Πρόοδος Κλινικής Έρευνας ΑΚΙ το 2022 III

Οι συνήθεις αιτίες οξείας νεφρικής βλάβης (ΑΚΙ) περιλαμβάνουν νεφρική ισχαιμία-επαναιμάτωση, σήψη και νεφροτοξίνες που βλάπτουν τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα (TEC), τα οποία μπορεί να προκαλέσουν οξύ σωληναριακό θάνατο. Ως το κύτταρο με τον μεγαλύτερο αριθμό και την υψηλότερη αναλογία στον νεφρικό ιστό, ο τραυματισμός και ο θάνατος των TECs είναι τα πιο κρίσιμα για την πτώση της νεφρικής λειτουργίας. Η δυσλειτουργία και η εξασθένησή του είναι τα αρχικά συμβάντα στο ΑΚΙ και σχετίζονται άμεσα με τον θάνατο των ΤΕΚ. Τον περασμένο χρόνο, η βασική έρευνα για την ΑΚΙ έχει σημειώσει μεγάλη πρόοδο στην επιγενετική των σωληναρίων, την πολυπλοειδοποίηση, τη φερρόπτωση, την πυρόπτωση και τη γήρανση.

AKI και σωληναριακή επιγενετική

Η ερευνητική πρόοδος της επιγενετικής δείχνει ότι μια ποικιλία επιγενετικών τροποποιήσεων συμπεριλαμβανομένης της ακετυλίωσης, της μεθυλίωσης και του microRNA εμπλέκονται στην παθογένεση της ΑΚΙ. Αλλαγές στη μεθυλίωση του προαγωγέα DNA συμβαίνουν στον νεφρό μετά από τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης και η στόχευση της διαδικασίας ρύθμισης της επιγενετικής τροποποίησης μπορεί να συμβάλει στην κλινική στοχευμένη θεραπεία ασθενών με AKI. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ποντικιού με έλλειψη βιταμίνης C (ποντίκι Gulo knockout), οι Yu et al. δημιούργησε ένα ολοκληρωμένο προφίλ κάθε τύπου κυττάρου στο νεφρό με αλληλούχιση μονοκυττάρου RNA, αλληλουχία διθειώδους ολικού γονιδιώματος και αλληλουχία ανοσοκατακρήμνισης μεθυλιωμένου RNA. ειδικά προφίλ μεταγραφής και μεθυλίωσης DNA/RNA. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Μετά από ανεπάρκεια βιταμίνης C, η απώλεια της υδροξυμεθυλίωσης του εγγύς σωληναριακού επιθηλίου DNA και η υπερμεθυλίωση του DNA προηγήθηκαν της σωληναριακής νέκρωσης στο νεφρό, υποδηλώνοντας ότι η βιταμίνη C αναδιαμορφώνει τις επιγενετικές τροποποιήσεις DNA/RNA. Η προληπτική συμπλήρωση αντιοξειδωτικών παραγώγων βιταμίνης C (APM) προάγει την απομεθυλίωση του DNA και βελτιώνει την οξεία σωληναριακή νέκρωση που προκαλείται από τη σισπλατίνη. Αυτά τα ευρήματα θα συμβάλουν στην ανάπτυξη της βιταμίνης C ως επιγενετικής θεραπείας για νεφρικές παθήσεις και θα παρέχουν νέες ιδέες και ιδέες για τη βιταμίνη C ως επιγενετικό ρυθμιστή της νεφρικής ομοιόστασης1.

