Η μη φυσιολογική συνομιλία μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων και ποδοκυττάρων προκαλεί νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αναστολέα κινάσης τυροσίνης (TKI)

Xiaoying Gu, Σου Ζανγκ,και Ti Zhang

Αφηρημένη:Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Α (VEGFA) και ο υποδοχέας του VEGFR2 είναι οι κύριοι στόχοι των αντιαγγειογενετικών θεραπειών και η πρωτεϊνουρία είναι ένα από τα κοινά ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με την αναστολή της οδού VEGFA/VEGFR2. Το πρωτεϊνουρικόνεφρόΗ βλάβη που προκαλείται από τους αναστολείς τυροσινοκινάσης του VEGFR2 (TKIs) χαρακτηρίζεται από εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου. Η θεραπεία με TKI προάγει τον σχηματισμό ανώμαλης διασταύρωσης ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου, η οποία παίζει βασικό ρόλο στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλείται από TKI και στην πρωτεϊνουρική νεφροπάθεια. Αυτό το άρθρο ανασκόπησης συνοψίζει τον υποκείμενο μηχανισμό με τον οποίο η ανώμαλη διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου μεσολαβεί στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και συζητά τα πιθανά μόρια και τις οδούς σήματος που εμπλέκονται στην ανώμαλη συνομιλία ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου. Επιπλέον, επισημαίνουμε τα μόρια που εμπλέκονται στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και προσδιορίζουμε τους βασικούς ρόλους των Rac1 και Cdc42. Αυτό παρέχει στοιχεία για τη διερεύνηση της μη φυσιολογικής διασταύρωσης ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου στη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από TKI.

Λέξεις-κλειδιά: αγγειογένεση; αναστολείς τυροσινικης κινάσης; νεφροτοξικότητα; ενδοθηλιακά κύτταρα; Ποδοκύτταρα; στιχομυθία; Rac1; Cdc42

Επικοινωνία: ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ στο Cistanche στα Ουρντού για νεφρική νόσο

1. Εισαγωγή

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Α (VEGFA) και ο υποδοχέας του VEGFR2 είναι οι κύριοι οδηγοί της αγγειογένεσης του όγκου και οι κύριοι στόχοι των αντιαγγειογενετικών θεραπειών [1]. Οι αναστολείς VEGFA- VEGFR2 μπορούν να ταξινομηθούν σε δύο κατηγορίες με βάση τους στόχους τους: φάρμακα που αναστέλλουν άμεσα το VEGFA, όπως η bevacizumab και η παγίδα VEGFA έναντι των αναστολέων κινάσης τυροσίνης (TKIs) που αναστέλλουν τον VEGFR2, όπως sorafenib, lenvatinibfenib [2], κ.λπ. Η αναστολή της οδού VEGFA/VEGFR2 έχει δείξει αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στη βελτίωση της πρόγνωσης ασθενών με καρκίνο. Ταυτόχρονα, αυτά τα φάρμακα οδηγούν επίσης σε ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως πρωτεϊνουρία, υπέρταση, σύνδρομο χεριού-ποδιού, κ.λπ. παρεμβάσεις. Σε κλινικές δοκιμές δύο φάσεων ΙΙ που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα, η συχνότητα της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς που λάμβαναν regorafenib και lenvatinib ήταν 58 τοις εκατό [3] και 83 τοις εκατό [4], αντίστοιχα. Σε ασθενείς που έλαβαν λενβατινίμπη, η πρωτεϊνουρία ήταν η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που συνέβαλε στη μείωση της δόσης. είχε ως αποτέλεσμα το 52 τοις εκατό των συμμετεχόντων να παρουσιάσουν μείωση της δόσης [4]. Όταν το μονοκλωνικό αντίσωμα VEGFR2 ramucirumab συνδυάστηκε με άλλους τύπους TKI, όπως ο αναστολέας EGFR erlotinib, η συχνότητα της πρωτεϊνουρίας αυξήθηκε σημαντικά (ramucirumab έναντι ramucirumab συν erlotinib: 20 τοις εκατό έναντι 34 τοις εκατό) και η πρωτεϊνουρία ήταν η πιο κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης της ραμουκιρουμάμπης [5]. Η χορήγηση άλλων αναστολέων VEGFA-VEGFR2 προκάλεσε επίσης πρωτεϊνουρία (Πίνακας 1) [6-11]. Η μείωση της δόσης αυτών των παραγόντων επηρεάζει αναπόφευκτα την αντικαρκινική τους δράση. Παρά το γεγονός ότι ο αποκλεισμός των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARB) μείωσε αποτελεσματικά την πρωτεϊνουρία σε διάφορανεφρόασθένειες όπως η διαβητική νεφροπάθεια, η επαγόμενη από παχυσαρκία νεφρική νόσος και η σχετιζόμενη με τον HIV νεφροπάθεια [12-15] και ότι ο αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEI) ή ARB συνιστώνται για την ανακούφιση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από διαβητική νεφροπάθεια σύμφωνα με τις οδηγίες για τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθεια, στην κλινική πράξη, η ARB δεν ανακούφισε αποτελεσματικά την πρωτεϊνουρία που προκαλείται από την bevacizumab. ο ασθενής είχε επίμονα αυξημένη πρωτεϊνουρία ενώ έπαιρνε telmisartan [16]. Η χορήγηση ACEI έθεσε σε κίνδυνο ακόμη και την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα των αντιαγγειογενετικών φαρμάκων [17,18]. Αυτά τα γεγονότα καθιστούν την πρωτεϊνουρία επείγον πρόβλημα και το κλειδί για την επίλυση αυτού του προβλήματος είναι να κατανοήσουμε πλήρως τον μηχανισμό της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τους αναστολείς VEGFA-VEGFR2.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, εκτός από τη μεσολάβηση της αγγειογένεσης, η οδός VEGFA/VEGFR2 παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη διατήρηση της λειτουργίας τουνεφρά[24]; η αναστολή διαφορετικών μορίων σε αυτό το μονοπάτι οδηγεί σε διαφορετικάνεφρόπαθολογικούς φαινότυπους. Οι αναστολείς VEGFA οδήγησαν κυρίως σε νεφρική θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) με σπειραματική ενδοθηλιακή διόγκωση και εστιακή σπειραματική τριχοειδική θρόμβωση ως κύρια παθολογικά χαρακτηριστικά [25], ενώ οι βιοψίες νεφρών από ασθενείς που δέχονταν θεραπεία TKI έδειξαν ελάχιστη μεταβολή νεφροπάθεια/εστιακή τμηματική σπειραματική Βλάβες που μοιάζουν με FSG, που χαρακτηρίζονται από εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου [26-28]. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τον μικρό αριθμό ασθενών που εγγράφηκαν σε αυτές τις μελέτες, αυτό το συμπέρασμα χρειάζεται περαιτέρω επαλήθευση. Εκτός από τις ΤΚΙ, υπάρχουν διάφορες αιτιολογίες που οδηγούν σε πρωτεϊνουρικές νεφροπάθειες που χαρακτηρίζονται από MCN/εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS), όπως η διαβητική νεφροπάθεια. Παρά τους παρόμοιους παθολογικούς τύπους, η νεφροπάθεια που προκαλείται από TKI είναι αρκετά διαφορετική από τις άλλες. Για παράδειγμα, τα επίπεδα έκφρασης του VEGFA και του VEGFR2 ήταν σημαντικά αυξημένα στην πρώιμη διαβητική νεφροπάθεια, η αναστολή της οδού VEGFA/VEGFR2 εξασθένησε την πρωτεϊνουρία [29], ενώ σε ασθενείς που έλαβαν TKIs, τα επίπεδα έκφρασης των VEGFA και VEGFR2 ήταν χαμηλότερα από το φυσιολογικό. 17,28], που είναι το αντίθετο της διαβητικής νεφροπάθειας. Αυτό έδειξε ότι, ακόμη και με παρόμοιες παθολογικές αλλαγές, ο μηχανισμός μπορεί να είναι εντελώς διαφορετικός.

Η πρωτεϊνουρία σχετίζεται στενά με την καταστροφή της ακεραιότητας του φραγμού σπειραματικής διήθησης, που αποτελείται από ποδοκύτταρα, μια σπειραματική βασική μεμβράνη και ενδοθηλιακά κύτταρα [30]. Τα εξαιρετικά διαφοροποιημένα, εξειδικευμένα ποδοκύτταρα είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της ακεραιότητας του φραγμού σπειραματικής διήθησης [30]. Τα ποδοκύτταρα έχουν μια πολύπλοκη δομή που αποτελείται από τρία υποκυτταρικά διαμερίσματα: ένα κυτταρικό σώμα, πρωτογενείς διεργασίες που οδηγούνται από μικροσωληνίσκους και διεργασίες ποδιών που οδηγούνται από την ακτίνη [31]. Η κυτταροσκελετική αναδιαμόρφωση της ακτίνης έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού του υποκυττάρου, η οποία είναι η κύρια δομική αλλαγή που οδηγεί σε πρωτεϊνουρία [30,32]. Σε νορμοτασικούς και υπερτασικούς αρουραίους, η θεραπεία αναστολής της κινάσης VEGFR-2 οδήγησε σε εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού των ποδοκυττάρων [33] και ο συγκεκριμένος μηχανισμός παραμένει ασαφής. Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει κυρίως στην πρωτεϊνουρική νεφροπάθεια που προκαλείται από TKI και συνοψίζει τους πιθανούς υποκείμενους μηχανισμούς της.

