιακό όγκο.

Τυποποιημένοι συντελεστές βήτα με τιμές p (μη προσαρμοσμένο και εσφαλμένο ποσοστό ανακάλυψης (FDR) προσαρμοσμένο σε παρένθεση)

παρουσιάζονται. Συντομογραφίες: ADAS, κλίμακα αξιολόγησης της νόσου του Alzheimer; ΕΝΥ, εγκεφαλονωτιαίο υγρό; ΕΝΑ ,

αμυλοειδή- ; MRI, μαγνητική τομογραφία; WML, αλλοίωση λευκής ουσίας. ctx, φλοιός.

Πίνακας 3. Ανεξάρτητες επιδράσεις της παθολογίας του αμυλοειδούς και του όγκου του ιππόκαμπου στη μνήμη

λειτουργία. Πολυμεταβλητή γραμμική παλινδρόμηση, με ADAS-Cog, καθυστερημένη ανάκληση ως εξαρτημένη μεταβλητή. Τυποποιημένο

Παρουσιάζονται συντελεστές βήτα με τιμές p (μη προσαρμοσμένο και εσφαλμένο ποσοστό ανακάλυψης (FDR) προσαρμοσμένο σε παρένθεση)

καθώς και την τιμή R2 για ολόκληρο το μοντέλο. Συντομογραφίες: A , amyloid- .

Συσχετίσεις μεταξύ βιοδεικτών και προσοχής/εκτελεστικής λειτουργίας.

Ανώτερο P-tau ( =-{0.13; p=0.027) και T-tau ( =-{0. 14, p=0.018) συσχετίστηκαν με χειρότερη απόδοση στη σύνθετη βαθμολογία προσοχής/εκτελεστικής εξουσίας χωρίς προσαρμογή, αλλά όχι κατά τον έλεγχο για την ηλικία, το φύλο και την εκπαίδευση (Πίνακας 2). Δεν παρατηρήθηκαν συσχετίσεις μεταξύ προσοχής/εκτελεστικής λειτουργίας και θετικότητας A ή YKL-40 (Πίνακας 2). Μεγαλύτερος όγκος WML ( =−0,25; σελ<0.001), smaller="" total="" hv="" (β="0.33;"><0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.16–="" 0.22;="" p="" 0.001–0.007)="" were="" associated="" with="" worse="" attention/executive="" function,="" but="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" only="" hv="" remained="" significantly="" associated="" (β="0.16;" p="0.014;" table="" 2).="" when="" replacing="" total="" hv="" with="" lef="" (β="0.16;" p="0.012)" or="" right="" hv="" (β="0.13;" p="0.037)" the="" results="" were="">

Συσχετισμοί μεταξύ Α3 και δομής του εγκεφάλου. Δεν υπήρχε καμία συσχέτιση μεταξύ της θετικότητας Aß και της HV, ούτε απροσάρμοστη ( =-0,{{20}}33;p=0.57) ούτε κατά την προσαρμογή για ηλικία, φύλο και ICV ( =0.01l;p=0.81). Κατά την αντικατάσταση του totalHV με το αριστερό (3=-0.01l; p=0.81) ή το δεξί HV(3=0.031;p=0.52) και την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο και ICV, τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια. Ομοίως, δεν υπήρχαν συσχετισμοί μεταξύ της θετικότητας Aß και οποιωνδήποτε από τις μετρήσεις του πάχους του φλοιού, ούτε απροσάρμοστο(B-0.071-0.026;p 0.22-0.91) ούτε κατά την προσαρμογή. για την ηλικία και το φύλο( -0.038-0.051;p0,36-0.74).

Εικόνα 1. Επιδράσεις του όγκου αμυλοειδούς, ταυ και ιππόκαμπου στη λειτουργία της μνήμης. (Α) Δείχνει το ανεξάρτητο

επιδράσεις παθολογίας αμυλοειδούς και HV στη λειτουργία μνήμης, χρησιμοποιώντας μια πολυμεταβλητή γραμμική παλινδρόμηση με ADAS

Καθυστερημένη ανάκληση Cog ως εξαρτημένη μεταβλητή και θετικότητα αμυλοειδούς, HV και μετωπιαία (ns) και κροταφική φλοιώδη

πάχος (ns) ως ανεξάρτητες μεταβλητές, ελέγχοντας την ηλικία, το φύλο, την εκπαίδευση και τον συνολικό ενδοκρανιακό όγκο.