ΑΚΙ και πολυπλοειδισμός νεφρικών σωληναρίων

Η πολυπλοειδοποίηση είναι η διαδικασία με την οποία τα φυσιολογικά διπλοειδή κύτταρα αποκτούν ένα επιπλέον σύνολο χρωμοσωμάτων. Είναι συχνά ένας αντισταθμιστικός μηχανισμός για τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα μετά από οξεία νεφρική βλάβη για τη διατήρηση της υπολειπόμενης νεφρικής λειτουργίας και την αποφυγή της νεφρικής ανεπάρκειας. Οι Chiara et al. διερεύνησε τη σωληναριακή κυτταρική κατανομή της πολυπλοειδίας μετά από AKI με ανάλυση περιεχομένου DNA και τεχνικές αλληλουχίας μονοκυττάρου RNA και στη συνέχεια διερεύνησε τον λειτουργικό ρόλο της σωληναριακής πολυπλοειδοποίησης χρησιμοποιώντας διάφορα μοντέλα διαγονιδιακών ζώων και παρεμβάσεις φαρμάκων. Η μελέτη επιβεβαίωσε περαιτέρω ότι η πολυπλοειδοποίηση των νεφρικών σωληναρίων που οδηγείται από την πρωτεΐνη YAP1 είναι ο κύριος μηχανισμός επιβίωσης για τη διατήρηση της υπολειπόμενης νεφρικής λειτουργίας στο πρώιμο στάδιο της ΑΚΙ, αλλά με την ανάπτυξη της ΑΚΙ, αυτός ο μηχανισμός επιβίωσης προάγει την εξέλιξη της ΑΚΙ σε ΧΝΝ στο κόστος πολυπλοειδούς νεφρικής σωληναριακής γήρανσης. αλλαγή. Εάν η μικρομοριακή ένωση CA3 χρησιμοποιηθεί για τη στόχευση της μεταγραφικής δραστηριότητας YAP1/TEAD στο πρώιμο στάδιο της ΑΚΙ, μπορεί να αποτραπεί η πολυπλοειδοποίηση των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων, αλλά η μετάβαση από την ΑΚΙ σε ΧΝΝ μπορεί να αποτραπεί χωρίς να επηρεαστεί η νεφρική ανεπάρκεια που προκαλείται από την ΑΚΙ. Η αντιγηραντική φαρμακευτική αγωγή (κερσετίνη συν δασατινίμπη) εμπόδισε τη μετάβαση της AKI-CKD αναστέλλοντας τη σωληναριακή πολυπλοειδοποίηση. Αυτά τα ευρήματα προσδιορίζουν έναν πιθανό στόχο φαρμάκου και παρέχουν ένα σημαντικό σκεπτικό για την κλινική βελτίωση της πρόγνωσης του AKI2.

AKI και νεφρική σωληναριακή νέκρωση

Η νέκρωση των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων περιλαμβάνει τη νέκρωση, τη φερρόπτωση, την πυρόπτωση, κ.λπ. Κάθε τύπος κυτταρικής νέκρωσης έχει τον δικό του ειδικό μηχανισμό μοριακής ρύθμισης, ο οποίος είναι μια ενεργή διαδικασία που καθορίζεται από τα γονίδια. Ένα τακτοποιημένο πρότυπο θανάτου είναι διαδεδομένο στην ΑΚΙ και παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών3.

Κάντε κλικ για να αγοράσετε Cistanche για οξεία νεφρική βλάβη

Η φερρόπτωση είναι ρυθμιστική νέκρωση που χαρακτηρίζεται από υπεροξείδωση λιπιδίων, όπως η φωσφατιδυλαιθανολαμίνη (PE) που περιέχει αραχιδονικό οξύ παίζει σημαντικό ρόλο στην ΑΚΙ. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες μεταβολισμού νεφρικών λιπιδίων σε μοντέλο AKI (FA-AKI) που προκαλείται από φυλλικό οξύ από τους Martin-Saiz et al. Ο μεταβολισμός των νεφρικών λιπιδίων αξιολογήθηκε με φασματομετρία μάζας απεικόνισης (IMS) και τα σπειράματα, ο μυελός και ο φλοιός διαφοροποιήθηκαν σε ομάδες ελέγχου, AKI και AKI συν Φερροστατίνη-1 (αναστολέας φερρόπτωσης). Από τα 139 λιπίδια που εντοπίστηκαν σε 16 κατηγορίες, τα 29 (20,5 τοις εκατό ) ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ των ομάδων ελέγχου 48-h και AKI. Τα ολικά είδη PE και θειικής λυσίνης μειώθηκαν, ενώ τα είδη φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI) αυξήθηκαν στο AKI. Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA των Pemt, Pgs1, Cdipt και Tamm που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των λιπιδίων διαταράχθηκαν στο AKI και ήταν σύμφωνα με τις παρατηρούμενες αλλαγές λιπιδίων. Η φερροστατίνη-1 βελτίωσε το AKI και εξασθένησε ορισμένες αλλαγές λιπιδίων που σχετίζονται με το AKI, όπως η μείωση του PE και των διαλυτών θειικών ειδών, χωρίς να αλλάξει την έκφραση των ενζύμων του μεταβολισμού των λιπιδίων. Συμπερασματικά, στο νεφροτοξικό AKI, οι αλλαγές στη σύνθεση των νεφρικών λιπιδίων σχετίζονται με αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση των ενζύμων που μεταβολίζουν τα λιπίδια και αυτή η παθολογική διαδικασία μπορεί να αποκλειστεί μερικώς από τη Ferrostatin-1.