2. Οδός VEGFA/VEGFR2 και Πρωτεϊνουρία

Ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων θεωρείται ότι είναι η αιτία έναρξης της πρωτεϊνουρίαςνεφρόασθένειες [34]. Ωστόσο, η σύγκριση της νεφρικής βλάβης που σχετίζεται με αναστολείς TKI και VEGFA έδειξε ότι ο πρώτος χαρακτηριζόταν από υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης που επάγεται από c-maf (c-mip) στα ποδοκύτταρα, ενώ ο δεύτερος χαρακτηρίστηκε από σημαντικά αυξημένα επίπεδα έκφρασης του RelA. (ονομάζεται επίσης p65 NF-κB) σε ποδοκύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα [28]. Υπό κανονικές συνθήκες, το RelA εκφράστηκε μόνο σε ποδοκύτταρα και εμπόδισε τη μεταγραφική ενεργοποίηση του c-mip δεσμεύοντας τον προαγωγέα του [28]. Αυτό έδειξε ότι η σπειραματοπάθεια που σχετίζεται με τις ΤΚΙ επηρέασε κυρίως τα ποδοκύτταρα, ενώ η θεραπεία με αντι-VEGFA επηρέασε κυρίως τα ενδοθηλιακά κύτταρα και ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων μπορεί να είναι δευτερογενές συμβάν [28]. Αντίστοιχα, σε ένα πειραματικό μοντέλο ποντικού με διαγραφή VEGFA ειδικά για ποδοκύτταρα, η ενδοθηλιακή βλάβη και η πρωτεϊνουρία εμφανίστηκαν πριν από τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων μετά την εξάλειψη της παραγωγής VEGFA από τα ποδοκύτταρα [25].

Συμπτωματικά, στη διαδικασία μετασχηματισμού του FSGS που επάγει τον αυξητικό παράγοντα (TGF-), η ενδοθηλιακή βλάβη και η πρωτεϊνουρία που προκλήθηκαν από την υπερέκφραση του ειδικού για τα ποδοκύτταρα TGF εμφανίστηκαν πριν από τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων [35]. Αυτή η μελέτη έδειξε τον ρόλο της μη φυσιολογικής διασταύρωσης μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και των ποδοκυττάρων στονεφρόβλάβη. Η ειδική για τα ποδοκύτταρα σηματοδότηση TGF προώθησε την απελευθέρωση της ενδοθηλίνης-1 (EDN1) από τα ποδοκύτταρα, ενεργοποιώντας έτσι τον υποδοχέα EDN1 τύπου Α (EDNRA) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, που μεσολάβησε στο οξειδωτικό στρες του μιτοχονδρίου και στη δυσλειτουργία των γειτονικών τελικών κυττάρων . Στη συνέχεια, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία προώθησε την πρωτεϊνουρία, την απόπτωση των ποδοκυττάρων, τη σπειραματοσκλήρωση και τη νεφρική ανεπάρκεια, η οποία μπορεί να προληφθεί με την αναστολή του EDNRA ή τη σάρωση των ROS που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια [35]. Μια παρόμοια αλληλουχία κυτταρικής βλάβης υποδηλώνει την ύπαρξη μη φυσιολογικής συνομιλίας μεταξύ των ποδοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων μετά από αντι-

Θεραπεία VEGFA.

Για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TKIs ή αναστολείς VEGFA, κανείς δεν ανέπτυξε βλάβες που μοιάζουν με MCN/FSG και TMA ταυτόχρονα [28], αλλά και οι δύο βλάβες παρατηρήθηκαν σε διαφορετικούς ασθενείς που έλαβαν το ίδιο θεραπευτικό σχήμα [26,28]. Η προηγούμενη μελέτη μας πέτυχε τα ίδια αποτελέσματα: τόσο το TMA όσο και οι βλάβες που μοιάζουν με FSG παρατηρήθηκαν σε μοντέλο πρωτεϊνουρίας ποντικού που προκαλείται από λαπατινίμπη [17]. Στο κανονικόνεφρά, ο VEGFA παράγεται κυρίως από τα ποδοκύτταρα και συνδέεται με τον VEGFR2 στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων [36] για να διατηρήσει τη δομή και τη λειτουργία του ενδοθηλίου. Οι TKIs και οι αναστολείς VEGFA λειτουργούν όλοι αναστέλλοντας την οδό VEGFA/VEGFR2. το σχετικόνεφρόο τραυματισμός δεν σχετίζεται μόνο με ενδοθηλιακή βλάβη, αλλά και με τραυματισμό των ποδοκυττάρων. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν περαιτέρω ότι οι αναστολείς VEGFA-VEGFR2 συμβάλλουννεφρότραυματισμό με τη μεσολάβηση του σχηματισμού ανώμαλης διασταύρωσης μεταξύ των ποδοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων, αντί να διακόπτεται μόνο η οδός σηματοδότησης VEGFA/VEGFR2.

3. Ο μηχανισμός που υποκρύπτει την ανώμαλη διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου

Αν και οι αναστολείς VEGFA-VEGFR2 μειώνουν τα επίπεδα του VEGFA και του VEGFR2 στονεφράτων ασθενών με καρκίνο [17,28], δεν αναπτύσσουν όλοι οι ασθενείς πρωτεϊνουρία. Παρά το γεγονός ότι το VEGFA και το VEGFR2 είναι οι κύριοι μοχλοί της αγγειογένεσης, υπάρχουν πολλοί άλλοι προ-αγγειογενετικοί παράγοντες [37,38], ορισμένοι από τους οποίους έχει βρεθεί ότι σχετίζονται μενεφρόβλάβη. Για παράδειγμα, η υπερέκφραση της πρωτεϊνουρίας που προκάλεσε ο TGF [35], ενώ η αυξημένη έκφραση του παρόμοιου με την αγγειοποιητίνη παράγοντα 4 (Angptl4) μείωσε την πρωτεϊνουρία αλληλεπιδρώντας με την ιντεγκρίνη σπειραματικής ενδοθηλίου v 5 [39].

Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια πιθανή εξήγηση για τον υποκείμενο μηχανισμό με τον οποίο μεσολαβούν οι αναστολείς VEGFA-VEGFR2νεφρότραυματισμός και πρωτεϊνουρία μέσω διακυτταρικής διασταύρωσης: η χορήγηση αναστολέων VEGFA-VEGFR2 προκαλεί σπειραματική τριχοειδική ενδοθηλιακή βλάβη αναστέλλοντας τη φυσιολογική συνομιλία που προκαλείται από το VEGFA/VEGFR2 μεταξύ των ποδοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων. Στο πρώιμο στάδιο της χορήγησης ΤΚΙ, ο βαθμός ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας είναι ήπιος και δεν επαρκεί για να προκαλέσει πρωτεϊνουρία. Σε ασθενείς χωρίς πρωτεϊνουρία, τα κατεστραμμένα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να προάγουν την αντισταθμιστική παραγωγή νεφροπροστατευτικών προ-αγγειογενετικών παραγόντων. Αντίθετα, στους νεφρούς ασθενών με πρωτεϊνουρία, η μη φυσιολογική διασύνδεση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου μπορεί να οδηγήσει σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων μέσω άμεσης δράσης στα ποδοκύτταρα ή πρόκλησης της παραγωγής αντισταθμιστικών προ-αγγειογενετικών παραγόντων, οι οποίοι είναι επιβλαβείς για τα ποδοκύτταρα. Καθώς η νεφρική βλάβη σταδιακά επιδεινώνεται, τα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να επηρεαστούν. Κατά τη χορήγηση αναστολέων VEGFA, σοβαρή ενδοθηλιακή βλάβη μπορεί να οδηγήσει άμεσα σε πρωτεϊνουρία και στη συνέχεια να προκαλέσει τραυματισμό των ποδοκυττάρων μέσω της ίδιας διαδικασίας με τη χορήγηση TKI. Δεν υπάρχουν μέχρι στιγμής μελέτες για αυτήν την υπόθεση, η οποία απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

4. Πιθανή διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου σε πρωτεϊνουρία που προκαλείται από TKI

Τρέχουσες μελέτες για άλλανεφρόασθένειες διευκρινίζουν αρκετά μόρια και μονοπάτια σήματος που μεσολαβούν στη διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου και συμμετέχουν στην ανάπτυξη πρωτεϊνουρικών νεφροπαθειών. Αυτά τα μόρια και τα σχετικά μονοπάτια σηματοδότησης μπορεί να εμπλέκονται στην εμφάνιση πρωτεϊνουρικής νεφροπάθειας που προκαλείται από TKI.

4.1. Νευροπιλίνη-1 (NRP1)

Στη ρύθμιση της σηματοδότησης του VEGF, το NRP1 παίζει σημαντικό ρόλο στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το NRP1 είναι ένας συν-υποδοχέας κινασών τυροσίνης υποδοχέα που μπορεί να ενισχύσει τη δραστηριότητα του VEGFR2 δεσμεύοντας τον VEGFR2 με τρόπο που εξαρτάται από τον VEGFA και μπορεί να αυξήσει την κινητικότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων [40]. Το σύμπλεγμα μεταξύ NRP-1 και VEGFR2 μπορεί να σχηματιστεί μεταξύ υποδοχέων που υπάρχουν σε διαφορετικά κύτταρα [40], καθιστώντας δυνατό το NRP-1 να μεσολαβεί στη διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου. Στα σπειράματα ποντικών με διαβητική νεφροπάθεια, η έκφραση της πρωτεΐνης NRP-1 μειώθηκε στα ποδοκύτταρα και οι αναστροφές του τραυματισμού των ποδοκυττάρων και της πρωτεϊνουρίας σχετίστηκαν με την αποκατάσταση της έκφρασης NRP-1 [41]. Η αλλαγή της έκφρασης NRP1 στονεφράκατά τη διάρκεια της θεραπείας με TKI και εάν το NRP1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη τραυματισμού των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από TKI παραμένουν ασαφές.