(Β) Δείχνει τις εξαρτώμενες από την ηλικία επιδράσεις της παθολογίας του αμυλοειδούς, της παθολογίας tau και της HV στη λειτουργία της μνήμης. Te

Οι επιδράσεις της θετικότητας του αμυλοειδούς και του HV στην απόδοση της μνήμης δοκιμάστηκαν στις δύο ηλικιακές ομάδες ξεχωριστά

(βλ. Παράρτημα Πίνακας 3). Πραγματοποιήθηκαν δύο ξεχωριστές πολυμεταβλητές γραμμικές παλινδρομήσεις, στη νεότερη ομάδα με

θετικότητα αμυλοειδούς ως ανεξάρτητη μεταβλητή και ADAS- Cog καθυστερημένη ανάκληση ως εξαρτημένη μεταβλητή (έλεγχος

για την ηλικία, το φύλο και την εκπαίδευση), και στην ηλικιωμένη ομάδα με HV ως ανεξάρτητη μεταβλητή και ADAS-Cog καθυστερημένη

ανάκληση ως εξαρτημένη μεταβλητή (έλεγχος για την ηλικία, το φύλο, την εκπαίδευση και τον συνολικό ενδοκρανιακό όγκο). Δευτερευόντως, α

Διεξήχθη απλή ανάλυση διαμεσολάβησης, αναλύοντας τις συσχετίσεις μεταξύ α) θετικότητας αμυλοειδούς και P-tau

(έλεγχος για την ηλικία και το φύλο) και β) P-tau και απόδοση μνήμης (έλεγχος για παθολογία αμυλοειδούς, ηλικία,

και το σεξ). Παρουσιάζονται τυποποιημένοι συντελεστές βήτα, ***σελ<0.001,><0.01,><>

Αλληλεπιδράσεις μεταξύ βιοδεικτών και ηλικίας για την πρόβλεψη της γνωστικής λειτουργίας.

Παρατηρήθηκε μια σημαντική επίδραση αλληλεπίδρασης μεταξύ του συνολικού HV και της ηλικίας (που χρησιμοποιείται ως συνεχής πρόβλεψη) στη μνήμη (p=0.040). Δεύτερον, πραγματοποιήσαμε μια διερευνητική ανάλυση με το δείγμα χωρισμένο σε νεότερους και μεγαλύτερους συμμετέχοντες, χωρισμένο με τη διάμεση ηλικία (73,3 έτη). Όταν χρησιμοποιήθηκε η ηλικία ως διχοτομικός προγνωστικός παράγοντας, παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για το φαινόμενο αλληλεπίδρασης (p=0.007). Κατά τη διαστρωμάτωση στις δύο ηλικιακές ομάδες, η σχέση μεταξύ HV και μνήμης δεν ήταν στατιστικά σημαντική στη νεότερη ομάδα (p=0.066), αλλά στη μεγαλύτερη ομάδα, υπήρχε μια εξαιρετικά σημαντική σχέση κατά τον έλεγχο των δημογραφικών μεταβλητών ( =0.40; σελ<0.001; figs="" 1b="" and="" 2a,="" suppl.="" table="">

Δεν εντοπίστηκε σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της θετικότητας Α και της ηλικίας στη μνήμη (p{{0}}.38), αλλά κατά τη διαστρωμάτωση στις δύο ηλικιακές ομάδες, φάνηκε το αντίθετο από το HV, δηλαδή υπήρχε συσχέτιση μεταξύ του Α θετικότητα και χειρότερη μνήμη στη νεότερη ομάδα ( =−{0.23; p=0.003), αλλά όχι στη μεγαλύτερη ομάδα ( p=0.38· Σχήματα 1Β και 2Β, Συμπληρωματικός Πίνακας 3). Με βάση το θεωρητικό μοντέλο της παθολογίας του αμυλοειδούς που προηγείται της παθολογίας tau στην AD52, δοκιμάσαμε εάν η συσχέτιση μεταξύ της θετικότητας Α και της μνήμης διαμεσολαβήθηκε από το P-tau. Κατά την προσθήκη του P-tau στο μοντέλο στη νεότερη ομάδα, παρατηρήθηκε μια στατιστική επίδραση διαμεσολάβησης, δηλαδή υψηλότερη P-tau ( =−0,17; p=0,045) αλλά όχι A θετικότητα ( {{ 21}}-0,15· p=0.079) συσχετίστηκε σημαντικά με χειρότερη μνήμη (Εικ. 1Β, Πίνακας 4) και η θετικότητα συσχετίστηκε με υψηλότερο P-tau (=-0,39 ; Π<0.001; fig.="" 1b,="" suppl.="" table="" 5)="" when="" controlling="" for="" age="" and="">

