Επίτευξη της ανοσίας της αγέλης κατά του COVID-19 σε επίπεδο χώρας με τη στρατηγική εξόδου μιας σταδιακής άρσης του ελέγχου

Η πανδημία του COVID{0}} έχει επηρεάσει ολόκληρο τον κόσμο προκαλώντας σημαντικό αριθμό κρουσμάτων και θανάτων στις περισσότερες χώρες. Πολλοί έχουν εφαρμόσει αυστηρό έλεγχο σε εθνικό επίπεδο για να αποφύγουν την υπερβολική επιβάρυνση του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης. Αυτό έχει παραλύσει τις οικονομικές και κοινωνικές δραστηριότητες και μπορεί να συνεχίσει να το κάνει μέχρι τη μεγάλης κλίμακας διαθεσιμότητα ενός εμβολίου. Προτείνουμε μια εναλλακτική στρατηγική εξόδου για την ανάπτυξη της ανοσίας της αγέλης με προβλέψιμο και ελεγχόμενο τρόπο: μια σταδιακή άρση του ελέγχου. Αυτό σημαίνει ότι διαδοχικά τμήματα της χώρας (π.χ. επαρχίες) σταματούν τον αυστηρό έλεγχο και οι εισαγωγές IC που σχετίζονται με τον COVID{2}}διανέμονται σε ολόκληρη τη χώρα.

Είναι σημαντικό ότι τα ευάλωτα άτομα πρέπει να θωρακίζονται μέχρι να αναπτυχθεί ανοσία της αγέλης στην περιοχή τους. Εξερευνούμε τα χαρακτηριστικά και τη διάρκεια αυτής της στρατηγικής χρησιμοποιώντας ένα νέο ατομικό μοντέλο για γεωγραφικά στρωματοποιημένη μετάδοση του COVID-19 σε μια χώρα. Το μοντέλο προβλέπει ότι τα άτομα θα πρέπει να βιώσουν αυστηρό έλεγχο για περίπου 14 μήνες κατά μέσο όρο, αλλά αυτή η διάρκεια μπορεί να μειωθεί σχεδόν στο μισό από περαιτέρω εξελίξεις (περισσότερα κρεβάτια IC και καλύτερες θεραπείες). Η εφαρμογή αυτής της στρατηγικής θα είχε βαθύ αντίκτυπο στα άτομα και την κοινωνία, και ως εκ τούτου θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά από διάφορους άλλους κλάδους (π.χ. συστήματα υγείας, ηθική, οικονομία) πριν από την πραγματική εφαρμογή.

Ταυτόχρονα, κατά τη διάρκεια της περιόδου του COVID-19, οι άνθρωποι γενικά βελτιώνουν το ανοσοποιητικό τους σύστημα μέσω της πρόσληψης τροφής, συμπεριλαμβανομένων των συμπληρωμάτων διατροφής του κιστάνιου. Το Cistanche είναι ένα φυτό που ενισχύει το ανοσοποιητικό. Θεωρητικά, το cistanche παρέχει πολλά ωφέλιμα θρεπτικά συστατικά για τον ανθρώπινο οργανισμό, ειδικά η υψηλή συγκέντρωση τρυπτοφάνης που περιέχει, η οποία μπορεί να ενισχύσει την ανοσία του σώματος και να ενισχύσει την ικανότητα του σώματος να αντιστέκεται στις ασθένειες. Επιπλέον, το Cistanche περιέχει επίσης ορισμένα άλλα θρεπτικά συστατικά όπως βιταμίνη Β, φολικό οξύ, ψευδάργυρο και πρωτεΐνη, και αυτά τα θρεπτικά συστατικά έχουν επίσης μεγάλη επίδραση στην ενίσχυση της ανθρώπινης ανοσίας.

Κάντε κλικ στο προϊόν cistanche ολόκληρων τροφίμων

Τα περισσότερα μέρη του κόσμου έχουν επηρεαστεί σημαντικά από την πανδημική νόσο του κοροναϊού (COVID-19) και συνεχίζουν να παρουσιάζουν υψηλούς αριθμούς κρουσμάτων και θανάτων, με θανάτους κυρίως μεταξύ των ηλικιωμένων και κατά τα άλλα ευάλωτα. Στην αρχή της πανδημίας, ορισμένες χώρες (π.χ. Ιταλία) αντιμετώπισαν υπερφόρτωση ασθενών που χρειάζονταν εγκαταστάσεις εντατικής θεραπείας (IC), γεγονός που οδήγησε σε ανατριχιαστικές αποφάσεις διαλογής1. Ως εκ τούτου, οι περισσότερες χώρες έχουν εφαρμόσει αυστηρές προσπάθειες ελέγχου σε εθνικό επίπεδο, οι οποίες παραλύουν τις οικονομικές και κοινωνικές δραστηριότητες. Αρκετοί έχουν επιβάλει ακόμη και διαφορετικούς βαθμούς εθνικού ή περιφερειακού lockdown.

Η Κίνα και η Νότια Κορέα έχουν αποδείξει ότι με πολύ εντατικές παρεμβάσεις η μετάδοση του ιού μπορεί να μειωθεί σε χαμηλά επίπεδα2, αλλά αυτό δεν θα προσφέρει μόνιμη λύση στο άμεσο μέλλον. Χωρίς ανοσία της αγέλης, είτε μέσω φυσικής μόλυνσης είτε μέσω εμβολίου, η επιδημία COVID-19 θα επανέλθει στην αρχική της δυναμική πορεία μόλις αποσυρθούν οι παρεμβάσεις3. Αυτή η αναζωπύρωση μπορεί να αποτραπεί μόνο εάν οι περισσότερες χώρες στον κόσμο ακολουθήσουν το παράδειγμα της Κίνας και διατηρήσουν από κοινού αυστηρή παρακολούθηση για μεγάλο χρονικό διάστημα, πιθανώς χρόνια, και επαναφέρουν μέτρα εντατικού ελέγχου όταν συμβαίνουν τοπικά κρούσματα4 έως ότου εντοπιστούν και απομονωθούν τα τελευταία κρούσματα. Επιπλέον, οι χώρες με υπολειπόμενους ιούς που κυκλοφορούν θα πρέπει να απομονωθούν πλήρως για να αποφευχθεί η επανεισαγωγή τους.