4.2. Διαδρομή Αγγειοποιητίνης1 (ANGPT1)/TIE2

Στους νεφρούς, το ANGPT1 παράγεται κυρίως από τα ποδοκύτταρα και δρα μέσω του TIE2 που εκφράζεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Στη διαδικασία ανάπτυξης των νεφρικών αιμοφόρων αγγείων, αυτή η οδός σηματοδότησης μπορεί να προάγει την ωρίμανση των αιμοφόρων αγγείων [36]. Στη φλεγμονή, το ANGPT1 μπορεί να σταθεροποιήσει την αγγειακή ενδοθηλιακή καντερίνη (VE-cadherin) στις συνδέσεις των προσκολλημένων, ενεργοποιώντας το Rac1, το οποίο ενισχύει την άμυνα του αγγειακού φραγμού έναντι των φλεγμονωδών ερεθισμάτων. Επιπλέον, μπορεί να μειώσει τη διείσδυση των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Όλα αυτά συμβάλλουν στη διατήρηση της σταθεροποίησης του ενδοθηλίου [42]. Ενώ στην ανεπτυγμένηνεφρά, οι περισσότερες έρευνες για το ANGPT1/TIE2 έχουν επικεντρωθεί στον ρόλο τουνεφρόνόσος. Στο πρώιμο στάδιο της διαβητικής νεφρικής νόσου, η έκφραση του ANGPT1 στους νεφρούς ρυθμίστηκε προς τα πάνω και επέστρεψε στο επίπεδο ελέγχου ή χαμηλότερα στο μεταγενέστερο στάδιο [36]. Η ειδική για τα ποδοκύτταρα επαγόμενη εξάντληση του ANGPT1 στην πρώιμη διαβητική νεφρική νόσο μείωσε τη λευκωματουρία [43], υποδεικνύοντας έναν προστατευτικό ρόλο του ANGPT1 για τους νεφρούς, ο οποίος μπορεί να αποδοθεί στην αντιφλεγμονώδη δράση και στη διατήρηση της αγγειακής ακεραιότητας που προκαλείται από το ANGPT1. Στη θεραπεία όγκων, το TIE2 είναι ο στόχος ορισμένων TKIs [19,44]. Σε όγκους εγκεφάλου, η αναστολή του VEGFR2 προήγαγε την αγγειακή ομαλοποίηση μέσω της ανοδικής ρύθμισης του ANGPT1, ενισχύοντας το αποτέλεσμα της συνδυασμένης ακτινοθεραπείας [45]. Ο συνδυασμός εξωγενών ANGPT1, TKIs και άλλων αντικαρκινικών φαρμάκων μπορεί να ανακουφίσει την πρωτεϊνουρία ενώ ενισχύει το αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα.

4.3. Αυτοκρινής Επιδερμικός Αυξητικός Παράγοντας (EGF)/Υποδοχέας EGF (EGFR)

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει το ρόλο του EGF/EGFR σε διάφορες νεφροπάθειες. Σε ταχέως προοδευτική ημισφαίριο σπειραματονεφρίτιδα, η έκφραση του EGF που δεσμεύει την ηπαρίνη (HB-EGF) βρέθηκε να είναι σημαντικά αυξημένη [46]. In vitro, τα ποδοκύτταρα από σπειράματα Hbegf ( − / −) παρουσίασαν μεταναστευτικό φαινότυπο. Η χορήγηση του EGFR-TKI ή του αποκλεισμού του EGF ειδικού για τα ποδοκύτταρα απέτρεψε την αύξηση της κινητικότητας των ποδοκυττάρων [46]. Σε ποντίκια Hbegf (συν / συν), η επαγωγή νεφροτοξικού ορού (NTS) οδήγησε σε ήπια έως σοβαρή εξάλειψη της διαδικασίας των ποδοκυττάρων, ενώ η χορήγηση EGFR-TKI ή ειδικού για τα ποδοκύτταρα EGF knockout βελτίωσε την πρωτεϊνουρία, τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων,νεφρόβλάβη και μειωμένη νεφρική λειτουργία [46]. Στα ποδοκύτταρα της διαβητικής νεφροπάθειας, η μειωμένη Gprc5a μεσολαβεί στην εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου, στο FSGS και στην πρωτεϊνουρία ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις οδούς σηματοδότησης EGFR και TGF- [47]. ένα ρυθμισμένο προς τα πάνω σήμα EGFR μπορεί επίσης να προάγει την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης TGF [48]. Επιπλέον, ο EGFR μπορεί να μετενεργοποιηθεί. Αγωνιστές όπως αγγειοτενσίνη II, ενδοθηλίνη, IL-8, ROS, TGF- 1, σε συνδυασμό με υποδοχείς συζευγμένους με G-πρωτεΐνη για να ενεργοποιήσουν ενδοκυτταρικές κινάσες όπως Src και PKC, στη συνέχεια διέκοψαν τους συνδέτες EGFR μέσω φωσφορυλίωσης της αποσύνταξης Α μέλη της οικογένειας μεταλλοπρωτεϊνάσης (ADAM) [36,49]. Η μετενεργοποίηση του EGFR αυξάνει την πιθανότητα εμπλοκής του EGF/EGFR στη νεφροπάθεια που σχετίζεται με τις ΤΚΙ, καθώς οι μεταβολίτες των κατεστραμμένων ενδοθηλιακών κυττάρων μπορεί να οδηγήσουν σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων μέσω αυτού του τρόπου. Ωστόσο, αν και το EGFR-TKI ανακούφισε την πρωτεϊνουρία καινεφρότραυματισμό στην ημισφαίριο σπειραματονεφρίτιδα [46], σε κλινικές δοκιμές, ο συνδυασμός του μονοκλωνικού αντισώματος VEGFR2 ραμουκιρουμάμπης και του αναστολέα EGFR ερλοτινίμπη είχε ως αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα πρωτεϊνουρίας σε σύγκριση με τη ραμουτσιρουμάμπη μόνη της [5]. Επομένως, θα πρέπει να είμαστε προσεκτικοί στη χρήση του EGFR-TKI για την ανακούφιση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από την αναστολή του VEGFR2 και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διευκρινιστεί η αλλαγή στην οδό σηματοδότησης EGF/EGFR κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TKI.

4.4. Semaphorin3A (Sema3A)

Το Sema3A παράγεται κυρίως από ώριμα ποδοκύτταρα και πιστεύεται ότι εμπλέκεται στη διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου στη διαβητική νεφροπάθεια [29]. Προηγούμενες μελέτες ανέφεραν ότι αυτό το μόριο φαίνεται να προκαλεί τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω της μείωσης της ρύθμισης της σηματοδότησης VEGFA/VEGFR2 [29,36]. Μετά την έγχυση του εξωγενούς Sema3A, ο νεφρός έδειξε εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου και ενδοθηλιακή βλάβη, συνοδευόμενη από μειωμένη έκφραση του VEGFR2 και μείωση της ρύθμισης της ποδοκίνης, της νεφρίνης και των πρωτεϊνών που σχετίζονται με CD{{8} (CD{9}}AP ), τα οποία προλήφθηκαν όλα με τη συγχορήγηση του VEGF165 και του Sema3A [50]. Αυτό έδειξε ότι η αλλαγή στην έκφραση του Sema3A μπορεί να μην είναι ο λόγος για πρωτεϊνουρία που σχετίζεται με τον αναστολέα VEGFA-VEGFR2. είναι πιο πιθανό ένας παράγοντας ευαισθησίας—δηλαδή, οι ασθενείς που έχουν υψηλότερο επίπεδο Sema3A κατά την έναρξη της λήψης αναστολέων VEGFA-VEGFR2 μπορεί να είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας. Ωστόσο, ο ρόλος του Sema3A στους όγκους είναι πολύπλοκος. Σε μοντέλα ποντικών παγκρεατικών νευροενδοκρινών όγκων και καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας, η έκφραση του Sema3A υπερνικά την προεπεμβατική και προμεταστατική αντίσταση [51], ενώ η καταστροφή του Sema3A αύξησε την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονα Lewis στα EGFR-TKIs gefitinib [52]. Επομένως, η ανακούφιση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από TKI χωρίς να επηρεάζεται η αντικαρκινική δράση των TKI μέσω της στόχευσης του Sema3A είναι μια τεράστια πρόκληση.

4.5. CXCL12/CXCR4

Η χημειοκίνη CXCL12 (SDF-1) και ο υποδοχέας της CXCR4 εκφράζονται από τα ποδοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, αντίστοιχα [36]. Αυτό το σύστημα είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη των σπειραματικών αγγείων. Οι νεφροί με ανεπάρκεια CXCL12- και CXCR{{5} είχαν πανομοιότυπη ανώμαλη ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων που παρουσίαζε τη δημιουργία μπαλονιού της αναπτυσσόμενης σπειραματικής τούφας και αποδιοργάνωση του νεφρικού αγγείου [53]. Στη διαδικασία της νεοαγγειογένεσης, το CXCL12 παίζει ουσιαστικό ρόλο στη στρατολόγηση των CXCR4 ( συν ) προ-αγγειογενών κυττάρων μυελού των οστών (BM), συμπεριλαμβανομένων υποομάδων αιμοποιητικών κυττάρων και ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων [54], και αυτό το σύστημα μπορεί να λειτουργήσει συνεργιστικά με το σύστημα VEGF, το οποίο στη συνέχεια προάγει την αρτηριακή διαφοροποίηση [55]. Ωστόσο, η λειτουργία του CXCL12/CXCR4 σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και νεφρικές παθήσεις είναι αμφιλεγόμενη. Η αναστολή του CXCL12 σε ποντίκια με διαβητική νεφροπάθεια ανακούφισε τη σπειραματοσκλήρωση απέτρεψε την πρωτεϊνουρία και την απώλεια ποδοκυττάρων [56], αλλά σε άλλη μελέτη, η αναστολή της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-4) κατέστειλε την εξέλιξη της διαβητικής νεφρικής παθολογίας CXCL12, υποδεικνύοντας προστατευτική δράση του CXCL12 στα ποδοκύτταρα και τους νεφρούς [57]. Στο γλοιοβλάστωμα που εκφράζει VEGFR, έχει επιβεβαιωθεί ότι οι αναστολείς VEGFR ρύθμισαν προς τα πάνω το CXCR4 μέσω του υποδοχέα TGF-/TGF- [58] και η αναστολή του CXCR4 ενίσχυσε την αποτελεσματικότητα του sunitinib (ένα πολυστοχευόμενο TKI στην ανθρώπινη γλοιοβλάμα [9]] . Στην προκαλούμενη από TKI πρωτεϊνουρική νεφρική νόσο, η έκφραση του συστήματος CXCL12/CXCR4 μπορεί να τροποποιηθεί για να συμμετέχει στην ανώμαλη συνομιλία ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου ή για να προστατεύονται τα ποδοκύτταρα και να διατηρηθεί η ακεραιότητα του αγγειακού συστήματος. Απαιτούνται περισσότερες έρευνες για να προσδιοριστεί ο ειδικός ρόλος του συστήματος CXCL12/CXCR4 στην πρωτεϊνουρία που προκαλείται από TKI.