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ οποιουδήποτε από τους άλλους βιοδείκτες ΕΝΥ/ΜΜΤ και της συνεχούς ηλικίας στη μνήμη και δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις με την ηλικία για κανέναν από τους βιοδείκτες προσοχής/εκτελεστικής λειτουργίας [δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Εξετάσαμε επίσης τις αλληλεπιδράσεις στη λειτουργία της μνήμης μεταξύ της θετικότητας ΑΒ και του φύλου και της εκπαίδευσης αντίστοιχα, καθώς και μεταξύ της HV και του φύλου και της εκπαίδευσης αντίστοιχα. Καμία από αυτές τις αλληλεπιδράσεις δεν ήταν σημαντική (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται).

Οφέλη από το Cistanche: βελτίωση της μνήμης και κατά της νόσου του Alzheimer

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη ηλικιωμένων χωρίς γνωστικά προβλήματα, βρήκαμε ότι (1) η θετικότητα, η HV και το πάχος του φλοιού (κροταφικό και μετωπιαίο) συσχετίστηκαν με χειρότερη μνήμη, με ανεξάρτητες επιδράσεις της μνήμης A και HVon· (2) η επίδραση Aß στη μνήμη θα μπορούσε να επιβεβαιωθεί στο νεότερο τμήμα του δείγματος, ενώ η επίδραση στη μνήμη ήταν σημαντική μόνο στο παλαιότερο τμήμα του δείγματος· (3) Η θετικότητα Aß δεν σχετιζόταν με την ατροφία και (4) βιοδείκτες αλλοιώσεων λευκής ουσίας και φλεγμονής ήταν δεν σχετίζεται με τη μνήμη ή την προσοχή/εκτελεστική λειτουργία κατά τον έλεγχο δημογραφικών συμμεταβλητών. Συνολικά, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι η παθολογία Aß και η ατροφία του εγκεφάλου είναι ανεξάρτητοι συνεισφέροντες στην ανεπαίσθητη μείωση της μνήμης σε γνωστικά υγιείς ηλικιωμένους. Η α-παθολογία επηρεάζει κυρίως τη μνήμη στο νεότερο μέρος του πληθυσμού, πιθανώς μέσω μηχανισμών όπως η ταυ που δεν απαιτούν μεγάλη ατροφία. Με την ηλικία, η επίδραση της ατροφίας του εγκεφάλου φαίνεται να ξεπερνά την επίδραση του Α στη λειτουργία της μνήμης.

