Ακρομεγαλία που συνοδεύεται από σακχαρώδη διαβήτη και πολυκυστική νόσο των νεφρών

Για περισσότερες πληροφορίες:emily.li@wecistanche.com

Daisuke Otani, Takaaki Murakami, Takeshi Matsubara, Masato Hojo, Takuro Nakae, Koki Moriyoshi, Akihiro Yasoda, Ryota Usui, Hisato Tatsuoka, Masahito Ogura, Nobuya Inagaki και Taizou Yamamoto

1) Τμήμα Διαβήτη, Ενδοκρινολογίας και Διατροφής, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Κιότο, Κιότο, Ιαπωνία

2) Τμήμα Διαβήτη και Ενδοκρινολογίας, Γενικό Νοσοκομείο Shiga, Moriyama, Ιαπωνία

3) Τμήμα Νεφρολογίας, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου Κιότο, Κιότο, Ιαπωνία

4) Τμήμα Νευροχειρουργικής, Γενικό Νοσοκομείο Shiga, Moriyama, Ιαπωνία

5) Τμήμα Διαγνωστικής Παθολογίας, National Hospital Organisation Kyoto Medical Center, Kyoto, Japan

6) Κέντρο Κλινικής Έρευνας, Εθνικός Οργανισμός Νοσοκομείων Κιότο Ιατρικό Κέντρο, Κιότο, Ιαπωνία

Αφηρημένη

Η ακρομεγαλία χαρακτηρίζεται από αυτόνομη υπερβολική έκκριση αυξητικής ορμόνης (GH), γενικά λόγω αδενώματος της υπόφυσης που παράγει GH, και σχετίζεται με διάφορες συστηματικές συννοσηρότητες συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδη διαβήτη. Πολυκυστικήνεφρόνόσος(PKD) χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολυάριθμων κύστεων στους νεφρούς που επιδεινώνονταινεφρώνλειτουργία. Ενώ οι πιθανές νεφρικές επιδράσεις της υπερβολικής έκθεσης σε GH είναι ένα τρέχον ζήτημα στην πειραματική ιατρική, μόνο πέντε περιπτώσεις συνυπάρχουσας ακρομεγαλίας και PKD έχουν αναφερθεί προηγουμένως, και λίγα είναι γνωστά σχετικά με την επίδραση της ακρομεγαλίας στηννεφρώννόσος. Αντιμετωπίσαμε έναν 50-χρονο άνδρα με σακχαρώδη διαβήτη που εμφάνισε ξαφνική και ταχεία μείωση τουνεφρώνλειτουργίαμαζί με την αυξανόμενη πρωτεϊνουρία, η οποία οδήγησε σε διαγνώσεις PKD και ακρομεγαλία. Τα επίπεδα πρωτεΐνης στα ούρα του αυξήθηκαν μαζί με υπερβολική έκκριση GH και επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Σημειώθηκε επίσης αύξηση στον συνολικό όγκο των νεφρών. Η διασφηνοειδής χειρουργική επέμβαση για το αδένωμα της υπόφυσης πραγματοποιήθηκε με επιτυχία. Σημαντική βελτίωση της υπεργλυκαιμίας και της πρωτεϊνουρίας παρατηρήθηκε μετά το χειρουργείο, αλλά η νεφρική λειτουργία παρέμεινε αμετάβλητη. Η κλινική πορεία του ασθενούς πρότεινε κοινές πτυχές της υπερβολικής έκκρισης GH ως επιταχυντικό παράγοντα στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας και της PKD μέσω άμεσων και έμμεσων οδών. Αν και η συνύπαρξη ακρομεγαλίας και PKD είναι κλινικά σπάνια, η επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση της ακρομεγαλίας είναι κατάλληλη σε ασθενείς με διαβήτη ή/και PKD, ειδικά σε αυτούς που παρουσιάζουν απροσδόκητη έξαρση της νεφρικής δυσλειτουργίας.

Λέξεις-κλειδιά: Ακρομεγαλία, Σακχαρώδης Διαβήτης,Ανάπτυξη ορμόνη, Πολυκυστικόνεφρόνόσος

Η ΑΚΡΟΜΕΓΑΛΙΑ είναι μια ασυνήθιστη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυτόνομη και υπερβολική έκκριση αυξητικής ορμόνης (GH) που γενικά προκαλείται από αδένωμα της υπόφυσης που παράγει GH [1, 2].

Η ετήσια επίπτωση της ακρομεγαλίας αναφέρεται ότι είναι περίπου 3-4 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο στις περισσότερες μελέτες. ο επιπολασμός κυμαίνεται από 85 έως 133 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο σε πρόσφατες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της Ιαπωνίας [3]. Η ακρομεγαλία σχετίζεται με διάφορες συστηματικές συννοσηρότητες, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, μεταβολικές επιπλοκές (υπεργλυκαιμία και υπερλιπιδαιμία), αναπνευστικές παθήσεις, οστεοαρθροπάθεια, σπονδυλικά κατάγματα και πιθανούς αυξημένους κινδύνους ορισμένων νεοπλασμάτων και με αυξημένη θνησιμότητα όταν δεν αντιμετωπίζονται επαρκώς [2, 3]. Ο επιπολασμός του σακχαρώδους διαβήτη σε ασθενείς με ακρομεγαλία έχει αναφερθεί ότι είναι υψηλότερος από αυτόν στον φυσιολογικό πληθυσμό, κυμαινόμενος από 11 έως 53 τοις εκατό [3]. Αν και η GH διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης, η ορμόνη προκαλεί κατά κύριο λόγο αντίσταση στην ινσουλίνη αντισταθμίζοντας τις δράσεις της ινσουλίνης και στη συνέχεια αυξάνοντας τον επιπολασμό του σακχαρώδους διαβήτη [3].