Ωστόσο, ο παρατεταμένος εντατικός έλεγχος θα μπορούσε να είναι ένα μέσο για να κερδίσουμε χρόνο μέχρι την ανάπτυξη και τη διαθεσιμότητα μεγάλης κλίμακας ενός εμβολίου. Ωστόσο, ο χρόνος που θα χρειαστεί είναι απρόβλεπτος. Μια εναλλακτική προσέγγιση είναι η ανάπτυξη της ανοσίας της αγέλης μέσω φυσικής μόλυνσης, διατηρώντας παράλληλα τον αριθμό των κρουσμάτων εντός των ορίων του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης. Μια τέτοια στρατηγική εξόδου, αν και αμφιλεγόμενη, εξακολουθεί να θεωρείται βιώσιμη από ορισμένες χώρες όπως η Σουηδία5.

Αρχικά, το ΗΒ υποστήριξε επίσης αυτήν την προσέγγιση6, αλλά επικρίθηκε έντονα λόγω του κόστους ζωής που θα μπορούσε να αποφευχθεί. Επιπλέον, μια αργή απελευθέρωση της επιδημίας θα μπορούσε να θεωρηθεί εξαιρετικά προκλητική καθώς θα απαιτούσε προσεκτικά συντονισμένες πραγματικές παρεμβάσεις χωρίς υπέρβαση ή υποβάθμιση της ικανότητας υγειονομικής περίθαλψης. Ακόμη και με πολλά υποσχόμενα εμβόλια εν όψει, εξακολουθεί να υπάρχει λόγος και ανάγκη να διερευνηθούν πιθανές εναλλακτικές στρατηγικές εξόδου που είναι σχετικά προβλέψιμες και ελεγχόμενες στην πράξη.

Προτείνουμε οι χώρες να εξετάσουν τη στρατηγική εξόδου μιας «σταδιακής ζωής ελέγχου». Δηλαδή, σε διαδοχικές περιοχές της χώρας (π.χ. επαρχίες ή λεκάνες απορροής δημοτικών υπηρεσιών υγείας) απελευθερώνονται όλες οι αυστηρές παρεμβάσεις, έτσι ώστε η επιδημία να μαίνεται τοπικά, ενώ διατηρείται αυστηρός έλεγχος στα υπόλοιπα τμήματα που περιμένουν τη σειρά τους. Ταυτόχρονα, οι εισαγωγές IC που σχετίζονται με τον COVID-19-θα πρέπει να διανέμονται σε ολόκληρη τη χώρα, έτσι ώστε το εθνικό σύστημα υγειονομικής περίθαλψης να μην επιβαρύνεται υπερβολικά. Μετά τη διάρκεια του ελέγχου στην περιοχή τους, οι κάτοικοί του μπορούν να συνεχίσουν τις κανονικές καθημερινές τους δραστηριότητες όπως πριν από τον COVID-19.

Είναι σημαντικό ότι τα άτομα που είναι πιο ευάλωτα στον ιό πρέπει να θωρακίζονται έως ότου η περιοχή τους αποκτήσει ανοσία της αγέλης. Μια περαιτέρω απαίτηση είναι οι πάροχοι φροντίδας τους (επαγγελματίες ή πιθανώς μέλη της οικογένειάς τους) να είναι απαλλαγμένοι από τον ιό ή ανοσία. Αυτή η στρατηγική θα απαιτήσει πολλή μεταφορά με ασθενοφόρο για σοβαρές περιπτώσεις, αλλά αυτό θα πρέπει να είναι εφικτό σε μικρές χώρες με καλή υποδομή, όπως η Ολλανδία. Οι μεγαλύτερες χώρες μπορούν να εξετάσουν το ενδεχόμενο εφαρμογής της στρατηγικής σε συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές. Το Παράρτημα παρέχει μια σύνοψη της στρατηγικής, συμπεριλαμβανομένων των ελάχιστων συνθηκών και ενός υπολογισμού του ορίου χωρητικότητας IC ως προς τον αριθμό των επικρατών περιπτώσεων COVID-19 στον πληθυσμό.

Για να εξηγήσουμε τον πιθανό αντίκτυπο, ας κάνουμε έναν υπολογισμό στο πίσω μέρος του φακέλου λαμβάνοντας ως παράδειγμα το πλαίσιο των Κάτω Χωρών. Η χώρα μπορεί να φιλοξενήσει το πολύ 10 χιλιάδες επικρατούντα κρούσματα μολυσματικών κρουσμάτων ανά εκατομμύριο πληθυσμού χωρίς να επιβαρύνει υπερβολικά το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης ("Παράρτημα"). Σε αυτό το μέγιστο, η μέση ροή (επίπτωση) είναι περίπου 1000 νέα κρούσματα COVID-19 την ημέρα, δηλαδή 10 χιλιάδες διαδεδομένα κρούσματα διαιρεμένα με την υποτιθέμενη μέση διάρκεια μολυσματικότητας των 10 ημερών3. Δεδομένου του εκτιμώμενου βασικού αριθμού αναπαραγωγής R0=2.53,7, τουλάχιστον το 60 τοις εκατό (1 − 1/R0) του πληθυσμού θα πρέπει να έχει βιώσει τη μόλυνση και να έχει αποκτήσει ανοσία για να παρέχει ανοσία της αγέλης στο υπόλοιπο 40 τοις εκατό . Η επίτευξη των απαιτούμενων 600 χιλιάδων ανοσοποιητικών ατόμων ανά εκατομμύριο πληθυσμού - υπό τη βέλτιστη χρήση της ικανότητας υγειονομικής περίθαλψης - θα διαρκέσει τουλάχιστον 600 ημέρες (600 χιλιάδες/1000 νέα περιστατικά την ημέρα).