Η δεξαμεθαζόνη, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ανοσοκατασταλτικό, βρέθηκε πρόσφατα ότι προκαλεί φερρόπτωση με την εξάντληση της γλουταθειόνης (GSH). Οι Massenhausen et al. διαπίστωσε ότι η δεξαμεθαζόνη μείωσε σημαντικά το επίπεδο της GSH στα σωληναριακά κύτταρα και αύξησε την ευαισθησία των σωληναριακών κυττάρων στη φερρόπτωση. Περαιτέρω μελέτες διαπίστωσαν ότι η δεξαμεθαζόνη ρυθμίζει προς τα πάνω τη διπεπτιδάση της πρωτεΐνης που ρυθμίζει το μεταβολισμό της GSH-1 (DPEP1) με τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (GR) και η αυξημένη ρύθμιση DPEP1 θα μπορούσε να επιταχύνει τον καταβολισμό της GSH. Το νοκ-άουτ DPEP1 αναστρέφει τη φερρόπτωση που προκαλείται από δεξαμεθαζόνη. Οι αναστολείς Ferroptosis, ο αναστολέας DPEP1 σιλαστατίνη, ή το γονίδιο DPEP1 knockout βελτίωσαν τη σωληναριακή φερρόπτωση που προκαλείται από δεξαμεθαζόνη. Αυτή η βιβλιογραφία αποκαλύπτει ότι η δεξαμεθαζόνη μεσολαβεί στην αύξηση της έκφρασης της DPEP1 μέσω της GR, προάγει την εξάντληση της GSH και τη φερρόπτωση των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων και η αναστολή αυτής της διαδικασίας μπορεί να βελτιώσει τη φερρόπτωση των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων, η οποία έχει μεγάλη κλινική θεραπευτική σημασία5.

AKI and Repair, Regenerative Therapy

Κάτω από τη δράση παραγόντων τραυματισμού, τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα χάνουν τη φυσιολογική τους πολικότητα, νέκρωση ή απόπτωση, προκαλώντας ταχεία και προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε σύντομο χρονικό διάστημα. Αν και τα κύτταρα του νεφρικού ιστού έχουν μια ορισμένη ικανότητα αναγέννησης και επιδιόρθωσης, όταν οι παράγοντες βλάβης είναι σοβαροί, περίπλοκοι ή επίμονοι, ο νεφρός υφίσταται ελλιπή αποκατάσταση και σταδιακά θα εξελιχθεί σε χρόνια νεφρική νόσο. Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα (TEC) είναι ένα από τα σημαντικά κύτταρα-στόχους για την εμφάνιση και την εξέλιξη της ΑΚΙ και είναι επίσης το κλειδί για την επιδιόρθωση της ΑΚΙ. Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα για τον μηχανισμό, τη διάγνωση και τη θεραπεία της αναγέννησης και επιδιόρθωσης των νεφρικών σωληναρίδων μετά από AKI έχει αυξηθεί και ο τρόπος προώθησης της αναγέννησης των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και η καθυστέρηση της χρονιότητας έχει προσελκύσει αυξανόμενη προσοχή και προσοχή.

Το Pax2 είναι ένας απαραίτητος μεταγραφικός παράγοντας κατά την ανάπτυξη των νεφρών. Η μελέτη διαπίστωσε ότι στο μοντέλο ποντικού τραυματισμού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI), ο αριθμός των Pax2 θετικών κυττάρων και το επίπεδο του Pax2 mRNA αυξήθηκαν σημαντικά μετά το IRI και ο αριθμός των ki{4}} συν κυττάρων σε νεφρική σωληναριακή Τα Pax2 knockout ποντίκια μειώθηκαν σημαντικά, ενώ το TUNEL plus Ο αριθμός των κυττάρων αυξήθηκε σημαντικά. και μετά από 14 ημέρες IRI, η νεφρική διάμεση ίνωση των νοκ-άουτ ποντικών Pax2 επιδεινώθηκε. Η εξαρτώμενη από κυκλίνη έκφραση κινάσης 4 (CDK4) μειώθηκε σημαντικά σε ποντίκια Pax{{11}knockout μετά από IRI σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου και η ανοδική ρύθμιση της έκφρασης CDK4 κατεστάλη από αναστολείς Pax2. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι μετά την IRI, ο επανενεργοποιημένος Pax2 σε εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα προάγει τον πολλαπλασιασμό των εγγύς σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και αναστέλλει τη νεφρική ίνωση ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση του CDK41.