Πολυκυστικήνεφρόνόσος(PKD) είναι μια νεφρική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολυάριθμων κύστεων στους νεφρούς που αντικαθιστούν το νεφρικό παρέγχυμα και επιδεινώνουν τη νεφρική λειτουργία [4]. Υπάρχουν δύο τύποι PKD: η αυτοσωμική επικρατούσα PKD (ADPKD) που προκαλείται από μια βλαστική μετάλλαξη στα γονίδια PKD1 και PKD2, η οποία συνήθως διαγιγνώσκεται στην ενήλικη ζωή, και η αυτοσωματική υπολειπόμενη PKD (ARPKD), η οποία τυπικά εντοπίζεται τις πρώτες εβδομάδες μετά γέννηση. Η ADPKD υπολογίζεται ότι επηρεάζει ένα άτομο ανά 4.033 του πληθυσμού στην Ιαπωνία [5] και είναι υπεύθυνη για το 5 έως 10 τοις εκατό των περιπτώσεων τελικού σταδίουνεφρόνόσος[4]. Οι προσβεβλημένοι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν διευρυμένους νεφρούς με αμφοτερόπλευρες πολλαπλές κύστεις [6]. Ο όγκος των νεφρών, καθώς και η πρωτεϊνουρία και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR), μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες για την εξέλιξη της νόσου. Οι αλλαγές στη νεφρική λειτουργία συνδέονται ισχυρά με τον όγκο των νεφρών σε Ιάπωνες ασθενείς με ADPKD [7].

Αν και έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις συνυπάρχουσας ακρομεγαλίας και ADPKD [8-12], λίγα είναι γνωστά για την επίδραση της ακρομεγαλίας στη σοβαρότητα και την εξέλιξη της PKD, ειδικά σε περιπτώσεις που έχουν επίσης διαβητική νεφροπάθεια. Αναφέρουμε εδώ μια σπάνια περίπτωση ακρομεγαλίας που συνοδεύεται τόσο από σακχαρώδη διαβήτη όσο και από PKD που παρουσιάστηκε με ταχεία μείωση της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του συνολικού όγκου των νεφρών. Η παρούσα περίπτωση υπογραμμίζει τις πιθανές επιπτώσεις της υπερβολικής έκκρισης GH σενεφρόλειτουργίακαι τη δομή καθώς και την κλινική σημασία της επαγρύπνησης για την ακρομεγαλία σε περιπτώσεις με διαβήτη και τη σχετική προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία και PKD.

Το Cistanche είναι καλό για τα νεφρά

Παρουσίαση υπόθεσης

Ένας άνδρας 50- ετών με προοδευτικά επιδεινούμενο γλυκαιμικό έλεγχο παραπέμφθηκε στην κλινική μας για θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη. Δεν είχε οικογενειακό ιστορικό διαβήτη, υπόφυσης ή άλλων ενδοκρινικών όγκων συμπεριλαμβανομένης της πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1. Αν και δεν είχε σταθερό οικογενειακό ιστορικό PKD, ο πατέρας του είχευπέρτασηκαι πέθανε από ρήξη ανευρύσματος αορτής, αλλά δεν υπήρχαν περισσότερες λεπτομερείς κλινικές πληροφορίες για νεφρικές παθήσεις. Ο ασθενής μας δεν είχε διατροφικούς περιορισμούς και αρνήθηκε την κατανάλωση αλκοόλ.

Το ιατρικό του ιστορικό αποκάλυψε ότι λάμβανε φαρμακευτική αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης (160 mg την ημέρα), της αμλοδιπίνης (1{{2{0}} mg την ημέρα) και της καρβεδιλόλης (20 mg την ημέρα) για υπέρταση από τα 36 του χρόνια. Σε ηλικία 46 ετών, διαγνώστηκε με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με βάση ένα επίπεδο αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c) 9,7 τοις εκατό και ένα επίπεδο γλυκόζης στο αίμα 399 mg/dL με αρνητικό αποτέλεσμα για αντίσωμα αποκαρβοξυλάσης κατά του γλουταμινικού οξέος και του συνταγογραφήθηκε μετφορμίνη (500 mg την ημέρα) και γλιμεπιρίδη (0,5 mg την ημέρα). Κατά τη στιγμή της αρχικής του διάγνωσης με διαβήτη, δεν παρατηρήθηκαν ευρήματα που να υποδηλώνουν διαβητική νεφροπάθεια [πρωτεΐνη ανάλυσης ούρων: αρνητική, αναλογία λευκωματίνης ούρων/κρεατινίνης (Cr): 7,1 mg/gCr] ή αμφιβληστροειδοπάθεια. Εννέα μήνες αργότερα, παρουσίασε μικρολευκωματινουρία [αναλογία λευκωματίνης ούρων/Cr: 285,5 mg/gCr]. Στην ηλικία των 48 ετών, εμφανίστηκε εμφανής πρωτεϊνουρία [αναλογία πρωτεΐνης ούρων/Cr (UPCR): 0,96 g/GCR, Cr ορού (SCr): 0,96 mg/dL, εκτιμώμενος GFR (eGFR): 67 mL/min/1,73 m2], αν και το επίπεδο HbA1c του διατηρήθηκε έως και 6,4 τοις εκατό κάτω από την προαναφερθείσα ιατρική θεραπεία. Ωστόσο, σε ηλικία 50 ετών, ο γλυκαιμικός έλεγχος του ασθενούς επιδεινώθηκε (HbA1c: 7,6 τοις εκατό) και ανέπτυξε αμφοτερόπλευρη προπολλαπλασιαστική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Στη συνέχεια παραπέμφθηκε στην κλινική μας (Εικ. 1).