Τώρα ας υποθέσουμε ότι εφαρμόζουμε τη στρατηγική μιας σταδιακής ζωής ελέγχου και χωρίζουμε μια υποθετική χώρα με 1 εκατομμύριο κατοίκους σε 10 ίσα μέρη (ας πούμε επαρχίες) με 100 χιλιάδες κατοίκους το καθένα. Στη συνέχεια, ζούμε τον έλεγχο στην πρώτη επιλεγμένη επαρχία και επιτρέπουμε, π.χ., το 75 τοις εκατό της εθνικής προμήθειας κρεβατιών IC να χρησιμοποιείται για ασθενείς με COVID-19 από αυτήν την επαρχία. Το υπόλοιπο 25 τοις εκατό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 στην υπόλοιπη χώρα. Δέκα από τις επιλεγμένες επαρχίες μπορούν να φιλοξενήσουν 7500 περιπτώσεις (δηλαδή 7,5 φορές περισσότερες από μια στρατηγική που εστιάζει στη χώρα συνολικά). Επομένως, στην ιδανική περίπτωση, χρειάζονται μόνο 600/7.5=80 ημέρες για να επιτευχθεί ο απαιτούμενος αριθμός εμβολιασμών σε αυτήν την επαρχία. Στη συνέχεια, η επόμενη επαρχία μπορεί να επιλεγεί για τον έλεγχο της ζωής, και πάλι απαιτούνται περίπου 80 ημέρες, και ούτω καθεξής. Η 10-η και τελευταία επαρχία θα άρει τον έλεγχο την ημέρα 720. Αυτό είναι κάπως μεγαλύτερο από τις 600 ημέρες παραπάνω, αλλά κατά μέσο όρο τα άτομα στη χώρα θα είναι απαλλαγμένα από παρεμβάσεις μετά από 360 ημέρες.

Διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν τη διάρκεια αυτής της στρατηγικής στην πράξη. Πρώτα απ 'όλα, οι τοπικές εστίες δεν θα εμφανίζουν σταθερά επίπεδα, αλλά τυπικά εμφανίζουν κορυφές επιδημίας, πράγμα που απαιτεί ουσιαστικά ο μέσος αριθμός κρουσμάτων να παραμείνει πολύ κάτω από το όριο IC. Αυτό θα παρατείνει τη συνολική διάρκεια που απαιτείται. Από την άλλη πλευρά, θα επιτευχθεί κάποια αποτελεσματικότητα από την ετερογένεια στα ποσοστά επαφής: αρχικά, εκείνοι με πολλές καθημερινές επαφές θα αποκτήσουν πρώτα τη μόλυνση, έτσι ώστε όσοι παραμένουν μη μολυσμένοι (μη άνοσα) στην τελική φάση τείνουν να είναι εκείνοι με λιγότερες επαφές. Αυτό θα μειώσει το ελάχιστο απαιτούμενο επίπεδο ανοσίας της αγέλης. Επιπλέον, θα μπορούσε να εξοικονομηθεί χρόνος ξεκινώντας νωρίτερα τις στιγμές ελέγχου της ζωής, έτσι ώστε οι τοπικές επιδημίες κάπως να επικαλύπτονται. Η κατανόηση της περίπλοκης ισορροπίας μεταξύ αυτών των τριών διαδικασιών (συμπεριφορά αιχμής, επιλογή αυτών με λιγότερες επαφές και μερική επικάλυψη τοπικών επιδημιών) απαιτεί μαθηματική μοντελοποίηση.

Εδώ, η δύναμη της μόλυνσης ijk είναι συνάρτηση του (1) του επιπολασμού της μόλυνσης στο σύμπλεγμα του ατόμου, το υπερσυστάδα και στο γενικό πληθυσμό. (2) οι συνθήκες μετάδοσης (συνολικός ρυθμός μετάδοσης και γεωγραφική ανάμειξη του πληθυσμού). (3) διακύμανση στους ρυθμούς επαφής μεμονωμένων ατόμων και στους μέσους ρυθμούς επαφής σε επίπεδο συστάδας (συνδυασμένη ανάμειξη). και (4) τις πιθανές επιπτώσεις των παρεμβάσεων. Μια επίσημη περιγραφή του ijk μπορεί να βρεθεί στο Συμπλήρωμα 1. Οι άλλες δύο μεταβάσεις μεταξύ E και I και μεταξύ I και R υλοποιούνται σχεδιάζοντας μια τυχαία διάρκεια για κάθε κατάσταση σε κάθε άτομο. Αυτές οι διάρκειες αντλούνται από τις κατανομές Weibull για να συλλάβουν τη διακύμανση που παρατηρείται στα δεδομένα.

Για το παράδειγμα στο Σχ. 1, το μοντέλο προσομοιώνει έναν πληθυσμό 17 εκατομμυρίων ατόμων, που ζουν σε 17 χιλιάδες συστάδες που ομαδοποιούνται σε 10 ίσου μεγέθους υπερσυστάδες. Τα σμήνη ποικίλλουν σε μέγεθος έτσι ώστε τα άκρα του 95 τοις εκατό (δηλ. 2,5 τοις εκατό και 97,5 τοις εκατό εκατοστιαίες μονάδες) αντικατοπτρίζουν πληθυσμούς περίπου 100 έως 4000 κατοίκων, με το μεγαλύτερο 0,2 τοις εκατό να ξεπερνά τις 10 χιλιάδες. Ως αποτέλεσμα αυτής της διακύμανσης, ο συνολικός πληθυσμός ανά υπερσυστάδα (το καθένα αποτελείται από 1700 συστάδες) κυμαίνεται μεταξύ 1,6 εκατομμυρίων (2,5 τοις εκατό εκατοστημόριο) και 1,8 εκατομμυρίων (97,5 τοις εκατό εκατοστημόριο). Η ετερογένεια εισάγεται με τη μεταβολή των επιμέρους ρυθμών επαφής (δηλ. ο συνδυασμός συχνότητας επαφής και πιθανότητας μετάδοσης) σύμφωνα με μια κατανομή γάμμα έτσι ώστε και τα δύο άκρα 95 τοις εκατό αντιπροσωπεύουν μια δεκαπλάσια σχετική διαφορά. Επιπλέον, υπάρχει κάποιος βαθμός ανάμειξης, επιτρέποντας στους μέσους ρυθμούς επαφής να ποικίλλουν περισσότερο από τυχαία μεταξύ των συστάδων. Ποσοτικοποιήσαμε το επίπεδο ανάμειξης με τέτοιο τρόπο ώστε ο μέσος ρυθμός επαφής για το 97,5 τοις εκατό εκατοστημόριο όλων των συστάδων να είναι περίπου 4 φορές υψηλότερος από το εκατοστημόριο 2,5 τοις εκατό (Εικ. S1.3 στο Συμπλήρωμα 1). Η διάρκεια του εκτεθειμένου και του μολυσματικού σταδίου θεωρείται ότι είναι 5,5 και 10 ημέρες, αντίστοιχα, παρόμοια με μια πρόσφατη άσκηση μοντελοποίησης (βλ. Εικόνα S1.1. στο Συμπλήρωμα 1 για το υποτιθέμενο σχήμα αυτών των κατανομών)3.