4.6. WT1

Το WT1 είναι ένας ειδικός για τα ποδοκύτταρα μεταγραφικός παράγοντας που μπορεί να προάγει τη φυσιολογική συνομιλία μεταξύ των ποδοκυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων ρυθμίζοντας τη βιοδιαθεσιμότητα του VEGFA. Στο κανονικόνεφρά, το WT1 προώθησε την έκφραση των 6-Ο-ενδοσουλφατάσης (Sulf) για να μειώσει την 6-Ο-σούλφωση των αλυσίδων θειικής ηπαράνης στις πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης (HSPGs) στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, αναστέλλοντας τη δέσμευση των HSPG και VEGFA, και αύξησε την απελευθέρωση του VEGFA από τα ποδοκύτταρα [60]. Το WT1 μπορεί επίσης να ρυθμίσει άμεσα την έκφραση του VEGFA [61]. Στα ποδοκύτταρα του FSGS, αυξήθηκε η έκφραση του microRNA-193μια μειωμένη έκφραση WT1 και συνεπώς μείωσε τα γονίδια-στόχους του WT1 που είναι ζωτικής σημασίας για τη δομή των ποδοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των PODXL (ποδοκαλυξίνη), NPHS1 (νεφρίνη), VEGFA (VEGFA), κ.λπ. ., οδηγώντας τελικά σε νεφρική νόσο και πρωτεϊνουρία [61]. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, τονεφράτων ασθενών με χαμηλότερη έκφραση WT1 κατά την έναρξη της χορήγησης των αναστολέων VEGFA-VEGFR2 μπορεί να είναι πιο ευάλωτοι σε αυτούς τους παράγοντες.

4.7. Ενδοθηλιακή θρομβομοντουλίνη-πρωτεΐνη C

Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι το σύστημα πήξης συμμετέχει στην ανάπτυξη τουνεφρόασθένεια μέσω της μη αιμοστατικής της λειτουργίας. Η διασύνδεση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου με τη μεσολάβηση του συστήματος θρομβομοντουλίνης-πρωτεΐνης C βρέθηκε στη διαβητική νεφροπάθεια [62]. Η θρομβομοντουλίνη που εκφράζεται σε σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα ενεργοποίησε την ενδοθηλιακή πρωτεΐνη C με δέσμευση στη θρομβίνη και στη συνέχεια η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (aPC) προώθησε τον διμερισμό του PAR3 και του PAR2 στα ανθρώπινα ποδοκύτταρα και του PAR3 και του PAR1 στα ποδοκύτταρα ποντικού μέσω της ενεργοποίησης του PAR3, η οποία περιόρισε σημαντικά την παραγωγή. των μιτοχονδριακών ROS με την καταστολή του οξειδοαναγωγικού ενζύμου p66Shc [62]. Αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων και των ποδοκυττάρων μπορεί να προστατεύσει τα ποδοκύτταρα από τραυματισμό, κάτι που έχει επιβεβαιωθεί από τη βελτίωση της διαβητικής νεφροπάθειας σε ποντίκια μέσω εξωγενούς χορήγησης aPC [63]. Η φλεγμονή ή η κυτταρική δυσλειτουργία μπορεί να μειώσει την έκφραση της θρομβομοντουλίνης και να καταστρέψει αυτή την προστατευτική διαφωνία [62]. Επί του παρόντος, οι προστατευτικές επιδράσεις του aPC στα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα, καθώς και η βελτίωση της αγγειακής βλάβης, βρέθηκαν στην περίπτωση υψηλής έκφρασης VEGF [63-65]. Απαιτείται περαιτέρω επαλήθευση για να διερευνηθεί η πιθανότητα ότι η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων προκαλεί τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω της καταστροφής της οδού θρομβομοντουλίνης-aPC στο πρώιμο στάδιο της θεραπείας με TKI.

4.8. Κινάση συνδεδεμένη με ιντεγρίνη (ILK)

Το ILK είναι μια κινάση σερίνης-θρεονίνης που μπορεί να αλληλεπιδράσει με την κυτταροπλασματική περιοχή της -ιντεγκρίνης, διαδραματίζοντας βασικό ρόλο στη ρύθμιση της προσκόλλησης ποδοκυττάρου-μήτρας που προκαλείται από την ιντεγκρίνη [66,67]. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το σύμπλεγμα που σχηματίζεται από την ILK, τη νεφρίνη και την -ακτινίνη-4 διατηρεί τη φυσιολογική δομή της διαδικασίας του ποδιού των ποδοκυττάρων και την ακεραιότητα του διαφράγματος της σχισμής. Η ειδική για τα ποδοκύτταρα αφαίρεση του ILK κατέστρεψε αυτό το σύμπλεγμα, οδηγώντας σε σοβαρή πρωτεϊνουρία, σπειραματοσκλήρωση και νεφρική ανεπάρκεια [68]. Σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία που προκαλείται από διάφορα ερεθίσματα τραυματισμού, η έκφραση ILK αυξήθηκε στα ποδοκύτταρα.

Ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της ILK διατήρησε το φυσιολογικό σχήμα και τη λειτουργία των ποδοκυττάρων [69]. Το ILK είναι το γονίδιο στόχος της σηματοδότησης TGF-/Smad [66]. Ο TGF- έχει επιβεβαιωθεί ότι παίζει κεντρικό ρόλο στη φαινοτυπική μετάβαση των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και των ποδοκυττάρων μετά από τραυματισμό [66]. Σε απόκριση στην υποξία ή το οξειδωτικό στρες, τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μεσολαβούν στη διήθηση των φλεγμονωδών κυττάρων παράγοντας διάφορες χημειοκίνες και κυτοκίνες. Το μείγμα προφλεγμονωδών κυτοκινών που παράγονται από αυτά τα φλεγμονώδη κύτταρα μπορεί να ενισχύσει τη σηματοδότηση TGF επάγοντας την έκφραση των υποδοχέων TGF και ο TGF- μπορεί να παραχθεί από τραυματισμένα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα ή φλεγμονώδη κύτταρα [66]. Η θεραπεία με TKI μπορεί να προκαλέσει οξειδωτικό στρες [70-72] και έχει επιβεβαιωθεί ότι επάγει ρυθμισμένο προς τα πάνω TGF- [73,74], ο οποίος μπορεί να προκαλεί βλάβη στα ποδοκύτταρα με τρόπο παρόμοιο με αυτόν της βλάβης των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από τον TGF-. Επιπλέον, το ILK μπορεί επίσης να συσχετιστεί με TKI μέσω του c-mip. Στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, η ανοδική ρύθμιση του c-mip σχετιζόταν στενά με τη δυσλειτουργία των ποδοκυττάρων, καθώς και με την καθοδική ρύθμιση της συναπτοποδίνης και την ανοδική ρύθμιση της ILK [75]. Επιπλέον, το sorafenib έχει αποδειχθεί ότι επάγει την υψηλή έκφραση του c-mip στα ποδοκύτταρα [28]. Ωστόσο, οι αλλαγές στο ΙΛΚ σενεφράπου έλαβαν θεραπεία με TKI δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Στα καρκινικά κύτταρα, η υψηλή έκφραση του ILK μπορεί να προάγει την αγγειογένεση του όγκου και την εξέλιξη του όγκου επάγοντας έκφραση VEGF [76-78]. Η εξαιρετικά εκφρασμένη ILK ήταν ένας ανεξάρτητος φτωχός προγνωστικός παράγοντας για επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [79], ενώ η καταστροφή του γονιδίου ILK έκανε το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα ευαίσθητο στη θεραπεία με TKI [80] . Στον καρκίνο του προστάτη, η αντικαρκινική δράση της θεραπείας με TKI σχετιζόταν με τη μειωμένη έκφραση της ILK [81]. Μαζί, αυτοί οι παράγοντες αποδεικνύουν ότι το ILK μπορεί να είναι ένας πιθανός στόχος για την ταυτόχρονη μείωση της πρωτεϊνουρίας και την ενίσχυση της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας των TKIs.

4.9. Οξειδωτικό Στρες

Στο ανθρώπινο σώμα, η κατανάλωση οξυγόνου και ο μιτοχονδριακός εμπλουτισμός τουνεφρόείναι δεύτερες μόνο μετά την καρδιά [82]. Μελέτες έχουν δώσει έμφαση στη συμμετοχή των μιτοχονδρίων στη διαδικασία της χρόνιας νεφρικής βλάβης [83,84], η οποία οφείλεται κυρίως στη μείωση της αντιγραφής του μιτοχονδριακού DNA, στην απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης και στη μειωμένη παραγωγή ATP [85]. Σε χρόνιανεφρόασθένεια, η προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να προκαλέσει κάποια βιολογική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών στον μεταβολισμό της κυτταρικής ενέργειας, υποσιτισμού πρωτεϊνών και σύνθεση μεγάλου αριθμού μεσολαβητών οξειδωτικού στρες [86,87]. Ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει ότι, ακόμη και στα πολύ πρώιμα στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου, παράγεται μεγάλη ποσότητα αντιδραστικού οξυγόνου και αυξάνει τη ρύθμιση των δεικτών οξειδωτικού στρες, όπως το υπεροξείδιο των λιπιδίων (MDA). Τα επίπεδα όλων αυτών των δεικτών οξειδωτικού στρες συσχετίζονται αρνητικά με τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης [88-91]. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που προκαλείται από τον υποδοχέα EDN1/EDN1 στα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια ποδοκυττάρων, πρωτεϊνουρία και σπειραματική σκλήρυνση, η οποία μπορεί να προληφθεί αναστέλλοντας τον υποδοχέα EDN1 ή το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από μιτοχόνδρια [35]. Τα ίδια αποτελέσματα επαληθεύτηκαν σε ζωικά μοντέλα διαβητικής νεφροπάθειας, υποδηλώνοντας την ύπαρξη διασταύρωσης μεταξύ της σπειραματικής ενδοθηλιακής βλάβης και των ποδοκυττάρων [92]. Στην ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από το sunitinib, η οδός του υποδοχέα EDN1/EDN1 και το οξειδωτικό στρες έχουν επιβεβαιωθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο [71]. Αυτοί οι παράγοντες υποδεικνύουν την πιθανότητα ότι οι TKIs μπορεί να προκαλέσουν τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω της ανώμαλης διασταύρωσης ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου που προκαλείται από οξειδωτικό στρες.