Στην πρώτη του επίσκεψη, το UPCR του αυξήθηκε σε 1,20 g/GCR ταυτόχρονα με μείωση του eGFR (40 mL/min/1,73 m2). Το υπερηχογράφημα κοιλίας και η μαγνητική τομογραφία (MRI) αποκάλυψαν διευρυμένους νεφρούς με αμφοτερόπλευρες πολλαπλές κύστεις (Εικ. 2Α, 2Β), γεγονός που υποδηλώνει PKD. Ο εκτιμώμενος συνολικός όγκος νεφρού (TKV) ήταν 1.078 mL. Δεν πραγματοποιήθηκε βιοψία νεφρού λόγω των πολυάριθμων νεφρικών κύστεων. Μετά από παροδική βελτίωση του γλυκαιμικού του ελέγχου, πιθανώς λόγω πρόσθετης διατροφικής καθοδήγησης, η HbA1c του αυξήθηκε ξανά και η UPCR του αυξήθηκε γρήγορα (Εικ. 1). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, μια προσεκτική εκ νέου συνέντευξη αποκάλυψε ότι ο ασθενής είχε παρατηρήσει σταδιακή διεύρυνση των χεριών και των ποδιών του για αρκετά χρόνια. Εκτός από τον ανθεκτικό στη θεραπεία μη ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη, τα τραχιά χαρακτηριστικά του προσώπου του και η μεγέθυνση των χεριών και των ποδιών του οδήγησαν σε υποψίες για ακρομεγαλία. Ως εκ τούτου, εισήχθη για περαιτέρω αξιολόγηση.

Κατά την εισαγωγή, ήταν σε εγρήγορση. ύψος, 187 cm; βάρος, 88 kg; παλμός, 63 παλμούς ανά λεπτό. και αρτηριακή πίεση, 117/83 mmHg. Του συνταγογραφήθηκε μετφορμίνη [500 mg semel in die (sid)], γλιμεπιρίδη (0,5 mg sid), βαλσαρτάνη (160 mg sid), αμλοδιπίνη (10 mg sid) και carvedilol (20 mg sid).

Τα εργαστηριακά δεδομένα για την εισαγωγή φαίνονται στον Πίνακα 1. Η διάγνωση της ακρομεγαλίας επιβεβαιώθηκε από τα κλινικά του χαρακτηριστικά ως εξής: (i) το επίπεδο του αυξητικού παράγοντα 1 (IGF{3}}) ορού που μοιάζει με ινσουλίνη ήταν 718 ng/mL (φυσιολογικό εύρος αναφοράς: 87 έως 245 ng/mL). (ii) το επίπεδο GH στον ορό ήταν αυξημένο κατά την έναρξη (8,16 ng/mL) και δεν καταστέλλεται κατάλληλα (ναδίρ: 6,72 ng/mL) κατά τη διάρκεια της από του στόματος δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης 75 g. (iii) και η μαγνητική τομογραφία της υπόφυσης αποκάλυψαν μια αστρική μάζα διαμέτρου 9 mm [13]. Η μάζα έδειξε χαμηλή ένταση σήματος στις σταθμισμένες εικόνες Τ2-και είχε μια υπερέντονο αλλοίωση που υποδηλώνει κύστεις σχισμής Rathke (Εικ. 3). Η ακτινογραφία του αστραγάλου έδειξε πάχος επιθέματος πτέρνας (23 mm), το οποίο ήταν σύμφωνο με τη διάγνωση της ακρομεγαλίας.