Επιπλέον, τα TEC μετά το AKI μπορούν επίσης να εκκρίνουν υψηλά επίπεδα GM-CSF, να προκαλέσουν την ενεργοποίηση των επισκευαστικών μακροφάγων που εκφράζουν την αργινάση-1 (Arg1), να διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό του TEC και να προάγουν την επιδιόρθωση των νεφρών. Τα TEC μπορούν επίσης να εκφράζουν έναν ρυθμιστή αυτοφαγίας, την πρωτεΐνη beclin1, για την εξασθένιση της οξείας νεφρικής βλάβης, την προώθηση του αντιπολλαπλασιασμού και την αναστολή της νεφρικής ίνωσης.

Δεδομένου ότι η παθογένεση και ο μηχανισμός επιδιόρθωσης της ΑΚΙ δεν είναι πλήρως κατανοητός, η τρέχουσα κλινική παρακολούθηση της ΑΚΙ βασίζεται στην παραγωγή ούρων και στους δείκτες πλάσματος. Οι Klocke et al. χρησιμοποίησε κυτταρομετρία ροής για να ταξινομήσει τα κύτταρα των νεφρών στα ούρα και καθιέρωσε μια ροή εργασίας για τον προσδιορισμό αλληλουχίας μονοκυττάρου RNA ούρων. Η ανάλυση του μεταγραφώματος των TECs στα ούρα αντικατοπτρίζει τη διαδικασία της βλάβης και επιδιόρθωσης του AKI και παρέχει νέα μέσα και προοπτικές για τον προσδιορισμό, την υποκατηγορίαση του στόχου AKI και την παρακολούθηση και την παρέμβαση της φυσικής πορείας4.

Όσον αφορά τη θεραπεία με AKI, πρόσφατες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η φορμοτερόλη, ένας αγωνιστής 2 αδρενεργικών υποδοχέων, μπορεί να προάγει την επισκευή των νεφρών μετά από AKI σε ποντίκια, προκαλώντας μιτοχονδριακή βιογένεση. Αλλά η φορμοτερόλη έχει περιοριστεί λόγω των ημερήσιων απαιτήσεων δοσολογίας και της καρδιοτοξικότητας. Shi et al. ανέπτυξε νανοσωματίδια που περιέχουν φορμοτερόλη, η οποία μπορεί να χορηγηθεί στους νεφρούς, επιτυγχάνοντας έτσι το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα με τη συστημική χορήγηση με λιγότερο συχνές δόσεις και χαμηλότερες συνολικές δόσεις και μειώνοντας την πιθανή τοξικότητα φαρμάκων5.

Η γλουταμίνη είναι το πιο άφθονο ελεύθερο αμινοξύ στο σώμα. Σε περίπτωση μόλυνσης και βλάβης ιστών, συμμετέχει στη βιοσύνθεση πρωτεϊνών, στον ενεργειακό μεταβολισμό και στη σάρωση του ενεργού οξυγόνου και είναι ένα υπό όρους απαραίτητο αμινοξύ. Τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού είναι οι κύριοι «καταναλωτές» της γλουταμίνης. Οι Thomas et al. διαπίστωσε ότι η ενδοφλέβια γλουταμίνη μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη νεφρική βλάβη και τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας που προκαλείται από την ισχαιμία-επαναιμάτωση σε ποντίκια. μελέτες έχουν δείξει ότι η γλουταμίνη επάγει τον επαναπρογραμματισμό του μεταγραφώματος και του πρωτεώματος σε επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναριών (TEC), μειώνοντας την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων, τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων, τη βελτιωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία και την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Εν τω μεταξύ, οι ερευνητές εντόπισαν τη γλουταμίνη-γλουταμυλοτρανσφεράση 2 (Tgm2) και την κινάση που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης (Ask1) ως τους κύριους στόχους της γλουταμίνης στη σηματοδότηση απόπτωσης. Η γλουταμίνη στοχεύει ρυθμίζοντας προς τα πάνω το μονοπάτι σηματοδότησης Tgm2-HSP70 αναστέλλει την ενεργοποίηση των Ask1 και JNK και τελικά μειώνει την ενδογενή απόπτωση των μιτοχονδρίων του TEC. Τα παραπάνω ερευνητικά αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα φάρμακα γλουταμίνης που έχουν χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ασθενών με AKI6.