Τα ευρήματά μας συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες όπου η δομή του εγκεφάλου και η παθολογία Α συσχετίστηκαν επίσης ανεξάρτητα με την απόδοση της μνήμης σε άτομα με γνωστικά προβλήματα, χωρίς συσχέτιση μεταξύ Α και ατροφίας10,38. Ορισμένες μελέτες έχουν υποστηρίξει ότι η επίδραση Α στη μνήμη προκαλείται από νευροεκφυλισμό9,36, τουλάχιστον σε κάποιο βαθμό16,37. Ωστόσο, οι μελέτες που έδειξαν ότι ο νευροεκφυλισμός μεσολαβεί στην επίδραση του Α στη μνήμη περιελάμβαναν ασθενείς με MCI στις αναλύσεις τους9,16,36,37, ενώ το ανεξάρτητο αποτέλεσμα φάνηκε όταν αναλύονταν χωριστά τα γνωστικά μη εξασθενημένα ή προσαρμόστηκαν για τη διάγνωση ως συμμεταβλητή10,38 . Μια ερμηνεία αυτού είναι ότι αργότερα στη διαδικασία AD, η επίδραση A στη μνήμη προκαλείται εν μέρει μέσω ατροφίας, αλλά στα προκλινικά στάδια της νόσου, η παθολογία A επηρεάζει την απόδοση της μνήμης χωρίς να σχετίζεται με ατροφία. Τέτοιες ανεξάρτητες από την ατροφία επιδράσεις του Α θα μπορούσαν να εξαρτηθούν από την πρώιμη παθολογία tau, προκαλώντας δυσλειτουργία νευρώνων ή απώλεια συνάψεων, χωρίς βαριά ατροφία. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από το αποτέλεσμα στατιστικής διαμεσολάβησης του P-tau στην παρούσα μελέτη, όπου το A δεν είχε πλέον σημαντική συσχέτιση με τη μνήμη όταν συμπεριλάμβανε το P-tau στο μοντέλο (Εικ. 1Β, Συμπληρωματικός Πίνακας 4). Ωστόσο, η επίδραση του P-tau στη μνήμη δεν ήταν πολύ ισχυρή και εξακολουθούσε να παρατηρείται μια τάση για το A (p=0.079) και αυτό το φαινόμενο διαμεσολάβησης πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω.

Οι εξαρτώμενες από την ηλικία συσχετίσεις μεταξύ της παθολογίας του αμυλοειδούς, του όγκου του ιππόκαμπου και της μνήμης έχουν εν μέρει περιγραφεί προηγουμένως σε άτομα χωρίς γνωστικά προβλήματα, όπου η λειτουργία της μνήμης έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο ευάλωτη στην απώλεια όγκου του ιππόκαμπου σε μεγαλύτερη ηλικία39,40. Αυτό θα μπορούσε να σημαίνει ότι η λειτουργία άλλων περιοχών που είναι σημαντικές για την απόδοση της μνήμης είναι μειωμένη σε μεγαλύτερη ηλικία, συμβάλλοντας σε χειρότερη μνήμη χωρίς την ανάγκη για τόση ατροφία του ιππόκαμπου όπως στα νεότερα άτομα. Αυτό είναι εύλογο αν ληφθεί υπόψη η ηλικία ως αντιπρόσωπος γνωστών και άγνωστων διεργασιών, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν τη δομή και τη λειτουργία του εγκεφάλου, όπως η συσσώρευση TDP-4353. Το Α συσχετίστηκε με τη μνήμη στους νεότερους αλλά όχι στους μεγαλύτερους συμμετέχοντες. Ωστόσο, ελλείψει στατιστικά σημαντικής επίδρασης αλληλεπίδρασης μεταξύ αμυλοειδούς και ηλικίας στη μνήμη, η ερμηνεία αυτού θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Αυτή η διαφορά ηλικίας θα μπορούσε να εξηγηθεί από άλλες παθολογίες που είναι πιο συχνές στην ηλικιωμένη ομάδα, γεγονός που μπορεί να επισκιάσει την επίδραση της παθολογίας Α στη μνήμη.

Διαπιστώθηκε συσχέτιση με την προσοχή/εκτελεστική λειτουργία για HV, αλλά όχι για καμία από τις μετρήσεις πάχους του φλοιού. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται σε μεγαλύτερη μεταβλητότητα στη μεταβλητή HV, καθιστώντας ευκολότερη την εύρεση μιας υπάρχουσας συσχέτισης. Επίσης, υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ατόμων μεταξύ των μετρήσεων του φλοιικού πάχους, καθιστώντας αυτές τις αναλύσεις δύσκολο να ερμηνευτούν σε μελέτες διατομής54.