Τα ενδοκρινικά δεδομένα έδειξαν επίσης υπερπρολακτιναιμία, υποκλινικό υπερθυρεοειδισμό και αυξημένα επίπεδα θυρεοσφαιρίνης (Tg) ορού (Πίνακας 1). Ο υποδοχέας αντι-TSH, η αντι-θυρεοειδική υπεροξειδάση (TPO) και τα αντισώματα αντι-Tg ήταν αρνητικά. Το υπερηχογράφημα θυρεοειδούς αποκάλυψε μεγέθυνση του θυρεοειδούς αδένα, ενώ το σπινθηρογράφημα θυρεοειδούς με υπερτεχνητικό τεχνήτιο-99m έδειξε διάχυτη κατασταλμένη πρόσληψη στον θυρεοειδή αδένα (0,3 τοις εκατό), υποδηλώνοντας καταστροφική θυρεοειδίτιδα. Οι αποκρίσεις της TSH και της προλακτίνης (PRL) στην ενδοφλέβια ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης (TRH) αμβλύνθηκαν, ενώ οι αποκρίσεις ACTH και κορτιζόλης που διεγείρουν την ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRH) και η απόκριση γοναδοτροπίνης που διεγείρεται από την ορμόνη απελευθέρωσης ωχρινοτρόπου (LHRH) ήταν φυσιολογική.

Τα νεφρικά δεδομένα αποκάλυψαν ότι το UPCR και το eGFR ήταν 4,79 g/GCR και 43 mL/min/1,73 m2, αντίστοιχα. Η αξονική τομογραφία κοιλίας (CT) έδειξε ανάπτυξη νεφρικών κύστεων καθώς και αμφοτερόπλευρωννεφρόπέτρες(Εικ. 2Γ, 2Δ). Το εκτιμώμενο TKV ήταν 1.180 mL. Η μαγνητική αγγειογραφία (MRA) του εγκεφάλου έδειξε ατρακτοειδείς ανευρυσματικές διαστολές του εγγύς τμήματος Α2 της αριστερής πρόσθιας εγκεφαλικής και βασικής αρτηρίας. Το υπερηχοκαρδιογράφημα αποκάλυψε υπερτροφία της αριστερής κοιλίας χωρίς εμφανείς ανωμαλίες της βαλβίδας.

Τρεις μήνες μετά την εισαγωγή, πραγματοποιήθηκε διασφηνοειδής χειρουργική επέμβαση για τους όγκους της υπόφυσης. Ο όγκος διεγχειρητικά βρέθηκε να είναι λευκού χρώματος. Επιπλέον, οι κυστικές αλλοιώσεις εντός του όγκου της υπόφυσης περιείχαν άχρωμα και λευκά βλεννώδη υγρά με λεπτή βλεφαριδωτή στιβάδα επιθηλίου, γεγονός που υποδηλώνει σχιστίες κύστεις Rathke όταν εξετάστηκαν με τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας [14]. Η παθολογική εξέταση του όγκου αποκάλυψε κύτταρα που μοιάζουν με φύλλο με ωοειδείς πυρήνες και οξεόφιλο ή αμφοφιλικό κυτταρόπλασμα, το οποίο είναι σύμφωνο με το αδένωμα της υπόφυσης (Εικ. 4Α, 4Β). Η ανοσοχρώση για GH και PRL ήταν θετική (Εικ. 4C, 4D) και η ανοσοϊστοχημεία κατά της κυτοκερατίνης (CAM 5.2) έδειξε κυρίως ένα περιπυρηνικό μοτίβο νηματίων κερατίνης, υποδεικνύοντας τα δομικά χαρακτηριστικά παρόμοια με το πυκνά κοκκοποιημένο σωματοτροφικό αδένωμα (Εικ. 4). , σύμφωνα με το υπόεντονο μοτίβο σήματος στις εικόνες Τ{13}}ζυγισμένης μαγνητικής τομογραφίας (Εικ. 3Β) [15, 16]. Ο δείκτης επισήμανσης Ki-67 ήταν μικρότερος από 5 τοις εκατό (Εικ. 4ΣΤ). Τα μετεγχειρητικά επίπεδα GH και IGF{{20}} στον ορό κανονικοποιήθηκαν (0,92 ng/mL και 170 ng/mL, αντίστοιχα), υποδεικνύοντας επιτυχή χειρουργική εκτομή του αδενώματος της υπόφυσης που παράγει GH. Τρεις μήνες μετά την επέμβαση, τα επίπεδα HbA1c και UPCR μειώθηκαν σημαντικά (5,7 τοις εκατό και 1,09 g/GCR, αντίστοιχα), αλλά ο eGFR παρέμεινε αμετάβλητος (34 mL/min/ 1,73 m2) (Εικ. 1).