Συνολικά, αυτά τα μόρια και οι σχετικές οδοί έχουν την ικανότητα να συμμετέχουν στην ανώμαλη διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου που μεσολαβεί στην επαγόμενη από TKI πρωτεϊνουρικήνεφρόασθένεια, αλλά ο συγκεκριμένος ρόλος τους χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.

5. Μόρια που σχετίζονται με την κινητικότητα των κυττάρων: Rac1 και Cdc42

Σύμφωνα με την παραπάνω εικασία, ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων είναι το κλειδί για τη νεφροπάθεια που προκαλείται από TKI και η ενδοθηλιακή βλάβη είναι ο αρχικός παράγοντας. Ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων μπορεί, επομένως, να ληφθεί ως το σημείο εισόδου για την εύρεση των αντισταθμιστικών προ-αγγειογενετικών παραγόντων. Στη διαδικασία της αγγειογένεσης, της επιδιόρθωσης του αγγειακού φραγμού και της εξάλειψης της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου, τόσο τα ενδοθηλιακά κύτταρα [93] όσο και τα ποδοκύτταρα [94] παρουσιάζουν αυξημένη κινητικότητα. Αυτή η ομοιότητα παρέχει στοιχεία για την εύρεση των αντισταθμιστικών προ-αγγειογενετικών παραγόντων που συμμετέχουν στην ανώμαλη διασύνδεση ενδοθηλιακών-ποδοκυττάρων στην πρωτεϊνουρική νεφροπάθεια που σχετίζεται με TKIs.

Η μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι ένα βασικό βήμα της αγγειογένεσης που διαμεσολαβείται από προ-αγγειογενείς παράγοντες [93]. Ο αποκλεισμός αυτού του σταδίου αναστέλλει σημαντικά την αγγειογένεση [95,96]. Ο κυτταροσκελετός της ακτίνης διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της συνεχούς αναδιαμόρφωσης σε φιλοπόδια, λαμελλιπόδια και ίνες στρες [93]. Ο σχηματισμός των φιλοπόδων ρυθμίζεται κυρίως από την ενεργοποίηση του μέλους της οικογένειας Rho GTPase Cdc42 και ο σχηματισμός ελασμάτων σχετίζεται στενά με τον πολυμερισμό της ακτίνης που περιλαμβάνει το Rac1, ένα άλλο μέλος της οικογένειας GTPases Rho [93].

Στη βλάβη των ποδοκυττάρων και στην πρωτεϊνουρία, η κυτταροσκελετική ρύθμιση παίζει επίσης σημαντικό ρόλο. Η σύνοψη των μορίων που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοκυττάρων και των οδών σηματοδότησης τους υποδεικνύει ότι τα Rac1 και Cdc42 μπορεί να είναι οι βασικές διασταυρώσεις που μεσολαβούν στην αγγειογένεση και στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλούνται από τους αντισταθμιστικούς προ-αγγειογενείς παράγοντες που αναφέρονται παραπάνω.

5.1. Ο ρόλος των Rac1 και Cdc42 στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων

Τα μέλη της οικογένειας Rho GTPase που εμπλέκονται στην εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού των ποδοκυττάρων και στις πρωτεϊνουρικές νεφροπάθειες περιλαμβάνουν τα RhoA, Cdc42 και Rac1. Η ενεργοποίηση του RhoA μεσολαβεί στο σχηματισμό ινών στρες στα ποδοκύτταρα και στη διατήρηση της ακεραιότητας του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοκυττάρων [97], διατηρώντας τα ποδοκύτταρα σε έναν υγιή σταθερό φαινό-τυπο [94]. Αντίθετα, η ενεργοποίηση των Cdc42 και Rac1 οδηγεί σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία [98-100].

Ο αμοιβαίος ανταγωνισμός μεταξύ των RhoA, Rac1 και Cdc42 εξαρτάται από το ότι η RhoA αναστέλλει τις δραστηριότητες των Rac1 και Cdc42. Οι δραστηριότητες των GTPases της οικογένειας Rho ρυθμίζονται από παράγοντες ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης (GEFs), πρωτεΐνες που ενεργοποιούν την GTPase (GAPs) και αναστολείς διάστασης GDP (GDIs), μεταξύ των οποίων οι GEF ενεργοποιούν τις Rho GTPases από μια ανενεργή κατάσταση δεσμευμένη στο GDP σε μια ενεργή Κατάσταση δεσμευμένη στο GTP, ενώ τα GAP απενεργοποιούν τις Rho GTPases και τα GDI αναστέλλουν τις δραστηριότητες των Rho GTPases (Εικόνα 1) [94]. Το RhoA μπορεί να ενεργοποιήσει την πρωτεΐνη Arhgap24 (GAP) μέσω της κινάσης του ενεργού ROCK για να απενεργοποιήσει το Rac1 [101]. Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Arhgap24 μεταλλάχθηκε στο FSGS και αυτή η μετάλλαξη μείωσε την ικανότητα της πρωτεΐνης Arhgap24 να μετατρέπει το Rac1 σε ανενεργή κατάσταση. Η αυξημένη δραστηριότητα Rac1 στα ποδοκύτταρα οδήγησε σε αλλοίωση του σχήματος των κυττάρων των ποδοκυττάρων και της δυναμικής της μεμβράνης και τελικά οδήγησε σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία [102]. Επιπρόσθετα, μεταλλάξεις ARHGDIA [103] και μεταλλάξεις ARHGEF17 [104] (τα γονίδια που κωδικοποιούν GDI και GEF, αντίστοιχα) βρέθηκαν επίσης στο FSGS, και οι δύο ήταν στενά σχετικές με την παθογένεση του FSGS (Εικόνα 1), επιβεβαιώνοντας ότι η αυξημένη δραστηριότητα Rac1 ήταν απαραίτητο για τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία.

Εξαιρώντας το γεγονός ότι μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν ρυθμιστικές πρωτεΐνες αύξησαν τη δραστηριότητα των Rac1 και Cdc42, άλλοι παράγοντες προκάλεσαν επίσης αλλοιωμένες δραστηριότητες αυτών των δύο μορίων όταν μεσολαβούσαν σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία.

5.2. Κανάλια Τραυματισμού Ποδοκυττάρων και Δυνητικού Παροδικού Υποδοχέα (TRP).

Η κυτταροσκελετική αναδιαμόρφωση της ακτίνης είναι μια διαδικασία εξαρτώμενη από ιόντα ασβεστίου. Τα κανάλια δυναμικού παροδικού υποδοχέα (TRP) μπορούν να δημιουργήσουν μικροτομείς ιόντων ασβεστίου σε πολλούς τύπους κυττάρων και επομένως να συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία [105]. Μεταξύ των TRPC, το TRPC5 και το TRPC6 είναι αυτά που μελετώνται συνήθως για τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και οι GTPάσες της οικογένειας Rho εμπλέκονται στενά στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλείται από το TRPC. Η εισροή ασβεστίου που προκαλείται από την ενεργοποίηση των TRPC5 και TRPC6 στα ποδοκύτταρα μπορεί να ρυθμίσει ανταγωνιστικά τη δυναμική της ακτίνης και την κινητικότητα των κυττάρων διεγείροντας την ενεργοποίηση των Rac1 και RhoA, αντίστοιχα [105]. Η ισορροπία των σημάτων ασβεστίου μέσω των TRPC5 και TRPC6 φαίνεται να είναι σημαντική για τη φυσιολογική δομή και λειτουργία των ποδοκυττάρων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η ενεργοποίηση του TRPC6 είναι μεγαλύτερη από αυτή του TRPC5. Η υπερβολική ενεργοποίηση τόσο του TRPC6 όσο και του TRPC5 οδηγεί σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία [106]. Η έκφραση του TRPC6 έχει βρεθεί ότι είναι αυξημένη σε ασθενείς με αρκετές επίκτητες νεφροπάθειες [107]. Το TRPC5 μπορεί να οδηγήσει σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω αλληλεπίδρασης με το Rac1. Η ενεργοποίηση του Rac1 προώθησε την εισαγωγή του ενεργοποιημένου με υποδοχέα TRPC5 στην πλασματική μεμβράνη των ποδοκυττάρων [105,108]. Κάτω από την ενεργοποίηση του υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 (AT1R), η εισροή ασβεστίου με τη μεσολάβηση του TRPC5 διέγειρε περαιτέρω την ενεργοποίηση του Rac1, με αποτέλεσμα θετική ανάδραση που οδήγησε σε κυτταροσκελετική αναδιαμόρφωση της ακτίνης των ποδοκυττάρων και εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού. Τόσο ο αναστολέας TRPC5 AC1903 όσο και ο αναστολέας Rac1 ανακούφισαν την απόπτωση των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία που προκαλείται από ιδιοσυστατικά ενεργοποιημένο AT1R στα ποδοκύτταρα [109,110]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι το TRPC5 δεν εμπλέκεται στην εμφάνιση ή την επιδείνωσηνεφρόασθένεια [111]. Αυτές οι δύο μελέτες είχαν εντελώς αντίθετα αποτελέσματα. Μια συζήτηση πρότεινε ότι η μετάλλαξη TRPC5 δεν έχει εντοπιστεί σε ασθένειες των ανθρώπινων νεφρών, πράγμα που σημαίνει ότι ο ρόλος του TRPC5 στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και στη νεφρική νόσο παραμένει να διευκρινιστεί [112].