Ο αυξητικός παράγοντας διαφοροποίησης 15 (GDF15) είναι μέλος της υποοικογένειας των GDF και παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιφλεγμονώδη, κατά του πολλαπλασιασμού και κατά του όγκου. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα GDF15 στον ορό είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΝΝ και σχετίζονται με την εξέλιξη και τη θνησιμότητα της ΧΝΝ. Ταυτόχρονα, τα επίπεδα GDF15 στον ορό συσχετίζονται με τα επίπεδα mRNA του νεφρικού διάμεσου GDF15, υποδηλώνοντας ότι το GDF15 στο νεφρό μπορεί να απελευθερωθεί στην κυκλοφορία του αίματος. Ωστόσο, ο ρόλος του GDF15 στην οξεία νεφρική βλάβη και τη διάμεση ίνωση δεν έχει διευκρινιστεί. Οι Valino-Rivas et al. επιβεβαίωσε ότι το GDF15 μπορεί να βελτιώσει την οξεία νεφρική βλάβη και τη διάμεση ίνωση που προκαλείται από τοξικές ουσίες (φολικό οξύ ή σισπλατίνη) μέσω μιας ποικιλίας διαγονιδιακών ζωικών μοντέλων και η ένεση ανθρώπινης ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης GDF15 δεν επηρεάζει την οξεία νεφρική βλάβη και τη διάμεση ίνωση. Έχει προστατευτική δράση. Μηχανιστικά, το GDF15 προάγει την έκφραση του αναπροστατευτικού παράγοντα Klotho και αναστέλλει την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB. Ως εκ τούτου, το GDF15 μπορεί να είναι ένας νέος στόχος φαρμάκου, παρέχοντας μια θεωρητική βάση για την κλινική θεραπεία της ΑΚΙ και της ΧΝΝ7.

AKI και COVID-19

Ο COVID-19 προκαλείται από σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο λοίμωξη από κορωνοϊό 2 (SARS-CoV-2), το οποίο μπορεί να προκαλέσει σοβαρή πολυοργανική βλάβη και θάνατο. Ο νεφρός είναι ένα από τα κύρια όργανα-στόχους του COVID-19 και η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) είναι συχνή σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους ο COVID-19 προκαλεί AKI παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι.

Ερευνητές όπως ο Wang πραγματοποίησαν μια σειρά εις βάθος μελετών σχετικά με τον παθογόνο μηχανισμό της λοίμωξης από τον νέο κορωνοϊό και διαπίστωσαν ότι το AKI που προκαλείται από την πρωτεΐνη SARS-CoV-2 N εξαρτάται από την πρωτεΐνη Smad3 επειδή το SARS- Η πρωτεΐνη CoV-2 N μπορεί να αλληλεπιδράσει με το Smad3 και η ενισχυμένη σηματοδότηση TGF-/Smad3 οδηγεί σε θάνατο σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και AKI μέσω ενός μηχανισμού διακοπής του κυτταρικού κύκλου G1, αποκαλύπτοντας έναν άμεσο ρόλο της πρωτεΐνης SARS-CoV-2 N στο ΑΚΙ. Ταυτόχρονα, η ομάδα διαπίστωσε μέσω της μελέτης ποντικών νοκ-άουτ του γονιδίου Smad3 και συγκεκριμένων αναστολέων Smad3 ότι η αναστολή του γονιδίου Smad3 και η αναστολή της πρωτεΐνης Smad3 μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από το SARS-CoV-2 Ν πρωτεΐνες και την οξεία νεφρική βλάβη. Επομένως, η χρήση της πρωτεΐνης Smad3 ως ανασταλτικού στόχου αναμένεται να γίνει μια νέα μέθοδος για τη θεραπεία της οξείας νεφρικής βλάβης που προκαλείται από τον COVID-191.