Συζήτηση

Αναφέρουμε ένα πολύ σπάνιο περιστατικό ακρομεγαλίας συνοδευόμενης με σακχαρώδη διαβήτη και PKD. Στην παρούσα περίπτωση, ο ασθενής εμφάνισε σχετικά πρώιμη ανάπτυξη λευκωματουρίας και ταχεία εξέλιξη εμφανούς πρωτεϊνουρίας και νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία βελτιώθηκε εν μέρει με χειρουργική εκτομή του αδενώματος της υπόφυσης που παράγει GH. Από όσο γνωρίζουμε, η πρώτη αναφορά περιστατικού ακρομεγαλίας που σχετίζεται με ADPKD αναφέρθηκε το 2002 [8]. Έκτοτε έχουν αναφερθεί άλλες τέσσερις περιπτώσεις [9-12] και όλα τα προσβεβλημένα άτομα ήταν γυναίκες (Πίνακας 2). Η παρούσα περίπτωση δείχνει ότι αυτός ο συνδυασμός ασθενειών μπορεί να εμφανιστεί και στους άνδρες. Οι Ruggenenti et al. ανέφερε εν συντομία έναν ασθενή με ADPKD με αδένωμα της υπόφυσης ο οποίος βρισκόταν σε συνεχιζόμενη θεραπεία με το ανάλογο σωματοστατίνης οκτρεοτίδιο για 2 χρόνια για τον έλεγχο της έκκρισης GH [9]. Λεπτομερή δεδομένα σχετικά με τη νεφρική λειτουργία και τον όγκο των νεφρών δεν είναι διαθέσιμα και στις πέντε περιπτώσεις. Σε αυτή την αναφορά, περιγράφουμε λεπτομερώς τις μακροχρόνιες νεφρικές αλλαγές σε μια περίπτωση με ακρομεγαλία που συνοδεύεται από σακχαρώδη διαβήτη και PKD που υπογραμμίζει την αναγκαιότητα κλινικής επαγρύπνησης για ακρομεγαλία και PKD σε ασυνήθιστες περιπτώσεις σακχαρώδους διαβήτη. Επιπλέον, αυτή η περίπτωση παρέχει ενδείξεις για την παθολογική σχέση μεταξύ υπερβολικής GH καινεφρόνόσος, όχι μόνο μέσω άμεσων οδών αλλά και μέσω έμμεσων οδών όπως η διαβητική νεφροπάθεια.

Η καθυστερημένη διάγνωση της ακρομεγαλίας παραμένει ένα κλινικό ζήτημα [3]. Στην παρούσα περίπτωση, η υποκείμενη ακρομεγαλία μπορεί να επηρέασε τον γλυκαιμικό του έλεγχο, καθώς παρατηρήθηκε βελτίωση μετά την επέμβαση. Επιπλέον, ο ανθεκτικός στη θεραπεία μη ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να οδηγήσει σε μη δοκιμασμένη υποψία ακρομεγαλίας σε κλινικές συνθήκες [3].

Η μη διαγνωσμένη ακρομεγαλία μπορεί να επηρεάσει έμμεσα τη νεφρική δυσλειτουργία μέσω της επιδείνωσης της κατάστασης γλυκαιμικού ελέγχου. η αύξηση της HbA1c στην παρούσα περίπτωση φάνηκε να επηρεάζει τα επίπεδα UPCR του ασθενούς. Υπάρχουν συσσωρευμένες ενδείξεις ότι ο άξονας GH/IGF-1 παίζει σημαντικό ρόλο στην πρώιμη ανάπτυξηδιαβητικόςνεφρόνόσος[17, 18]. Στην πραγματικότητα, ο IGF-1 επάγει τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων καθώς και την παραγωγή μεσαγγειακής μήτρας [19] και φαίνεται να προστατεύει τα μεσαγγειακά κύτταρα από τη βλάβη του DNA που προκαλείται από την υπεργλυκαιμία [20]. Ως εκ τούτου, η GH εμπλέκεται σε σπειραματική υπερτροφία μέσω IGF-1, παρόλο που ορισμένες επιδράσεις της GH στη σπειραματική σκλήρυνση είναι ανεξάρτητες από την IGF-1 [21]. Επιπλέον, πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η GH αυξάνει άμεσα τα επίπεδα των δραστικών ειδών οξυγόνου και επάγει την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού της ακτίνης στα σπειραματικά ποδοκύτταρα μέσω λειτουργικών υποδοχέων GH που εκφράζονται σε αυτά τα κύτταρα [22]. Αυτό μπορεί να προκαλέσει απόπτωση και δυσλειτουργία των σπειραματικών ποδοκυττάρων [23, 24], ένα πρώιμο συμβάν στη διαβητική νεφροπάθεια.

Είναι ενδιαφέρον ότι η σχετικά πρώιμη ανάπτυξη λευκωματουρίας βρέθηκε μετά τη διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη από τον ασθενή στην παρούσα περίπτωση. Επιπλέον, ανέπτυξε επίμονη πρωτεϊνουρία ακόμη και υπό αποδεκτό καθεστώς γλυκαιμικού ελέγχου. Μετά από κλινική παρακολούθηση υπό την υπόθεση διαβητικής νεφροπάθειας, η PKD βρέθηκε να είναι μια άλλη αιτία της πρωτεϊνουρίας και της νεφρικής ανεπάρκειας του, με βάση τα ευρήματα υπερηχογράφημα κοιλίας και μαγνητική τομογραφία. Αν και η περίπτωσή μας στερείται σταθερότηταςοικογένειαιστορικό PKD, ο πατέρας του πέθανε από ρήξη ανευρύσματος αορτής. Μια προηγούμενη μελέτη διαπίστωσε ότι το οικογενειακό ιστορικό απουσίαζε στο 20 έως 40 τοις εκατό των ασθενών με ADPKD στους οποίους η διάγνωση της ADPKD τεκμηριώθηκε με βάση απεικονιστικές μελέτες [6]. Σε αυτό το πλαίσιο, οι απεικονιστικές εξετάσεις νεφρών όπως το υπερηχογράφημα, η μαγνητική τομογραφία και η αξονική τομογραφία δικαιολογούνται σε διαβητικές περιπτώσεις που παρουσιάζουν πρώιμη ανάπτυξη λευκωματουρίας και απροσδόκητη εξέλιξη σε πρωτεϊνουρία και νεφρική δυσλειτουργία για να διασφαλιστεί η έγκαιρη διάγνωση της PKD.