5.3. Τραυματισμός Podocyte και Synaptopodin

Η συναπτοποδίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας του κυτταροσκελετού της ακτίνης του ποδοκυττάρου. Σε αυτή τη διαδικασία, η συναπτοποδίνη συνδέεται στενά με τις GTPases της οικογένειας Rho (Εικόνα 2). Μπορεί να αναστέλλει ανταγωνιστικά την ουβικουϊτινοποίηση του RhoA με τη μεσολάβηση του Στρουμφ1-, αποτρέποντας την αποικοδόμησή του από τα πρωτεασώματα [97]. Η συναπτοποδίνη μπορεί επίσης να ανακουφίσει τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία που προκαλείται από τα σύμπλοκα σηματοδότησης Cdc42:IRSp53: Mena δεσμεύοντας ανταγωνιστικά στο υπόστρωμα υποδοχέα ινσουλίνης 53 (IRSp53) και αναστέλλοντας τη δέσμευση του Cdc42 και του Mena στο IRSp53 [98]. Επιπλέον, η συναπτοποδίνη μπορεί να αναστείλει τη δραστηριότητα του Rac1 αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του Vav2 (GEF) [100]. Η εξαρτώμενη από ιόντα ασβέστιο καλσινευρίνη μπορεί να μεσολαβήσει στην αποφωσφορυλίωση της συναπτοποδίνης, καταστρέφοντας έτσι την εξαρτώμενη από τη φωσφορυλίωση αλληλεπίδραση μεταξύ συναπτοποδίνης και 14-3-3, κάνοντας τη συναπτοποδίνη να υποφέρει από αποικοδόμηση που προκαλείται από την καθεψίνη L (CatL) [113]. Η κυκλοσπορίνη Α (CsA) διατήρησε τη σταθερότητα του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοκυττάρων αναστέλλοντας την επίδραση της καλσινευρίνης στη συναπτοποδίνη [113] και ανακουφίζοντας την πρωτεϊνουρία που προκαλείται από το FSGS [114]. Η σχέση μεταξύ της συναπτοποδίνης και των GTPases της οικογένειας Rho υποδηλώνει ότι οι ασθενείς μπορεί να αποκομίσουν παρόμοιο όφελος όπως από την CsA - μείωση της πρωτεϊνουρίας λόγω της αναστολής της δραστηριότητας των Rac1 και Cdc42 - αλλά χωρίς να υποφέρουν από τις παρενέργειες της CsA.

5.4. Τραυματισμός ποδοκυττάρων με μεσολάβηση υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών (MR).

Πολλά φάρμακα μειώνουν την πρωτεϊνουρία αναστέλλοντας το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) [12,13,115]. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ορυκτοκορτικοειδών (MR) Esaxerenone και Finerenone έχουν επίσης δείξει καλά αποτελέσματα στη μείωση της πρωτεϊνουρίας σε κλινικές δοκιμές [116,117]. Ωστόσο, η αλδοστερόνη δεν είναι το μόνο ερέθισμα που αυξάνει την έκφραση της μαγνητικής τομογραφίας σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία. παράγοντες εκτός του συστήματος RAAS μπορούν επίσης να μεσολαβήσουν στην αυξημένη έκφραση και ενεργοποίηση του MR. Μια προηγούμενη μελέτη ποσοτικοποίησε το επίπεδο έκφρασης αλδοστερόνης και mRNA του MR στον ορό σε βιοψίες νεφρών από 95 ασθενείς με ήπια έως βαριά πρωτεϊνουρία και διαπίστωσε ότι το επίπεδο αλδοστερόνης στον ορό δεν σχετίζεται με την έκφραση του MR mRNA ή την πρωτεϊνουρία. η έκφραση του mRNA του MR αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με βαριά πρωτεϊνουρία σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς πρωτεϊνουρία ή ήπια πρωτεϊνουρία [118]. Περαιτέρω μελέτες διαπίστωσαν ότι το Rac1 προήγαγε την έκφραση του MR mRNA και της πρωτεΐνης με τρόπο ανεξάρτητο από την αλδοστερόνη και διευκόλυνε την πυρηνική μετατόπιση και ενεργοποίηση του MR μέσω φωσφορυλίωσης ενεργοποιημένης κινάσης (PAK) με p{11}}, η οποία με τη σειρά της προκάλεσε βλάβη στα ποδοκύτταρα και πρωτεϊνουρία (Εικόνα 2) [99]. Η χορήγηση ενός αναστολέα Rac1 μείωσε σημαντικά την ενισχυμένη μεταγωγή σήματος MR στονεφράποντικών Arhgdia-/- και ανακουφισμένης πρωτεϊνουρίας [99].

5.5. Βλάβη Ποδοκυττάρων και Πρωτεϊνουρία Με τη μεσολάβηση της οδού uPAR-v 3

Η αυξημένη κινητικότητα των ποδοκυττάρων είναι ο πιθανός μηχανισμός που οδηγεί σε εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού [102]. Ο υποδοχέας της ουροκινάσης (uPAR), ένα μόριο που σχετίζεται με την κινητικότητα των κυττάρων, αναγνωρίστηκε ως ο στόχος για την έρευνα του μηχανισμού της πρωτεϊνουρίας. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η έκφραση uPAR ήταν σημαντικά αυξημένη στα ποδοκύτταρα ασθενών με FSGS και διαβητική νεφροπάθεια που χαρακτηρίζεται από εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού και πρωτεϊνουρία [119]. Σε πρωτεϊνουρικές ασθένειες τρωκτικών με αυξημένη έκφραση uPAR, βρέθηκε ότι η ιντεγκρίνη 3 ενεργοποιείται από το uPAR μέσω βιτρονεκτίνης στην πλούσια σε λιπίδια περιοχή της πλασματικής μεμβράνης των ποδοκυττάρων και η αναστολή της ιντεγκρίνης v 3 όχι μόνο μείωσε την κινητικότητα των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία, αλλά επίσης μείωσε την ανύψωση των δραστηριοτήτων Cdc42 και Rac1 (Εικόνα 3) [119]. Αυτό έδειξε ότι η αυξημένη έκφραση του uPAR στα ποδοκύτταρα αύξησε τη δραστηριότητα των Cdc42 και Rac1 ενεργοποιώντας την ιντεγκρίνη v3 στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, οδηγώντας σε αυξημένη κινητικότητα των ποδοκυττάρων, εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού και πρωτεϊνουρία [119].

Επιπλέον, η ILK έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τον κυτταροσκελετό της ακτίνης μέσω ενός συμπλέγματος που αποτελείται από ILK, PINCH και Parvin [120,121], μεταξύ των οποίων ο Parvin μπορεί να συνδεθεί με -PIX (GEF). Αυτό το σύμπλεγμα μπορεί, επομένως, να ρυθμίσει τη δραστηριότητα των Rac1 και Cdc42 [120]. Τα Rac1 και Cdc42 συσχετίζονται στενά τόσο με την αγγειογένεση όσο και με τη βλάβη των ποδοκυττάρων, υποδεικνύοντας ότι αντισταθμιστικοί προ-αγγειογενετικοί παράγοντες που παράγονται απόνεφράτων ασθενών που λαμβάνουν TKIs μπορούν θεωρητικά να δράσουν σε διαφορετικά κύτταρα μέσω των Rac1 και Cdc42 ταυτόχρονα, προκαλώντας διαφορετικούς παθολογικούς φαινοτύπους και κλινικούς φαινοτύπους. Επιπλέον, η εξάλειψη της διαδικασίας του ποδοκυτταρικού ποδιού είναι αναστρέψιμη [94]. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του FSGS, το κατώφλι της απόπτωσης των ποδοκυττάρων για μη αναστρεψιμότητα σπειραματικής βλάβης είναι 25-40 τοις εκατό του αρχικού αριθμού ποδοκυττάρων. Εάν τα ερεθίσματα αφαιρεθούν πριν από αυτό το όριο, η σπειραματική βλάβη και η πρωτεϊνουρία μπορούν να αντιστραφούν πλήρως [35,122]. Επομένως, στο πρώιμο στάδιο της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από TKIs, μπορεί να είναι εφικτό να αντιστραφεί η πρωτεϊνουρία και ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων αναστέλλοντας τις δραστηριότητες των Cdc42 και Rac1.

5.6. Μόρια που εμπλέκονται στην αγγειογένεση και τη βλάβη των ποδοκυττάρων μέσω των Rac1 και Cdc42

Όταν εξετάζεται ο ρόλος των αντισταθμιστικών προ-αγγειογενετικών παραγόντων που προκαλούνται από τις ΤΚΙ στην αγγειογένεση, την αποκατάσταση του αγγειακού φραγμού και τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων μέσω των Rac1 και Cdc42, το Notch1 φαίνεται να είναι υποψήφιο. Κατά τη διατήρηση της λειτουργίας του αγγειακού φραγμού, η διαμεμβρανική περιοχή του Notch1 αποκαλύφθηκε λόγω της εξαρτώμενης πρωτεολυτικής ενεργοποίησης του συνδέτη Notch1 Dll4-, η οποία πυροδοτήθηκε από αιμοδυναμική διατμητική τάση. Αυτή η διαμεμβρανική περιοχή κατέλυσε τον σχηματισμό ενός συμπλόκου υποδοχέα αποτελούμενου από αγγειακή ενδοθηλιακή καντερίνη, διαμεμβρανική πρωτεΐνη τυροσινοφωσφατάση LAR και Rac1 GEF Trio στη πλασματική μεμβράνη, το οποίο οδήγησε το συγκρότημα σύνδεσης προσκόλλησης και αποκατέστησε τη λειτουργία φραγμού ενεργοποιώντας το Rac1. Στην ανάπτυξη του άξονα και την καθοδήγηση της Drosophila, ο Notch ενεργοποίησε επίσης τον Rac μέσω του Trio [124]. Αντίθετα, σε μοντέλα πρωτεϊνουρικής νεφροπάθειας ποντικού, η ειδική για τα ποδοκύτταρα διαγραφή του Sirt6 επιδείνωσε τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία [125]. Σε φυσιολογικά ποδοκύτταρα, το Sirt6 ανέστειλε τη μεταγραφή των Notch1 και Notch4 αποακετυλιώνοντας το H3K9, το οποίο προστάτευε τα ποδοκύτταρα από φλεγμονή και απόπτωση και διατήρησε τη σταθερότητα του κυτταροσκελετού της ακτίνης [125]. Πρέπει να διεξαχθούν περισσότερες μελέτες για να επαληθευτεί περαιτέρω εάν η μείωση της έκφρασης Notch1 μειώνει την πρωτεϊνουρία μέσω της μειωμένης δραστηριότητας Rac1. Επιπλέον, η αλλαγή στη σηματοδότηση Notch1 μετά τη θεραπεία με TKI παραμένει ασαφής. Η επίλυση αυτών των προβλημάτων θα συμβάλει στην αποσαφήνιση του μηχανισμού της πρωτεϊνουρίας που σχετίζεται με την αντιαγγειογενετική θεραπεία.