Για τη γεωγραφική ανάμειξη, υποθέσαμε ότι τα άτομα βιώνουν το 90 τοις εκατό των επαφών τους μέσα σε συστάδες, το 5 τοις εκατό εντός των υπερσυστημάτων και το 5 τοις εκατό σε ολόκληρο τον πληθυσμό. Η έναρξη της επιδημίας προσομοιώνεται με τυχαία σπορά 10 λοιμώξεων σε ένα υπερσυστάδα. Το μέσο επιτόκιο συμβολαίου έχει ρυθμιστεί έτσι ώστε η αρχική εκθετική αύξηση των κρουσμάτων COVID-19 να ταιριάζει με εκείνη ενός πλήρως ομοιογενούς μοντέλου SEIR με R0=2.5. Ο εντατικός έλεγχος θεωρείται ότι θα ξεκινήσει όταν η επιδημία φτάσει σε αθροιστικό αριθμό 300 περιπτώσεων ανά εκατομμύριο. Ο εντατικός έλεγχος μοντελοποιείται ως μείωση του μέσου ρυθμού επαφής, ο οποίος επιλέξαμε να είναι 25 τοις εκατό της αρχικής του τιμής (μείωση 75 τοις εκατό). Ο έλεγχος διαβίωσης εντός ενός υπερσυστάδας θεωρείται ότι οδηγεί σε ρυθμούς επαφής που επιστρέφουν αμέσως και παραμένουν στις αρχικές τους τιμές για το υπόλοιπο της προσομοίωσης. Υποθέτουμε περαιτέρω κάποιο βαθμό απομόνωσης του υπερσυστάδας που μόλις έζησε τον έλεγχο μειώνοντας στο μισό τη συμβολή και την έκθεσή του στη μετάδοση σε συνολικό επίπεδο πληθυσμού. Το επιλεγμένο κρίσιμο όριο είναι 10 χιλιάδες διαδεδομένα μολυσματικά κρούσματα COVID-19 ανά εκατομμύριο πληθυσμού, που αντιστοιχεί στον παραπάνω υποτιθέμενο μέγιστο αριθμό κλινών IC στην Ολλανδία. Το Συμπλήρωμα 1 παρέχει μια πλήρη τεχνική περιγραφή του μοντέλου.

Το Σχήμα 1Α δείχνει ότι με μια στρατηγική σταδιακής ζωής ελέγχου κάθε 90 ημέρες σε 10 υπερσυστάδες, η μέση τάση στο συνολικό αριθμό των κρουσμάτων COVID-19 παραμένει πολύ κάτω από τις 10 χιλιάδες ανά εκατομμύριο. Αυτό το διάστημα των 90 ημερών είναι μεγαλύτερο από τις 80 ημέρες που χρησιμοποιούνται στο παραπάνω παράδειγμα για να ληφθεί υπόψη η μέγιστη συμπεριφορά. Ο έλεγχος έγινε πρώτος στο υπερσυστάδα που επηρεάστηκε περισσότερο (δηλαδή στην επαρχία Noord-Brabant στην Ολλανδία), καθώς αυτό παρείχε τον μικρότερο κίνδυνο υπέρβασης του ορίου. Η σειρά των επόμενων υπερσυστάδων ήταν τυχαία.

Επιπλέον, το διάστημα μεταξύ του ζωντανού ελέγχου στο πρώτο και το δεύτερο υπερσμήνος αφέθηκε να είναι μεγαλύτερο (εδώ επιλέξαμε 120 ημέρες) ώστε η πρώτη τοπική εστία να φτάσει στο αποκορύφωμά της. Το κυμαινόμενο μοτίβο αντανακλά τις 10 διαδοχικές τοπικές εστίες εντός των υπερσμηνών. Οι επιμέρους εκτελέσεις μοντέλων παρουσιάζουν κάποια διαφοροποίηση, αλλά το συνολικό μοτίβο είναι πολύ στιβαρό. Το επιλεγμένο χρονοδιάγραμμα για τον έλεγχο ανύψωσης σημαίνει ότι το τελευταίο υπερσμήνος στη χώρα θα έχει τον έλεγχο για 840 ημέρες (2 χρόνια και 4 μήνες) μετά το πρώτο υπερσμήνος. Κατά μέσο όρο, τα άτομα στο συνολικό πληθυσμό θα βιώσουν 432 ημέρες (περίπου 14 μήνες) εντατικού ελέγχου. Το Σχήμα 1Β απεικονίζει τον τρόπο με τον οποίο τα υπερσυστήματα συμβάλλουν διαδοχικά στον συνολικό αριθμό των περιπτώσεων COVID-19 με την πάροδο του χρόνου, κατά μέσο όρο στις 8 διαδρομές. Το Σχήμα 1Γ απεικονίζει την αλλαγή στην αναλογία των ατόμων στις τέσσερις καταστάσεις ασθένειας με την πάροδο του χρόνου.

Στο τέλος της επιδημίας, το 56 τοις εκατό του πληθυσμού έχει αποκτήσει ανοσία. Αυτό είναι κάπως μικρότερο από το αναμενόμενο 60 τοις εκατό όταν δεν λαμβάνεται υπόψη η ετερογένεια και η επιλογή εκείνων με τα υψηλότερα ποσοστά επαφής. Αυτή η διαδικασία επιλογής απεικονίζεται περαιτέρω στο Σχ. 1D από τους αρχικά αποκλίνοντες μέσους ρυθμούς σχετικής επαφής για εκείνους που είναι ευαίσθητοι και άνοσα, που τελικά γίνονται 0,70 και 1,24, αντίστοιχα. Το μέσο ποσοστό σχετικό ποσοστό επαφής των μολυσμένων και των κρουσμάτων ανοσίας αγγίζει ακόμη και το 1,7 στην πρώτη φάση της επιδημίας, γεγονός που αντανακλά ότι τα άτομα που αρχικά οδηγούσαν την επιδημία είναι τα άτομα με τον υψηλότερο αριθμό επαφών (δηλ. 170 τοις εκατό του μέσου όρου του πληθυσμού, που είναι περίπου το 82ο εκατοστημόριο της υποτιθέμενης κατανομής της διακύμανσης στα επιμέρους ποσοστά επαφής).