Έχει διαπιστωθεί ότι η παρατεταμένη έκθεση σε υπερέκκριση GH και IGF-1 μπορεί να συσχετιστεί με μορφολογικές αλλαγές στους νεφρούς και την παθογένεση της PKD [25]. Σε ποντίκια που είναι διαγονιδιακά για ανθρώπινη GH, έχουν παρατηρηθεί σοβαρές νεφρικές αλλοιώσεις, συμπεριλαμβανομένης της μαζικής κυστικής διαστολής του σωληναρίου [26]. Στους νεφρούς του μοντέλου ποντικού της PKD, η έκφραση mRNA του IGF-1 αυξήθηκε με την εξέλιξη των κυστικών βλαβών [27]. Ομοίως, τα επίπεδα IGF-1 του νεφρού συσχετίστηκαν θετικά με την εξέλιξη της νόσου στο μοντέλο PKD σε αρουραίο, ενώ η προκαλούμενη από τη διατροφή μείωση των επιπέδων IGF-1 του νεφρού είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση του μεγέθους του νεφρού και της κύστης [28] . Επιπλέον, η ανεπάρκεια πολυκυστίνης-1 σε κυστικές κυτταρικές σειρές PKD1 έχει συσχετιστεί με αυξημένη ευαισθησία στον IGF-1 καθώς και με επιτρεπτή επίδραση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στην κυτταρική ανάπτυξη [29]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι ο μετατροπέας σήματος GH και ο ενεργοποιητής του άξονα μεταγραφής (STAT) ενεργοποιήθηκαν ανώμαλα σε ποντίκια με ανεπάρκεια PKD{14}, οδηγώντας σε ενισχυμένο πολλαπλασιασμό [30]. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι το ενεργοποιημένο STAT3 βρέθηκε να εκφράζεται έντονα σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα απόνεφράτων ασθενών με απλές νεφρικές κύστεις [31], προτάθηκε μια πιθανή επίπτωση της ενεργοποίησης του STAT3 από την GH στην ανάπτυξη νεφρικής κύστης [32]. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η GH και η IGF-1 μπορεί να παίζουν παθογόνο ρόλο στην PKD.

Σε αυτό το πλαίσιο, το TKV στην παρούσα περίπτωση, το οποίο μετρήθηκε με στερεολογία χρησιμοποιώντας μαγνητική τομογραφία κοιλίας ή αξονική τομογραφία, θα πρέπει να συζητηθεί. Με βάση το διαμήκη μοντέλο παλινδρόμησης μικτού αποτελέσματος που περιγράφεται από τους Irazabal et al. [33], ο ασθενής μας ταξινομήθηκε ως Κλάση 1Β [του προσαρμοσμένου ύψους TKV (HtTKV) σε ηλικία 50 ετών: 576,5 mL/m], στην οποία ο εκτιμώμενος ρυθμός ανάπτυξης του HtTKV είναι 1,5 έως 3 τοις εκατό ανά έτος. Αντίθετα, το HtTKV του κατά την εισαγωγή ήταν 631,0 mL/m και ο ρυθμός ανάπτυξης έφτασε το 9 τοις εκατό μέσα σε ένα χρόνο. Αν και η μετεγχειρητική παρακολούθηση του TKV θα ήταν χρήσιμη για την επιβεβαίωση της συμμετοχής της ακρομεγαλίας στην εξέλιξη της ΠΚΔ, η μετεγχειρητικήνεφρόΔεν ήταν δυνατή η λήψη απεικονιστικών εξετάσεων λόγω της διακοπής των τακτικών επισκέψεων από τον ασθενή. Δεδομένης της δυνητικά ταχείας αύξησης του HtTKV, είναι επιθυμητή περαιτέρω έρευνα σχετικά με τη συσχέτιση της ακρομεγαλίας με την εξέλιξη της PKD, παρόλο που η εμφάνισή τους μαζί είναι κλινικά πολύ σπάνια.

Τέλος, πρέπει να αναφερθεί η πιθανή χρήση του tolvaptan στην παρούσα περίπτωση. Το Tolvaptan είναι ένας ανταγωνιστής υποδοχέα βαζοπρεσσίνης V2, ο οποίος εγκρίθηκε για ADPKD το 2014 στην Ιαπωνία. Δεδομένου ότι προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η τολβαπτάνη μείωσε τον ετήσιο ρυθμό ανάπτυξης του TKV και επιβράδυνε τον ετήσιο ρυθμό μείωσης του eGFR σε ασθενείς με ADPKD μεταγενέστερου σταδίου [34, 35], μπορεί να θεωρηθεί ως μελλοντική θεραπευτική επιλογή σε τέτοιες περιπτώσεις.