Αυτή η μελέτη έχει τους περιορισμούς της. Πρώτον, όπως αναφέρθηκε στην προηγούμενη παράγραφο, είναι μια συγχρονική μελέτη, που σημαίνει ότι δεν μπορείτε να καθορίσετε χρονικές αλλαγές των μεταβλητών. Δεύτερον, οι μελέτες έχουν δείξει ότι το P-/T-tau εμφανίζει μόνο μέτρια συσχέτιση 55,56 ή όχι57 με τη νευροπαθολογία tau, ενώ η συσχέτιση μεταξύ tau-PET (AV-1451) και νευροπαθολογίας tau είναι ισχυρότερη58. Επομένως, η χρήση tau-PET αντί του CSF P-tau στην ανάλυση διαμεσολάβησης μπορεί να δώσει διαφορετικά και πιο ακριβή αποτελέσματα. Τρίτον, το τεστ μνήμης που χρησιμοποιείται έχει μόνο δέκα επίπεδα και αυτό σε συνδυασμό με την υψηλή συνολική γνωστική απόδοση μπορεί να οδηγήσει σε εφέ οροφής. Αυτό θα καθιστούσε δυσκολότερο την εύρεση μιας πραγματικής συσχέτισης, κάτι που είναι ένας λόγος για να ερμηνεύσουμε τα αρνητικά ευρήματα με κάποια προσοχή.

Συμπερασματικά, βρήκαμε ότι η θετικότητα σε άτομα με γνωστικά προβλήματα επηρεάζει τη λειτουργία της μνήμης χωρίς τη συμμετοχή της εγκεφαλικής ατροφίας. Υποδεικνύει ότι, από τις παθολογίες που μελετήθηκαν εδώ, η παθολογία A συμβάλλει τα μέγιστα στην πτώση της μνήμης σε νεότερους ηλικιωμένους με γνωστικά προβλήματα. Με την αύξηση της ηλικίας, αυτή η επίδραση μπορεί να επισκιαστεί από άλλες παθολογικές διεργασίες. που οδηγεί σε ατροφία του εγκεφάλου κατανοώντας τους μηχανισμούς της γνωστικής εξασθένησης στους ηλικιωμένους, μελλοντικές μελέτες θα ωφεληθούν από αναλύσεις άλλων βιοδεικτών που μπορεί να παρέχουν έναν πιο λεπτομερή χαρακτηρισμό άλλων εγκεφαλικών αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία, για παράδειγμα τη δυνατότητα μελέτης e-synuclein και TDP -43 παθολογία in vivo.

Cistanche: Πρόληψη της νόσου του Αλτσχάιμερ

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Hardy, J. & Selkoe, DJ Te Amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: πρόοδος και προβλήματα στο δρόμο προς τη θεραπευτική. Science 297, 353–356.

2. Rowe, CC et al. Η απεικόνιση αμυλοειδούς προκύπτει από τη μελέτη της Αυστραλιανής Απεικόνισης, Βιοδείκτες και Τρόπος Ζωής (AIBL) για τη γήρανση. Neurobiol. Γήρανση 31, 1275–1283.

3. Mormino, EC Te σχετικότητα του β-αμυλοειδούς με δείκτες της νόσου του Alzheimer σε κλινικά φυσιολογικά άτομα και παράγοντες που επηρεάζουν αυτές τις συσχετίσεις. Neuropsychol. Rev. 24, 300–312, https://doi.org/10.1007/s11065-014-9267-4 (2014).

4. Jansen, WJ et al. Επιπολασμός της παθολογίας του εγκεφαλικού αμυλοειδούς σε άτομα χωρίς άνοια: μια μετα-ανάλυση. JAMA 313, 1924–1938.

5. Zwan, MD et αϊ. Τα παράπονα υποκειμενικής μνήμης σε φορείς APOEvarepsilon4 σχετίζονται με υψηλή επιβάρυνση αμυλοειδούς-βήτα. J. Alzheimer's Dis. 49, 1115–1122.

6. Jack, CR Jr. et al. Ερευνητικό Πλαίσιο NIA-AA: Προς έναν βιολογικό ορισμό της νόσου του Αλτσχάιμερ. Dement Alzheimer 14, 535–562.

7. Sperling, RA et al. Προς τον καθορισμό των προκλινικών σταδίων της νόσου του Alzheimer: συστάσεις από τις ομάδες εργασίας του Εθνικού Ινστιτούτου για τη Γήρανση-Alzheimer's Association σχετικά με τις διαγνωστικές οδηγίες για τη νόσο του Alzheimer. Dement Alzheimer 7, 280–292.