Η προτεινόμενη στρατηγική μας υπερβαίνει το «πάχυνση» της καμπύλης3. με τη στρατηγική μας, «δαμάζουμε» την καμπύλη. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα που σχετίζεται με την πολιτική είναι ότι οι οδηγίες προς το κοινό θα είναι σαφείς προσφέροντας μόνο δύο σχήματα: (1) συνέχιση των ισχυόντων κανονισμών και συστάσεων σχετικά με τη φυσική απόσταση και τους ταξιδιωτικούς περιορισμούς και (2) μόνιμη επιστροφή στην κανονική κατάσταση όπως πριν από τον COVID -19. Αυτό είναι πολύ πιο πρακτικό από το να προσπαθείτε να ορίσετε και να επιτύχετε ένα εθνικό επίπεδο ελέγχου που να μην υπερβαίνει το όριο IC. Επίσης, η στρατηγική για την πάχυνση της καμπύλης είναι λιγότερο αποτελεσματική επειδή η χωρητικότητα IC θα χρησιμοποιηθεί βέλτιστα μόνο στην κορύφωση της επιδημίας (βλ. Συμπλήρωμα 2). Μια στρατηγική εφαρμογής εναλλασσόμενων περιόδων ελέγχου και μη ελέγχου8 θα είναι επίσης δύσκολο να εφαρμοστεί και ενέχει σχετικά υψηλό κίνδυνο υπέρβασης του ορίου και των αντίστοιχων συνεπειών για την υγεία του πληθυσμού. Η στρατηγική μας θα είναι ευκολότερο να επικοινωνήσει με το κοινό και ως εκ τούτου θα είναι πιθανότατα πιο αποδεκτή. Επιπλέον, η στρατηγική θα μπορούσε να επιταχυνθεί από τρεις εξελίξεις στο, ελπίζουμε, όχι πολύ μακρινό μέλλον, όπως φαίνεται στο "Παράρτημα": (1) βελτιωμένη θωράκιση των ευάλωτων πληθυσμών, (2) ανακάλυψη θεραπειών που μειώνουν το ποσοστό των μολυσμένων περιπτώσεων που απαιτούν IC ή τη διάρκεια της αποδοχής τους, και (3) περαιτέρω κλιμάκωση της χωρητικότητας IC.

Το συμπλήρωμα 3 δείχνει πώς τα αποτελέσματα εξαρτώνται περαιτέρω από προσαρμογές στρατηγικής και εναλλακτικές υποθέσεις σχετικά με όλες τις παραμέτρους του μοντέλου. Η συνολική διάρκεια της στρατηγικής καθορίζεται από τον επιλεγμένο αριθμό υποδιαιρέσεων της χώρας, με έναν υψηλότερο αριθμό να οδηγεί σε μεγαλύτερη συνολική διάρκεια αλλά σε χαμηλότερους επικρατούντες αριθμούς κρουσμάτων (Εικ. S3.2). Ο απαιτούμενος αριθμός υπερσυστάδων θα εξαρτηθεί περισσότερο από το R0 (Εικ. S3.10) και τον επιλεγμένο μέγιστο αριθμό διαδεδομένων περιπτώσεων COVID-19 (διακεκομμένη οριζόντια γραμμή στο Σχ. 1). Μια ελάχιστη προϋπόθεση για την εφαρμογή αυτής της στρατηγικής είναι να υπάρχει επαρκώς εντατικός έλεγχος (τώρα υποτίθεται ότι μειώνει τα ποσοστά επαφής κατά μέσο όρο στο 25 τοις εκατό του αρχικού τους επιπέδου) για να αποφευχθούν κρούσματα σε τοποθεσίες που δεν έχουν ακόμη βιώσει έλεγχο (Εικ. S3.3).

Σημειωτέον, υπό αυτήν την προϋπόθεση, η απομόνωση του ελέγχου διαβίωσης υπερσυστάδας δεν είναι απολύτως απαραίτητη (Εικ. S3.7). Επίσης, η στρατηγική μας μπορεί να ξεκινήσει ανά πάσα στιγμή, γεγονός που επιτρέπει στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης να προετοιμαστεί για τη ζωή του ελέγχου στο πρώτο υπερσύμπλεγμα (Εικ. S3.9). Δείχνουμε επίσης ότι δεν είναι απολύτως απαραίτητο όλα τα άτομα να επιστρέψουν στις κανονικές καθημερινές τους δραστηριότητες. Ωστόσο, εάν πολλοί διατηρήσουν τη μειωμένη συμπεριφορά επαφής τους μέχρι το τέλος της στρατηγικής, αυτό μπορεί να προκαλέσει μια σημαντικά μεγαλύτερη τελευταία κορυφή (Εικ. S3.8). Η στρατηγική μπορεί να βελτιστοποιηθεί χρησιμοποιώντας μια προσαρμοστική προσέγγιση, όπου η επόμενη στιγμή του ζωντανού ελέγχου εξαρτάται από την κατάσταση της εστίας στο προηγούμενο υπερσμήνος, η οποία θα μας επέτρεπε επίσης να αντιμετωπίσουμε απροσδόκητα αποτελέσματα που σχετίζονται με αβεβαιότητες στη μετάδοση του COVID-19. Με τη σειρά τους, τα δεδομένα που προκύπτουν από τοπικές εστίες θα μειώσουν αυτές τις αβεβαιότητες και θα βοηθήσουν στην περαιτέρω βελτίωση της στρατηγικής και του μοντέλου.