Συμπερασματικά αναφέρουμε ένα περιστατικό ακρομεγαλίας που συνοδεύεται από σακχαρώδη διαβήτη και ΠΚΔ. Η ταχέως επιδεινούμενη πρωτεϊνουρία και η νεφρική λειτουργία υποδηλώνουν κοινές πτυχές της υπερβολικής έκκρισης GH ως επιταχυντικού παράγοντα τόσο της διαβητικής νεφροπάθειας όσο και της PKD. Αν και η συνύπαρξη ακρομεγαλίας και ΦΚΔ είναι κλινικά σπάνια, η επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση της ακρομεγαλίας καθώς και της ΦΚΔ είναι κατάλληλη σε ασθενείς με ασυνήθιστο διαβήτη ή απροσδόκητη έξαρση πρωτεϊνουρίας καινεφρώνδυσλειτουργία.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Melmed S (2006) Ιατρική πρόοδος: ακρομεγαλία. N Engl J Med 355: 2558–2573.

2. Melmed S (2009) Παθογένεση και θεραπεία της ακρομεγαλίας. J Clin Invest 119: 3189–3202.

3. Gadelha MR, Kasuki L, Lim DST, Fleseriu M (2019) Συστημικές επιπλοκές της ακρομεγαλίας και ο αντίκτυπος του τρέχοντος τοπίου θεραπείας: μια ενημέρωση. Endocr Rev 40: 268–332.

4. Wilson PD (2004) Πολυκυστικές παθήσεις των νεφρών. N Engl J Med 350: 151–162.

5. Horie S, Mochizuki Τ, Muto S, Hanaoka Κ, Fukushima Υ, et αϊ. (2016) Κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής βασισμένες σε στοιχεία για την πολυκυστική νόσο των νεφρών 2014. Clin Exp Nephrol 20: 493–509.

6. Pei Y (2006) Διαγνωστική προσέγγιση στην αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο. Clin J Am Soc Nephrol 1: 1108–1114.

7. Tokiwa S, Muto S, China T, Horie S (2011) Η σχέση μεταξύ νεφρικού όγκου και νεφρικής λειτουργίας στην αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο. Clin Exp Nephrol15: 539–545.

8. Fajfr R, Müller B, Diem P (2002) Υποφυσιακό περιστατικό σε ασθενή με αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο. Praxis (Βέρνη 1994) 91: 1123–1126 (Στα γερμανικά).

9. Ruggenenti P, Remuzzi A, Ondei P, Fasolini G, Antiga L, et al. (2005) Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σωματοστατίνη μακράς δράσης στην αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Kidney Int 68: 206–216.

10. Kannabiran M, Singh V, Grewal S (2006) Η ακρομεγαλία που παρουσιάζεται ως ψυχωτική διαταραχή σε μια οικογένεια με οικογενή αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο. Ger J Psychiatry 9: 136–138.

11. Syro LV, Sundsbak JL, Scheithauer BW, Toledo RA, Camargo Μ, et al. (2012) Σωματοτροφικό αδένωμα υπόφυσης με ακρομεγαλία και αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών: πολυμορφισμός SSTR5 και μετάλλαξη PKD1. Pituitary 15: 342-349.

12. Mangaraj S, Patro D, Choudhury AK, Baliarsinha AK (2019) Μια σπάνια περίπτωση ακρομεγαλίας και αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών: αναφορά περιστατικού και σύντομη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. AACE Clin Case Rep 5: e302–e306.

13. Η ομάδα μελέτης υποθαλαμο-υπόφυσης δυσλειτουργίας του Υπουργείου Υγείας Εργασίας και Πρόνοιας (2019) Διάγνωση και θεραπεία της δυσλειτουργίας υποθαλαμο-υπόφυσης. Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi 95 Suppl: 1–60 (Στα Ιαπωνικά).

14. Nishio S, Fujiwara S, Morioka T, Fukui Μ (1995) Rathke's cleft cysts εντός ενός αδενώματος υπόφυσης που παράγει αυξητική ορμόνη. Br J Neurosurg 9: 51–55.

15. Heck A, Emblem KE, Casar-Borota O, Bollerslev J, Ringstad G (2016) Ποσοτικές αναλύσεις της Τ2-σταθμισμένης μαγνητικής τομογραφίας ως δυνητικού δείκτη για απόκριση στα ανάλογα σωματοστατίνης σε νεοδιαγνωσθείσα ακρομεγαλία. Endocrine 52: 333-343.

16. Akirov A, Asa SL, Amer L, Shimon I, Ezzat S (2019) Το κλινικοπαθολογικό φάσμα της ακρομεγαλίας. J Clin Med 8: 1962.

17. Flyvbjerg A (2000) Υποθετικός παθοφυσιολογικός ρόλος αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών στην πειραματική διαβητική νεφρική νόσο. Diabetologia 43: 1205–1223.

18. Vasylyeva TL, Ferry RJ Jr (2007) Νέοι ρόλοι του άξονα IGF-IGFBP στην αιτιοπαθοφυσιολογία της διαβητικής νεφροπάθειας. Diabetes Res Clin Pract 76: 177–186.

19. Feld SM, Hirschberg R, Artishevsky Α, Nast C, Adler SG (1995) Ο παρόμοιος με την ινσουλίνη αυξητικός παράγοντας Ι επάγει τον μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό και αυξάνει το mRNA και την έκκριση κολλαγόνου. Kidney Int 48: 45–51.