8. Pike, KE et al. Απεικόνιση και μνήμη βήτα-αμυλοειδούς σε μη άνοια άτομα: στοιχεία για προκλινική νόσο Alzheimer. Brain 130, 2837–2844.

9. Mormino, EC et al. Η επεισοδιακή απώλεια μνήμης σχετίζεται με την εναπόθεση β-αμυλοειδούς που προκαλείται από τον ιππόκαμπο σε ηλικιωμένα άτομα. Brain 132, 1310–1323.

10. Wang, L. et al. Η χωρικά διακριτή ατροφία συνδέεται με το β-αμυλοειδές και το tau στην προκλινική νόσο του Alzheimer. Neurology 84, 1254–1260.

11. Petersen, RC et αϊ. Σύνδεση Αυξημένων Επιπέδων Αμυλοειδούς με Γνωστικότητα και Βιοδείκτες σε Γνωστικά Φυσιολογικά Άτομα από την Κοινότητα. JAMA Neurol 73, 85–92.

12. Araque Caballero, MA, Kloppel, S., Dichgans, M. & Ewers, M., Νευροαπεικόνιση της νόσου του Alzheimer, I. Spatial Patterns of Longitudinal Gray Matter Change as Predictors of Concurrent Cognitive Decline in Amyloid Positive Healthy Subjects. J. Alzheimer's Dis. 55, 343–358, https://doi.org/10.3233/JAD-160327 (2017).

13. Aizenstein, HJ et al. Συχνή εναπόθεση αμυλοειδούς χωρίς σημαντική γνωστική έκπτωση στους ηλικιωμένους. Αψίδα. Neurol. 65.

14. Storandt, M., Mintun, MA, Head, D. & Morris, JC Γνωστική έκπτωση και απώλεια όγκου εγκεφάλου ως υπογραφές εγκεφαλικής εναπόθεσης πεπτιδίου αμυλοειδούς βήτα που ταυτοποιούνται με την ένωση Β του Pittsburgh: γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την εναπόθεση Abeta. Αψίδα. Neurol. 66.

15. Dore, V. et al. Διαχρονική και διαχρονική ανάλυση της σχέσης μεταξύ της εναπόθεσης Abeta, του πάχους του φλοιού και της μνήμης σε άτομα με γνωσιακή βλάβη και στη νόσο του Alzheimer. JAMA Neurol 70, 903–911, https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2013.1062 (2013).

16. Mattsson, Ν. et al. Δομή και λειτουργία του εγκεφάλου ως μεσολαβητές των επιδράσεων του αμυλοειδούς στη μνήμη. Neurology 84, 1136-1144).

17. Pettigrew, C. et al. Σχέση μεταξύ βιοδεικτών του εγκεφαλονωτιαίου υγρού της νόσου του Alzheimer και της γνωστικής ικανότητας σε γνωστικά φυσιολογικούς ηλικιωμένους. Neuropsychologia 78, 63-72.

18. Mielke, ΜΜ et αϊ. Επίδραση αμυλοειδούς και APOE στη γνωστική απόδοση σε μια κοόρτη όψιμης μέσης ηλικίας. Dement Alzheimer 12, 281–291.

19. Baker, JE et αϊ. Γνωστική εξασθένηση και έκπτωση σε γνωστικά φυσιολογικούς ηλικιωμένους ενήλικες με υψηλό αμυλοειδές βήτα: Μια μετα-ανάλυση. Alzheimers Dement (Amst) 6, 108–121.

20. Donohue, MC et al. Συσχέτιση μεταξύ αυξημένου αμυλοειδούς εγκεφάλου και επακόλουθης γνωστικής παρακμής μεταξύ γνωστικά φυσιολογικών ατόμων. JAMA 317, 2305–2316.

21. Insel, PS et al. Γνωστικές και λειτουργικές αλλαγές που σχετίζονται με την παθολογία Abeta και την εξέλιξη σε ήπια γνωστική εξασθένηση. Neurobiol. Ηλικία 48, 172–181.

22. Nelson, ΡΤ et αϊ. Συσχέτιση των νευροπαθολογικών αλλαγών της νόσου Alzheimer με τη γνωστική κατάσταση: μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 71, 362–381.