Ένας πιθανός περιορισμός σχετικά με το μοντέλο μας και την προτεινόμενη στρατηγική εξόδου είναι η υπόθεση μιας αρκετά μεγάλης (βασικά, ισόβιας) διάρκειας ανοσίας μετά την εκκαθάριση της μόλυνσης και χωρίς επίδραση διασταυρούμενης αντιδραστικότητας που προκαλείται από άλλους κοροναϊούς9. Παρόλο που έχουν υπάρξει αρκετές αναφορές για επαναμόλυνση10, ο αριθμός τους είναι αμελητέος σε σχέση με τα εκατομμύρια των αναφερόμενων λοιμώξεων. Μια άλλη σημαντική πτυχή που δεν λάβαμε υπόψη είναι η πιθανή επιβάρυνση της χρόνιας νόσου μετά την ανάρρωση από τη μόλυνση. Το εάν η χρόνια νόσος αποτελεί κίνδυνο σε μη νοσηλευόμενα άτομα είναι αντικείμενο συνεχιζόμενων μελετών με βάση τον πληθυσμό. Ένας άλλος περιορισμός του μοντέλου μας είναι ότι εξετάζουμε τη γεωγραφική εξάπλωση με μια σχετικά απλοϊκή προσέγγιση που περιλαμβάνει κάθε άτομο. Στην πραγματικότητα, η κινητικότητα μεταξύ συστάδων και υπερσυστάδων συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με συγκεκριμένους υποπληθυσμούς, όπως οι μετακινούμενοι και οι τακτικοί επισκέπτες μαζικών εκδηλώσεων. Αυτήν τη στιγμή αναπτύσσουμε ένα μοντέλο που εξηγεί πιο ρητά τέτοιες διαδικασίες.

Συνειδητοποιούμε περαιτέρω ότι η προτεινόμενη στρατηγική μιας σταδιακής ζωής ελέγχου εξακολουθεί να έχει ως αποτέλεσμα πολλοί άνθρωποι να βιώνουν μια μακρά περίοδο συνεχούς εντατικού ελέγχου, που αναμφίβολα θα προκαλέσει σοβαρή οικονομική και κοινωνική αναστάτωση, ειδικά σε εκείνα τα μέρη της χώρας όπου ο έλεγχος είναι η ζωή αργότερα. Ωστόσο, με ένα διαρκώς αυξανόμενο ποσοστό της χώρας χωρίς παρεμβάσεις, περισσότεροι άνθρωποι μπορούν να παρέχουν την απαραίτητη οικονομική, υλική και κοινωνική υποστήριξη σε όσους εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν αυστηρό έλεγχο ή μια προσωρινή τοπική εστία COVID-19.

Η στρατηγική θα έχει βαθύ αντίκτυπο στα άτομα και την κοινωνία, και ως εκ τούτου θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά από διάφορους άλλους κλάδους πριν από την πραγματική εφαρμογή. Για παράδειγμα, συνειδητοποιούμε ότι η απόφαση σχετικά με τη σειρά των τοποθεσιών για τη διακοπή των παρεμβάσεων θα είναι εξαιρετικά περίπλοκη, οδηγώντας σε πολιτικό διάλογο και πιθανές κοινωνικές αντιδράσεις. Αυτό απαιτεί τη συμβολή ειδικών από τομείς των κοινωνικών επιστημών και της ηθικής. Αναμένουμε επίσης ότι η εφαρμογή μιας σταδιακής ζωής ελέγχου θα συνοδεύεται από πολλές υλικοτεχνικές προκλήσεις, οι οποίες απαιτούν να εξεταστεί η στρατηγική και από την οπτική γωνία της έρευνας των συστημάτων υγειονομικής περίθαλψης. Ωστόσο, μπορεί να γίνει κατανοητό ότι τελικά οι οικονομικοί προβληματισμοί θα οδηγήσουν στην απόφαση για εφαρμογή μιας σταδιακής ζωής ελέγχου, καθώς και της προτιμώμενης σειράς των περιφερειών. Όσον αφορά το τελευταίο, στη μοντελοποίησή μας, χρησιμοποιήσαμε βολικά μια τυχαία σειρά, εκτός από το πρώτο (αρχικά πιο επηρεασμένο) υπερσυστάδα.

Όλοι οι παραπάνω υπολογισμοί μπορούν να προσαρμοστούν σε συγκεκριμένες χώρες, όπως τα μεγέθη και η σύνθεση των διοικητικών μονάδων. Επίσης, η στρατηγική μας θα γίνει πιο αποτελεσματική όταν γίνουν διαθέσιμες περισσότερες εγκαταστάσεις IC, καθώς ο έλεγχος μπορεί στη συνέχεια να αρθεί ταυτόχρονα σε πολλές περιοχές (βλ. Εικ. 3 στο "Παράρτημα" για μια απεικόνιση). Επιπλέον, η βελτιωμένη θωράκιση των ευάλωτων πληθυσμών και η διαθεσιμότητα νέων θεραπειών θα μειώσει το ποσοστό των μολυσμένων περιπτώσεων που απαιτούν IC και τη διάρκεια της εισαγωγής τους, επιτρέποντας την περαιτέρω συντόμευση της στρατηγικής. Εργαζόμαστε σε μια φιλική προς τον χρήστη έκδοση του μοντέλου για την υποστήριξη του σχεδιασμού στρατηγικής. Καθώς η τέλεια λύση —ένα αποτελεσματικό εμβόλιο για όλους— μπορεί κάλλιστα να είναι θέμα ετών, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η προτεινόμενη στρατηγική εξόδου της σταδιακής ζωής ελέγχου θα πρέπει τουλάχιστον να θεωρηθεί ως σχέδιο Β για την ελαχιστοποίηση του COVID-19 επιβαρύνουν τις ασθένειες και να μετριάσουν τις οικονομικές και κοινωνικές συνέπειες του παρατεταμένου αυστηρού ελέγχου.

Παράρτημα: Σταδιακή άρση του ελέγχου για την επίτευξη ανοσίας της αγέλης κατά του COVID-19 Η στρατηγική.

Μια μεγάλη γεωγραφική περιοχή (ας πούμε χώρα) υποδιαιρείται σε μέρη (π.χ. επαρχίες). Ο έλεγχος γίνεται σε ένα μέρος, ώστε να επέλθει επιδημία COVID-19 τοπικά. Για να αποφευχθεί η υπερβολική επιβάρυνση του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης, όλες οι εισαγωγές IC που σχετίζονται με τον COVID{1}}διανέμονται σε ολόκληρη τη χώρα. Μόλις κορυφωθούν οι αριθμοί υποθέσεων, ο έλεγχος αίρεται στο επόμενο μέρος. Αυτό επαναλαμβάνεται μέχρις ότου όλα τα μέρη της χώρας έχουν ζωντανό έλεγχο.