Το ACE2 είναι ο κύριος υποδοχέας του COVID-19 για να εισέλθει στα κύτταρα-στόχοι και οι ερευνητές έχουν σχεδιάσει μια ποικιλία παρεμβάσεων για αυτήν την πρωτεΐνη για την επίτευξη του σκοπού της θεραπείας του COVID-19. Οι Hassler et al. κατέδειξε την προκλινική αποτελεσματικότητα μιας νέας διαλυτής πρωτεΐνης ACE2 (ACE2-1-618-DDC-ABD) σε ένα θανατηφόρο μοντέλο ποντικού με λοίμωξη SARS-CoV-2. Οι ερευνητές συντήξαν ανθρώπινες διαλυτές παραλλαγές ACE2 με περιοχή δέσμευσης λευκωματίνης (ABD) που συνδέεται με ένα διμερές μήτρα που μοιάζει με αρθρωτή 4-δωδεκαπεπτίδιο κυστεΐνης (DDC) για να βελτιώσει την ικανότητα δέσμευσης στον SARS-CoV-2. Αυτή η νέα διαλυτή πρωτεΐνη ACE2 στη συνέχεια χορηγήθηκε ενδορινικά και ενδοπεριτοναϊκά, ακολουθούμενη από ενδορινική μόλυνση με SARS-CoV-2. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ιικοί τίτλοι του SARS-CoV-2 στους πνεύμονες και στον εγκέφαλο μειώθηκαν σημαντικά σε ζώα που έλαβαν ACE2-1-618-DDC-ABD, με ταυτόχρονη νεφρική βλάβη, σε σύγκριση με υψηλούς τίτλους σε μολυσμένους μάρτυρες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Έτσι, αυτή η νέα διαλυτή ανθρώπινη παραλλαγή ACE2, το ACE2-1-618-DDC-ABD, μπορεί να μετατρέψει μια θανατηφόρα λοίμωξη σε πιο ήπια, όπως αποδεικνύεται σε ένα ζωικό μοντέλο COVID-19 με σοβαρό πνεύμονα και μέτριο εγγύς σωληναριακό νεφρό τραυματισμός Με βάση την προκλινική του αποτελεσματικότητα, αυτό το πείραμα παρέχει νέες ιδέες για τη βελτίωση και τη θεραπεία του COVID-192.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το ACE2, ως ο πρώτος αναγνωρισμένος υποδοχέας ξενιστή για τον SARS-CoV-2, είναι υπεύθυνος για την αντίστροφη ρύθμιση της οδού σηματοδότησης ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) αδρανοποιώντας ενζυματικά την αγγειοτενσίνη II. Η λοσαρτάνη είναι ένας αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II που αναστέλλει την εσωτερίκευση του ACE2 της αγγειοτενσίνης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II. Με βάση αυτό το υπόβαθρο, οι Rahmani et al. διερεύνησε την επίδραση του Ang II και της λοσαρτάνης στη λοίμωξη SARS-CoV-2 για να παράσχει στοιχεία που να υποστηρίζουν τη λοσαρτάνη ως πιθανή νεοεπικουρική θεραπεία για τον SARS-CoV-2.

Οι ειδικές για τον ιό αλληλουχίες RNA συμμετέχουν στους αντιιικούς μηχανισμούς του ξενιστή ενεργοποιώντας εκατοντάδες διεγερμένα από IFN γονίδια (ISGs), προάγοντας την αντιική κατάσταση του ξενιστή. Η ομάδα διαπίστωσε ότι η λοσαρτάνη ρυθμίζει προς τα πάνω τα αντιικά ISG όπως το BST2 και το IFITM1 μέσω ενός μοντέλου οργανοειδούς νεφρού, το οποίο συμβάλλει στη μείωση της ευαισθησίας των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων στον SARS-CoV-2. Επομένως, η θεραπεία με λοσαρτάνη μπορεί να προστατεύσει από το COVID-19-AKI. Αυτή η μελέτη υποδηλώνει έναν πιθανό προστατευτικό ρόλο των αναστολέων RAS έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-23.

για περισσότερες πληροφορίες: Ali.ma@wecistanche.com