20. Yang S, Chintapalli J, Sodagum L, Baskin S, Malhotra Α, et αϊ. (2005) Ο ενεργοποιημένος IGF-1R αναστέλλει τη βλάβη του DNA που προκαλείται από την υπεργλυκαιμία και προάγει την επιδιόρθωση του DNA με ομόλογο ανασυνδυασμό. Am J Physiol Renal Physiol 289: F1144–F1152.

21. Baud L, Fouqueray Β, Bellocq Α, Doublier S, Dumoulin Α (1999) Growth ορμόνη και σωματοστατίνη σε σπειραματική βλάβη. J Nephrol 12: 18–23.

22. Reddy GR, Pushpanathan MJ, Ransom RF, Holzman LB, Brosius FC, et al. (2007) Αναγνώριση του σπειραματικού ποδοκυττάρου ως στόχου για τη δράση της αυξητικής ορμόνης. Endocrinology 148: 2045–2055.

23. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S, Nelson RG, Myers BD, et al. (1997) Απώλεια ποδοκυττάρων και προοδευτική σπειραματική βλάβη στον διαβήτη τύπου II. J Clin Invest 99: 342–348.

24. Kumar PA, Kotlyarevska Κ, Dejkhmaron P, Reddy GR, Lu C, et al. (2010) Η εξαρτώμενη από την αυξητική ορμόνη (GH) έκφραση ενός φυσικού αντιπληροφοριακού μεταγράφου επάγει το homeobox 2 (ZEB2) που δεσμεύεται με E-box δακτύλου ψευδαργύρου στο σπειραματικό ποδοκύτταρο: μια νέα δράση της GH με επιπτώσεις στην παθογένεση της διαβητικής νεφροπάθειας. J Biol Chem 285: 31148–31156.

25. Kamenický P, Mazziotti G, Lombès M, Giustina A, Chanson P, et al. (2014) Αυξητική ορμόνη, αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη-1 και νεφρός: παθοφυσιολογικές και κλινικές επιπτώσεις. Endocr Rev 35: 234–281.

26. Wanke R, Hermanns W, Folger S, Wolf E, Brem G (1991) Επιταχυνόμενη ανάπτυξη και σπλαχνικές βλάβες σε διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν ξένα γονίδια της οικογένειας αυξητικής ορμόνης: μια επισκόπηση. Pediatr Nephrol 5: 513–521.

27. Nakamura Τ, Ebihara Ι, Nagaoka Ι, Tomino Υ, Nagao S, et αϊ. (1993) Έκφραση γονιδίου αυξητικού παράγοντα στον νεφρό της νόσου πολυκυστικών νεφρών ποντικού. J Am Soc Nephrol 3: 1378–1386.

28. Aukema HM, Housini I (2001) Επιδράσεις διαιτητικών πρωτεϊνών σόγιας στην ασθένεια και IGF-I σε αρσενικά και θηλυκά Han: SPRD-Cy αρουραίοι. Kidney Int 59: 52–61.

29. Parker Ε, Newby LJ, Sharpe CC, Rossetti S, Streets AJ, et al. (2007) Ο υπερπολλαπλασιασμός των κυστικών κυττάρων PKD1 προκαλείται από την ενεργοποίηση του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη-1 του συστήματος σηματοδότησης Ras/Raf. Kidney Int 72: 157–165.

30. Φραγκιαδάκη Μ, Lannoy Μ, Themanns Μ, Maurer Β, Leonhard WN, et al. (2017) Το STAT5 οδηγεί τον μη φυσιολογικό πολλαπλασιασμό στην αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. Kidney Int 91: 575–586.

31. Liu Μ, Xu YF, Feng Y, Zhai W, Che JP, et αϊ. (2013) Η ενεργοποίηση του Androgen-STAT3 μπορεί να συμβάλει στην ανισότητα των φύλων σε ανθρώπινες νεφρικές κύστεις. Int J Clin Exp Pathol 6: 686–694.

32. Yamamoto Μ, Matsumoto R, Fukuoka Η, Iguchi G, Takahashi Μ, et αϊ. (2016) Επιπολασμός απλών νεφρικών κύστεων στην ακρομεγαλία. Intern Med 55: 1685–1690.

33. Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, Osborn SL, Harmon AJ, et αϊ. (2015) Ταξινόμηση απεικόνισης της αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νεφρικής νόσου: ένα απλό μοντέλο για την επιλογή ασθενών για κλινικές δοκιμές. J Am Soc Nephrol 26: 160–172.

34. Torres VE, Chapman ΑΒ, Devuyst Ο, Gansevoort RT, Perrone RD, et αϊ. (2017) Τολβαπτάνη σε μεταγενέστερο στάδιο αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών. N Engl J Med 377: 1930–1942.

35. Oguro Μ, Kogure Υ, Hoshino J, Ubara Υ, Mizuno Η, et αϊ. (2018) Τολβαπτάνη σε Ιάπωνες ασθενείς με αυτοσωματική επικρατούσα πολυκυστική νόσο των νεφρών μεταγενέστερου σταδίου. J Nephrol 31: 961–966.