Ελάχιστες προϋποθέσεις.

• Θωράκιση ευάλωτων περιπτώσεων έως ότου η περιοχή τους έχει επιτύχει ανοσία αγέλης.

• Η γεωγραφική περιοχή διαθέτει επαρκή υποδομή για τη μεταφορά ασθενών με IC μεταξύ όλων των τμημάτων.

• Ο έλεγχος είναι επαρκώς εντατικός για να αποφευχθούν κρούσματα σε μέρη που δεν έχουν ακόμη τεθεί υπό έλεγχο.

Καθοριστικοί παράγοντες του ορίου χωρητικότητας IC.

1. Αριθμός διαθέσιμων κρεβατιών IC για ασθενείς με COVID-19 σε ολόκληρη τη χώρα.

2. Κλάσμα περιπτώσεων COVID-19 που απαιτούν τελικά εισαγωγή IC.

3. Μέση διάρκεια εισδοχής IC.

Και τα τρία μπορεί να βελτιωθούν σύντομα, επιτρέποντας σε τμήματα της χώρας να ζουν υπό έλεγχο νωρίτερα, μειώνοντας έτσι τη συνολική διάρκεια της στρατηγικής. Δείτε παρακάτω για τις τιμές για την Ολλανδία.

Απεικόνιση (βάσει της Εικ. 1).

Προβλεπόμενος βάσει μοντέλου αριθμός μολυσματικών περιπτώσεων COVID-19 ανά εκατομμύριο κατά τη διάρκεια μιας σταδιακής ζωής ελέγχου σε 10 διαδοχικές περιοχές (έγχρωμες γραμμές), με ένα πρώτο διάστημα 120 ημερών και 90 ημερών από εκεί (κάθετες διακεκομμένες γραμμές), μετά από αρχική φάση 15 ημερών πανελλαδικού εντατικού ελέγχου. Ο συνολικός αριθμός περιπτώσεων (συμπαγή μαύρη γραμμή) παραμένει πολύ κάτω από το όριο που σχετίζεται με τη μέγιστη χωρητικότητα IC (Εικ. 2).

Όριο χωρητικότητας IC για τις Κάτω Χώρες.

Πρώτον, κανονικά η Ολλανδία (17,4 εκατομμύρια κάτοικοι) έχει 1150 κλίνες IC, από τις οποίες οι μισές (575) θα ήταν διαθέσιμες για περιπτώσεις COVID-19. Πρόσφατα, αυτή η χωρητικότητα αυξήθηκε σε 1500 κλίνες IC και θα μπορούσε να επεκταθεί περαιτέρω σε 2400 κλίνες IC, εκ των οποίων οι 500 χρειάζονται ακόμη για άλλες συνθήκες. Συνολικά, αυτό αντιστοιχεί σε μέγιστη χωρητικότητα IC περίπου 1900 κλινών IC για ασθενείς με σοβαρή νοσηρότητα από COVID-19, δηλαδή 109,2 κλίνες IC ανά εκατομμύριο. Δεύτερον, από όλες τις γνωστές ολλανδικές περιπτώσεις COVID-19 κατά την πρώτη φάση της επιδημίας, 1 στους 4 χρειάστηκε νοσοκομειακή περίθαλψη, εκ των οποίων 1 στους 4 χρειάστηκε IC (1/16 συνολικά). Ο πραγματικός αριθμός των κρουσμάτων COVID-19 στην Ολλανδία κατά τους πρώτους μήνες είναι άγνωστος, αλλά μπορεί να εκτιμηθεί με βάση δεδομένα από τη Γερμανία όπου διενεργήθηκαν εντατικές ιχνηλάτηση επαφών και δοκιμές στον γενικό πληθυσμό. Στις 2 Απριλίου 2020, η Γερμανία είχε 73.552 αναγνωρισμένα κρούσματα COVID-19 εκ των οποίων 827 πέθαναν (Ινστιτούτο Robert Koch) και έως τις 4 Απριλίου η Ολλανδία ανέφερε 16.627 επιβεβαιωμένα κρούσματα και 1651 θανάτους (RIVM). Υποθέτοντας ότι τα πραγματικά ποσοστά θνησιμότητας και στις δύο χώρες είναι παρόμοια, υπάρχουν 8,83 περιπτώσεις COVID-19 (1651/16.627÷827/73.552) για κάθε αναγνωρισμένο κρούσμα στην Ολλανδία.

Έτσι, 1 στις 141,3 (16×8,83) από όλες τις περιπτώσεις COVID-19 απαιτεί τελικά εισαγωγή στο IC. Τρίτον, οι εισαγωγές IC που σχετίζονται με τον COVID-19-διαρκούν συνήθως περίπου 3-4 εβδομάδες (ας πούμε 24 ημέρες), που είναι 2,4 φορές η υποτιθέμενη διάρκεια κατά την οποία ένα άτομο είναι μολυσματικό/συμπτωματικό (κατά μέσο όρο 10 ημέρες). Αυτό οδηγεί σε ένα όριο χωρητικότητας IC ως προς τον επικρατούντα αριθμό κρουσμάτων COVID-19 ίσο με 109,2×141,3×10/24=6429 ανά εκατομμύριο. Καθώς η Γερμανία πιθανότατα δεν εντόπισε όλα τα κρούσματα COVID{-19, αναμένουμε ότι υπάρχουν ακόμη περισσότερα από 8,83 κρούσματα COVID-19 για κάθε αναγνωρισμένο κρούσμα στην Ολλανδία. Επομένως, στρογγυλοποιούμε το όριο μέχρι τις 10 χιλιάδες ανά εκατομμύριο.

Εικονογράφηση ενός αισιόδοξου σεναρίου.