6. Ρυθμιστικές πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού Podocyte Actin

Τα μόρια που παράγονται από κατεστραμμένα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων μέσω επηρεάζοντας πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τον κυτταροσκελετό της ακτίνης, όπως η νεφρίνη, η -ακτινίνη 4, η συναπτοποδίνη, κ.λπ. [67].

Η ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοκυττάρων από τη συναπτοποδίνη έχει περιγραφεί παραπάνω. Σε φυσιολογικά ποδοκύτταρα, η χορήγηση του VEGFR2 TKI μείωσε το επίπεδο της συναπτοποδίνης και αύξησε την έκφραση του TGF- [74]. Μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η σπειραματική βλάβη που προκαλείται από το sorafenib (ένα TKI πολλαπλών στόχων) συσχετίστηκε με τη μειωμένη έκφραση της συναπτοποδίνης, της νεφρίνης, της ποδοκίνης και της ποδοπλανίνης [126].

Το sorafenib μπορεί να μεσολαβεί στην πρωτεϊνουρία αναστέλλοντας την κατάντη οδό σηματοδότησης της νεφρίνης μέσω της ανοδικής ρύθμισης του c-mip επίσης. Η νεφρίνη είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται αποκλειστικά από τα ποδοκύτταρα στονεφρά; παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ακεραιότητας του φραγμού σπειραματικής διήθησης [67]. Υπό κανονικές συνθήκες, η δέσμευση της ενεργοποιημένης οικογένειας Src πρωτεΐνης τυροσίνης κινάσης Fyn στην κυτταρική μεμβράνη με την κυτταροπλασματική περιοχή της νεφρίνης προήγαγε τη φωσφορυλίωση της. Η φωσφορυλίωση της νεφρίνης, αφενός, πυροδότησε γεγονότα φωσφορυλίωσης κατάντη που περιλάμβαναν Nck, PAK-2 και N-WASP που προώθησαν τον πολυμερισμό της ακτίνης και την κυτταροσκελετική αναδιάταξη. Από την άλλη πλευρά, ενεργοποίησαν το μονοπάτι σηματοδότησης Akt [127]. Το sorafenib προκάλεσε την υπερέκφραση του clip [28], το οποίο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη φωσφορυλίωση της νεφρίνης δεσμεύοντας απευθείας στο Fyn και εμποδίζοντας το Fyn να αλληλεπιδράσει με τη νεφρίνη και το N-WASP [127]. Το Akt2 έχει επιβεβαιωθεί ότι έχει μια εγγενή προστατευτική λειτουργία στα ποδοκύτταρα και το νοκ-άουτ του επιδείνωσε τη σπειραματοσκλήρωση και την πρωτεϊνουρία ενισχύοντας τη δραστηριότητα του Rac1 [128]. Εάν εμπλέκονται τα μονοπάτια σηματοδότησης νεφρίνης και ΑΚΤ

Η διασταύρωση ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου στις πρωτεϊνουρικές νεφροπάθειες παραμένει ασαφής. Η ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Akt μπορεί να είναι εφικτή για την προστασία των ποδοκυττάρων και την ανακούφιση της πρωτεϊνουρίας, αλλά η επίδραση της ενεργοποίησής της στην αποτελεσματικότητα των TKIs λόγω της στενής σχέσης της με τη οδό σηματοδότησης VEGFA/VEGFR2 δεν μπορεί να αγνοηθεί. Αυτό απαιτεί από τους ερευνητές να είναι πολύ προσεκτικοί όταν χρησιμοποιούν αυτή τη μέθοδο για τη θεραπεία της πρωτεϊνουρίας.

Η -ακτινίνη 4 μπορεί να φωσφορυλιωθεί υπό τη διέγερση του EGF, η οποία μειώνει τη σύνδεση της -ακτινίνης 4 με την ακτίνη [129]. Ο TGF- μπορεί επίσης να προάγει τη φωσφορυλίωση της -ακτινίνης 4, οδηγώντας σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία [130]. Ο αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων (HGF) εξασθενούσε τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκλήθηκε από την αμινονουκλεοσίδη πουρομυκίνης μέσω της επαγωγής της αποκατάστασης της έκφρασης -ακτινίνης 4 και WT1 [131]. Στο NSCLC που είναι αρχικά ευαίσθητο στο VEGFR TKI, η ανάπτυξη αντοχής στη θεραπεία συσχετίστηκε με την αυξημένη έκφραση του HGF και την ενεργοποίηση του υποδοχέα του, c-MET. Η διπλή αναστολή της σηματοδότησης VEGFR/c-MET καθυστέρησε την αντίσταση του NSCLC στο VEGFR TKI [132]. Φαίνεται ότι οι ασθενείς με όγκο που αναπτύσσουν πρωτεϊνουρία μετά από θεραπεία TKI δεν μπορούν να ωφεληθούν από τον HGF, αλλά αυτό μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τον προγνωστικό ρόλο της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από TKI στην αντικαρκινική αποτελεσματικότητα [133,134]—δηλαδή, οι ασθενείς με πρωτεϊνουρία μπορεί να έχουν χαμηλά επίπεδα HGF.

Άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοκυττάρων μπορεί επίσης να εμπλέκονται στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλείται από TKI και στην πρωτεϊνουρία, αλλά αυτό απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

7. Θεραπεία

Έχουν διεξαχθεί πολλές μελέτες για τη θεραπεία των πρωτεϊνουρικών νεφροπαθειών και μια ποικιλία παραγόντων έχει αποδειχθεί ότι είναι καλοί στη μείωση της πρωτεϊνουρίας [12,13,115–117,135–138], αλλά οι περισσότερες από αυτές στοχεύουν στο σύστημα RAAS και δεν έχουν αναφερθεί φάρμακα να είναι αποτελεσματική στη βελτίωση της κλινικής έκβασης της πρωτεϊνουρικής νεφροπάθειας που προκαλείται από αναστολείς VEGFA-VEGFR2.

Λαμβάνοντας υπόψη την αναστρεψιμότητα και το ρόλο του τραυματισμού των ποδοκυττάρων στις πρωτεϊνουρικές νεφροπάθειες, η άμεση προστασία των ποδοκυττάρων κατά τη θεραπεία με ΤΚΙ μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας. Ο μικρομοριακός αναστολέας TRPC5 AC1903 έχει επιβεβαιωθεί ότι είναι αποτελεσματικός στην ανακούφιση του τραυματισμού των ποδοκυττάρων και της πρωτεϊνουρίας σε FSGS που προκαλείται από ATIR και FSGS που προκαλείται από υπέρταση μέσω της διακοπής της οδού Rac{5}}TRPC5 στα ποδοκύτταρα [109]. Ένα άλλο μικρό μόριο, το Bis-T-23, έδειξε το ίδιο αποτέλεσμα όσον αφορά τη μείωση του τραυματισμού των ποδοκυττάρων και της πρωτεϊνουρίας σε διάφορα μοντέλα τρωκτικών πρωτεϊνουρικών νεφροπαθειών [139]. Το Bis-T-23 προστάτευσε τα ποδοκύτταρα προάγοντας τον πολυμερισμό της δυναμίνης, μιας μεγάλης GTPάσης πολλαπλών τομέων που παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης [139]. Προηγούμενες μελέτες διαπίστωσαν ότι τα νημάτια ακτίνης, τα λιπίδια, οι μικροσωληνίσκοι και οι πρωτεΐνες που περιέχουν SH3-μπορούν να προάγουν τον ολιγομερισμό της δυναμίνης σε μια δομή υψηλότερης τάξης [31] που μπορεί να προάγει τον πολυμερισμό της ακτίνης [139,140]. Το νοκ-άουτ της δυναμίνης ειδικά για τα ποδοκύτταρα παρουσίασε μαζική πρωτεϊνουρία και εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού του ποδοκυττάρου [141]. Αυτά τα φάρμακα ανακούφισαν την πρωτεϊνουρία σε διάφορα πρωτεϊνουρικάνεφρόασθένειες προστατεύοντας άμεσα τα ποδοκύτταρα και μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματικά στην ανακούφιση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από TKIs.

Πρόσφατες μελέτες σχετικά με το Fructus arctic, ένα παραδοσιακό φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη και των επιπλοκών του, έχουν βρει ότι το κύριο συστατικό του, η αρκτιγενίνη (ATG), μειώνει τη φλεγμονή που προκαλείται από το p65 NF-κB (επίσης γνωστό ως RelA) και το Drebrin{{3} } (DBN1) τραυματισμός των ποδοκυττάρων με την ενίσχυση της δραστηριότητας της πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2 (PP2A) στα ποδοκύτταρα, προστατεύοντας έτσινεφρόλειτουργία [142]. Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει ότι το Rac1 μπορεί να μεσολαβήσει στη νεφρική φλεγμονή, τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία προάγοντας την ενεργοποίηση του NF-κB [94]. Στην πραγματικότητα, βρήκαμε την υψηλή έκφραση του p65 NF-κB σε μοντέλα ποντικών πρωτεϊνουρικής νεφρικής νόσου που προκαλείται από TKI (μη δημοσιευμένα δεδομένα). Αυτό υποδηλώνει ότι αντι-

Η φλεγμονώδης θεραπεία μπορεί να είναι χρήσιμη για την ανακούφιση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τους αναστολείς VEGFA-VEGFR2.