Προβλεπόμενος βάσει μοντέλου αριθμός μολυσματικών περιπτώσεων COVID-19 ανά εκατομμύριο κατά τη διάρκεια μιας σταδιακής ζωής ελέγχου σε 10 διαδοχικές περιοχές (έγχρωμες γραμμές), με 90–90–60–45–45–30–30–30– 30 ημέρες σχήμα διαστημάτων (κάθετες διακεκομμένες γραμμές), μετά από μια αρχική φάση 15 ημερών εντατικού ελέγχου σε εθνικό επίπεδο. Ο συνολικός αριθμός περιπτώσεων (συμπαγή μαύρη γραμμή) παραμένει κάτω από το όριο που σχετίζεται με τη μέγιστη χωρητικότητα IC, αναμένοντας περαιτέρω διπλασιασμό της χωρητικότητας με την πάροδο του χρόνου, π.χ. λόγω περισσότερων κλινών IC ή νέων θεραπειών και καλύτερης θωράκισης πληθυσμών κινδύνου που οδηγεί σε χαμηλότερο IC ανάγκες και/ή μικρότερη διάρκεια εισαγωγής IC (Εικ. 3).

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Rosenbaum, L. Αντιμετωπίζοντας τον Covid-19 στην Ιταλία—ηθική, υλικοτεχνική υποστήριξη και θεραπεία στην πρώτη γραμμή της επιδημίας. N. Engl. J. Med. 382, 1873–1875.

2. Kupferschmidt, K. & Cohen, J. Μπορεί η στρατηγική της Κίνας για τον COVID-19 να λειτουργήσει αλλού; Science 367, 1061–1062.

3. Anderson, RM, Heesterbeek, H., Klinkenberg, D. & Hollingsworth, TD Πώς θα επηρεάσουν τα μέτρα μετριασμού που βασίζονται στη χώρα την πορεία της επιδημίας του COVID-19; Lancet 395, 931–934.

4. Cao, S. et al. Έλεγχος νουκλεϊκού οξέος μετά τον αποκλεισμό SARS-CoV-2 σε σχεδόν δέκα εκατομμύρια κατοίκους της Γουχάν της Κίνας. Nat. Commun. 11, 5917.

5. Giesecke, J. Te invisible pandem. Lancet 395, e98.

6. Hunter, DJ Covid-19 και το άκαμπτο άνω χείλος: η αντιμετώπιση της πανδημίας στο Ηνωμένο Βασίλειο. N. Engl. J. Med. 382, ε31.

7. Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νοσημάτων. Πανδημία της νέας νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID-19): αυξημένη μετάδοση στην ΕΕ/ΕΟΧ και στο Ηνωμένο Βασίλειο—έκτη ενημέρωση—12 Μαρτίου 2020. Στοκχόλμη: ECDC; 2020.

8. Ferguson, NM, Laydon, D., & Nedjati-Gilani, G., et αϊ. Ο αντίκτυπος των μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων (NPIs) στη μείωση της θνησιμότητας από τον COVID-19 και της ζήτησης υγειονομικής περίθαλψης. Λονδίνο: Imperial College COVID-19 Response Team, 16 Μαρτίου 2020.

9. Kissler, SM et αϊ. Προβολή της δυναμικής μετάδοσης του SARS-CoV-2 κατά την περίοδο μετά την πανδημία. Science 368, 860–868.

10. Kai-Wang To, Κ. et al. Νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) επαναμόλυνση από ένα φυλογενετικά διακριτό στέλεχος κορωνοϊού 2 με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο επιβεβαιωμένο με αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος. Clin. Μολύνω. Dis.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε θερμά τους Nico Nagelkerke, Sjoukje Osinga, Epke Le Rutte, Federica Giardina, Wilma Stolk, Rinke Hoekstra και την καθ. Myriam Hunink για τα σχόλια και τις προτάσεις τους. Ευχαριστούμε τον καθηγητή Diederik Gommers και τον καθηγητή Jan Hazelzet για τις γρήγορες εκτιμήσεις σχετικά με τις εισαγωγές IC και τη διαθεσιμότητα στην Ολλανδία.

Συνεισφορές συγγραφέα

Ο SJdV σχεδίασε τη μελέτη και συνέταξε το κύριο χειρόγραφο. Η LEC ανέπτυξε το μοντέλο και το λογισμικό, πραγματοποίησε τις αναλύσεις, δημιούργησε οπτικοποιήσεις και συνέταξε συμπληρωματικό υλικό. Και οι δύο συγγραφείς εξέτασαν κριτικά και αναθεώρησαν όλα τα υλικά.

Χρηματοδότηση

Η εργασία που παρουσιάστηκε έγινε εν μέρει δυνατή με χρηματοδότηση από την ZonMw, η LEC αναγνωρίζει περαιτέρω τη χρηματοδότηση από το Ολλανδικό Συμβούλιο Έρευνας (NWO, Grant 016. Veni.178.023).

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Επιπλέον πληροφορίες

Η αλληλογραφία και τα αιτήματα για υλικά θα πρέπει να απευθύνονται στο LEC

Σημείωση εκδότη:

Το Springer Nature παραμένει ουδέτερο ως προς τις διεκδικήσεις δικαιοδοσίας σε δημοσιευμένους χάρτες και θεσμικές σχέσεις.

Ανοιχτή πρόσβαση

Αυτό το άρθρο αδειοδοτείται με άδεια Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής Άδεια, η οποία επιτρέπει τη χρήση, την κοινή χρήση, την προσαρμογή, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο ή μορφή, αρκεί να αποδίδετε τα κατάλληλα εύσημα στον αρχικό δημιουργό ) και την πηγή, δώστε έναν σύνδεσμο προς την άδεια Creative Commons και υποδείξτε εάν έγιναν αλλαγές. Οι εικόνες ή άλλο υλικό τρίτων σε αυτό το άρθρο περιλαμβάνονται στην άδεια Creative Commons του άρθρου, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά σε ένα πιστωτικό όριο για το υλικό. Εάν το υλικό δεν περιλαμβάνεται στην άδεια Creative Commons του άρθρου και η χρήση για την οποία προορίζεται δεν επιτρέπεται από νομοθετική ρύθμιση ή υπερβαίνει την επιτρεπόμενη χρήση, θα χρειαστεί να λάβετε άδεια απευθείας από τον κάτοχο των πνευματικών δικαιωμάτων.

For more information :1950477648nn@gmail.com