Ανεξάρτητα από το ποιες μέθοδοι λαμβάνονται για την αντιμετώπιση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τους αναστολείς VEGFA-VEGFR2, η εξέλιξη του όγκου των ασθενών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Τα θεραπευτικά σχήματα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά για την ασφαλή και αποτελεσματική άμβλυνση της πρωτεϊνουρίας χωρίς να επιδεινώνεται η εξέλιξη του όγκου. Το κλειδί για την επίλυση αυτού του προβλήματος είναι η διεξοδική διερεύνηση του μηχανισμού της πρωτεϊνουρικής νεφροπάθειας που προκαλείται από τους αναστολείς VEGFA-VEGFR2.

8. Συμπεράσματα

Σε πρωτεϊνουρικό που προκαλείται από TKIνεφρόασθένεια, ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας και η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων μπορεί να είναι ο αρχικός παράγοντας. Η βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από την ΤΚΙ οδηγεί στην αντισταθμιστική έκφραση προ-αγγειογενετικών παραγόντων για την αποκατάσταση των αγγείων ή την προώθηση της αγγειογένεσης. Οι αντισταθμιστικοί προ-αγγειογενετικοί παράγοντες έχουν ως αποτέλεσμα τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων προάγοντας τον σχηματισμό ανώμαλης διασταύρωσης ενδοθηλίου-ποδοκυττάρου. Τα Rac1 και Cdc42 παίζουν κρίσιμο ρόλο στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων, την αγγειογένεση και την επιδιόρθωση του αγγειακού φραγμού, καθιστώντας τα βασικά μόρια για τη διερεύνηση των προ-αγγειογενετικών παραγόντων που εμπλέκονται στην προκαλούμενη από TKI πρωτεϊνουρική νεφροπάθεια.

Χρηματοδότηση:Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Αρ. 81672884) και το Εθνικό Μείζον Έργο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας (Αρ. 2017ZX10203207-004-005).

Σύγκρουση συμφερόντων:Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Jayson, GC; Kerbel, R.; Ellis, LM; Harris, AL Αντιαγγειογενετική θεραπεία στην ογκολογία: Τρέχουσα κατάσταση και μελλοντικές κατευθύνσεις. Lancet 2016, 388, 518–529. [CrossRef]

2. Estrada, CC; Maldonado, Α.; Mallipattu, SK Therapeutic Inhibition of VEGF Signaling and Associated Nephrotoxicities. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2019, 30, 187–200. [CrossRef]

3. Riechelmann, RP; Leite, LS; Bariani, GM; Glasberg, J.; Rivelli, TG; da Fonseca, LG; Nebuloni, DR; Braghiroli, MI; Queiroz, MA; Isejima, AM; et al. Η ρεγκοραφενίμπη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου με αντιαγγειογενετικό και ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία: Αποτελέσματα από μια δοκιμή φάσης IIb. Ογκολόγος 2019, 24, 1180–1187. [CrossRef] [PubMed]

4. Sato, J.; Satouchi, Μ.; Itoh, S.; Okuma, Υ.; Niho, S.; Mizugaki, Η.; Murakami, Η.; Fujisaka, Υ.; Kozuki, Τ.; Nakamura, Κ.; et al. Lenvatinib σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα του θύμου (REMORA): Μια πολυκεντρική, φάση 2 δοκιμή. Lancet Oncol. 2020, 21, 843–850. [CrossRef]

5. Nakagawa, Κ.; Garon, EB; Seto, Τ.; Nishio, Μ.; Ponce Aix, S.; Paz-Ares, L.; Chiu, C.-H.; Park, Κ.; Novello, S.; Nadal, Ε.; et al. Ramucirumab συν erlotinib σε ασθενείς με μη θεραπευμένο, μεταλλαγμένο με EGFR, προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (RELAY): Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάση 3 δοκιμή. Lancet Oncol. 2019, 20, 1655–1669. [CrossRef]

6. Li, J.; Qin, S.; Xu, J.; Xiong, J.; Wu, C.; Bai, Υ.; Liu, W.; Tong, J.; Liu, Υ.; Xu, R.; et al. Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης ΙΙΙ του Apatinib σε Ασθενείς με Χημειοθεραπεία- Ανθεκτικό Προχωρημένο ή Μεταστατικό Αδενοκαρκίνωμα του Στομάχου ή του Γαστροοισοφαγικού Κόμβου. J. Clin. Oncol. Μακριά από. Μαρμελάδα. Soc. Clin. Oncol. 2016, 34, 1448–1454. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhang, ZF; Wang, Τ.; Liu, LH; Guo, HQ Κίνδυνοι πρωτεϊνουρίας που σχετίζονται με αναστολείς κινάσης τυροσίνης υποδοχέα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα σε ασθενείς με καρκίνο: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 2014, 9, e90135. [CrossRef] [PubMed]

8. Ρήνη, Β.Ι. Melichar, Β.; Ueda, Τ.; Grünwald, V.; Fishman, MN; Arranz, JA; Bair, AH; Pithavala, YK; Andrews, GI; Pavlov, D.; et al. Axitinib με ή χωρίς τιτλοποίηση δόσης για μεταστατικό νεφρικό καρκίνωμα πρώτης γραμμής: Μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή δοκιμή φάσης 2. Νυστέρι. Oncol. 2013, 14, 1233–1242. [CrossRef]

9. Zhu, Χ.; Wu, S.; Dahut, WL; Parikh, CR Κίνδυνοι πρωτεϊνουρίας και υπέρτασης με μπεβασιζουμάμπη, ένα αντίσωμα κατά του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Είμαι. J. Kidney Dis. Μακριά από. J. Natl. Βρέθηκε νεφρός. 2007, 49, 186–193. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhu, AX; Kang, YK; Yen, CJ; Finn, RS; Galle, PR; Llovet, JM; Assent, E.; Brandi, G.; Pracht, Μ.; Lim, HY; et al. Ramucirumab μετά από sorafenib σε ασθενείς με προχωρημένο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και αυξημένες συγκεντρώσεις εμβρυοπρωτεΐνης (REACH-2): Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάση 3 δοκιμή. Νυστέρι. Oncol. 2019, 20, 282–296. [CrossRef]

11. Ρήνη, Β.Ι. Plimack, ER; Status, V.; Gafanov, R.; Hawkins, R.; Nosov, D.; Pouliot, F.; Alekseev, Β.; Soulidres, D.; Melichar, Β.; et al. Pembrolizumab συν Axitinib έναντι Sunitinib για προχωρημένο νεφρικό καρκίνωμα. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1116–1127. [CrossRef]

12. Haller, Η.; Ito, S.; Izzo, JL, Jr. Januszewicz, Α.; Katayama, S.; Menne, J.; Mimran, Α.; Rabelink, TJ; Ritz, Ε.; Ruilope, LM; et al. Olmesartan για την καθυστέρηση ή την πρόληψη της μικρολευκωματινουρίας στο διαβήτη τύπου 2. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907–917. [CrossRef]

13. Viberti, G.; Wheeldon, NM Μείωση της μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: Μια επίδραση ανεξάρτητη από την αρτηριακή πίεση. Κυκλοφορία 2002, 106, 672–678. [CrossRef] [PubMed]

14. Xu, ZG; Lanting, L.; Βαζίρη, ΝΔ; Li, Ζ.; Sepassi, L.; Rodriguez-Iturbe, B.; Natarajan, R. Ανοδική ρύθμιση του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου 1, των φλεγμονωδών μεσολαβητών και των ενζύμων του μεταβολισμού των αραχιδονικών σε παχύσαρκους νεφρούς αρουραίων Zucker: Αναστροφή από αποκλεισμό του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II τύπου 1. Κυκλοφορία 2005, 111, 1962–1969. [CrossRef] [PubMed]

15. Hiramatsu, Ν.; Hiromura, Κ.; Shigehara, Τ.; Kuroiwa, Τ.; Ideura, Η.; Sakurai, Ν.; Takeuchi, S.; Τομιόκα, Μ.; Ikeuchi, Η.; Kaneko, Υ.; et al. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 αναστέλλει την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφροπάθειας που σχετίζεται με τον HIV σε ένα μοντέλο ποντικού. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2007, 18, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

16. Roncone, D.; Satoskar, Α.; Nadasdy, Τ.; Monk, JP; Rovin, BH Πρωτεϊνουρία σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με αντι-VEGF για μεταστατικό νεφρικό καρκίνωμα. Nat. Clin. Πρακτική. Nephrol. 2007, 3, 287–293. [CrossRef]

17. Zhang, S.; Cao, Μ.; Hou, Ζ.; Gu, Χ.; Chen, Υ.; Chen, L.; Luo, Υ.; Chen, L.; Liu, D.; Zhou, Η.; et al. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία κατά της αγγειογένεσης για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Cancer Lett. 2021, 501, 147–161. [CrossRef]

18. Emile, G.; Pujade-Lauraine, Ε.; Alexandre, J. Πρέπει να χρησιμοποιούμε τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης για τη θεραπεία της υπέρτασης που προκαλείται από αντι-VEGF; Αννα. Oncol. Μακριά από. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2014, 25, 1669–1670. [CrossRef]

19. Llovet, JM; Montal, R.; Sia, D.; Finn, RS Μοριακές θεραπείες και ιατρική ακριβείας για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Nat. Κλιν. Oncol. 2018, 15, 599–616. [CrossRef] [PubMed]

20. Norden, AD; Drappatz, J.; Wen, PY Νέες αντι-αγγειογενετικές θεραπείες για κακοήθη γλοιώματα. Νυστέρι. Neurol. 2008, 7, 1152–1160. [CrossRef]