Μια νέα περίπτωση ανεπάρκειας ομόζυγης ιντερφερόνης άλφα/βήτα υποδοχέα άλφα αλυσίδας (IFNAR1) με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση

(Δείτε το Εκδοτικό Σχόλιο του Mogensen στις σελίδες 140–3.)

Παρουσιάζουμε μια περίπτωση πλήρους ανεπάρκειας της αλυσίδας άλφα υποδοχέα ιντερφερόνης-άλφα/βήτα (IFNAR1) σε παιδί με θανατηφόρο συστηματική υπερφλεγμονή, που προφανώς προκαλείται από εμβολιασμό με εξασθενημένο με ζωντανό ιό. Μια τέτοια παθολογική υπερφλεγμονή, που πληροί κριτήρια για αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση, είναι ένας αναδυόμενος φαινότυπος που συνοδεύει εγγενή σφάλματα της ανοσίας της ιντερφερόνης τύπου Ι.

Η αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HIVEL/T-LGL) είναι μια σπάνια ασθένεια του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζεται στενά με την ανοσία. Η εμφάνιση HIVEL/T-LGL σχετίζεται με τη διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος, η οποία προκαλείται κυρίως από τον ανώμαλο πολλαπλασιασμό και ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Αυτός ο μη φυσιολογικός πολλαπλασιασμός και ενεργοποίηση θα αναγκάσει τα Τ κύτταρα να επιτεθούν στα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος, βλάπτοντας έτσι τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, δείχνοντας έτσι τη σημασία της ανοσίας για εμάς. Στην καθημερινότητά μας θα πρέπει να προσέχουμε και τη βελτίωση του ανοσοποιητικού. Το Cistanche μπορεί να ενισχύσει την ανοσία. Οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των ανοσοκυττάρων και να ενισχύσουν το αποτέλεσμα της αποστείρωσης των ανοσοκυττάρων.

Κάντε κλικ στο cistanche tubulosa buy

Λέξεις-κλειδιά.

IFNAR1; ιντερφερόνη τύπου Ι. HLH; εγγενές σφάλμα ανοσίας.

Οι ιντερφερόνες τύπου Ι (συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων IFN- και 13 IFN-) σηματοδοτούν μέσω ενός μεμονωμένου πανταχού εκφραζόμενου υποδοχέα που αποτελείται από υπομονάδες χαμηλής και υψηλής συγγένειας, IFNAR1 και IFNAR2. Οι IFN τύπου Ι εμφανίζονται κρίσιμες για την αντιική ανοσία των θηλαστικών, με βάση εκτενείς μελέτες σε ποντίκια με ανεπάρκεια Ifnar{{7}, αλλά ο ακριβής ρόλος τους στους ανθρώπους ήταν μέχρι στιγμής αβέβαιος [1].

Η ανακάλυψή μας της πλήρους ανθρώπινης ανεπάρκειας IFNAR2 σε ένα παιδί με θανατηφόρα ιογενή νόσο δευτερογενή στον εμβολιασμό ζωντανής εξασθενημένης ιλαράς και ερυθράς (MMR) υποδηλώνει μια ουσιαστική αντιική λειτουργία [2]. Ωστόσο, ήταν εντυπωσιακό ότι το proband δεν εμφάνιζε εμφανή ευαισθησία σε ιούς πριν από την έκθεση σε MMR. Αυτός ο φαινότυπος της νόσου που προκλήθηκε από πρόκληση με συστηματικό εμβολιασμό με ζωντανό εξασθενημένο ιό παρατηρήθηκε σε 2 ασθενείς με ανεπάρκεια IFNAR1, και οι δύο εξίσου υγιείς μέχρι τον εμβολιασμό [3].

Ωστόσο, η πρόσφατη ταυτοποίηση παραλλαγών IFNAR1 σε 2 ασθενείς με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) υπογραμμίζει την πρόσθετη σημασία των IFN τύπου Ι στην ανοσία σε φυσικούς ιούς [4].

Σε αυτή τη μελέτη, ερευνήσαμε ένα παλιότερα καλά 15-αγοράκι μηνών που ανέπτυξε σοβαρή ασθένεια μετά τον εμβολιασμό MMR, που περιελάμβανε προοδευτική και τελικά θανατηφόρα υπερφλεγμονή που πληρούσε διαγνωστικά κριτήρια για αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH, βλ. περίληψη περίπτωσης, Εικόνα 1Α, Συμπληρωματικό Ε1). Η ανάλυση του ορού (Συμπληρωματικός Πίνακας Ε2) και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (Συμπληρωματικός Πίνακας Ε3) δεν έδωσε ενδείξεις ιικής αντιγραφής στελέχους εμβολίου, ούτε εντοπίστηκε εναλλακτική μολυσματική αιτιολογία, εκτός από την επανενεργοποίηση του ιού Epstein-Barr χαμηλού επιπέδου (EBV). Λεπτομερής ανοσολογικός φαινοτύπος έδειξε μονοκυττάρωση και λεμφοκυττάρωση Τ-κυττάρων, με χαμηλό αριθμό κυττάρων Β και cDC1 (Συμπληρωματικό Σχήμα Ε1, Συμπληρωματικός Πίνακας Ε4).

Despite aggressive antiviral, immunomodulatory therapy, and intravenous immunoglobulins (IVIG), he developed encephalopathy with abnormal neuroimaging and succumbed suddenly approximately 6  months after presentation (Supplementary Figure E2–E4). Rapid diagnostic whole exome sequencing revealed a novel homozygous nonsense variant (c.922C>Τ) στο IFNAR1, εισάγοντας ένα κωδικόνιο πρόωρης διακοπής στην τρίτη εξωκυτταρική περιοχή της πρωτεΐνης IFNAR1 (p.Gln308Ter, Εικόνα 1Β).

Αυτή η παραλλαγή απουσίαζε από τη βάση δεδομένων GnomAD και προβλεπόταν ότι ήταν επιβλαβής από τα εργαλεία in silico (Συμπληρωματικός Πίνακας E5). Δεν ανιχνεύθηκε προϊόν πρωτεΐνης κατά την ανίχνευση των πρωτογενών προϊόντων λύσης δερματικών ινοβλαστών με αμινοτελικό (Εικόνα 1C) ή C-τερματικό αντίσωμα IFNAR1 (Συμπληρωματικό Σχήμα Ε5), ενδεικτικό πλήρους ανεπάρκειας IFNAR1. Ο έλεγχος μιας ολοκληρωμένης ομάδας γονιδίων που συνδέονται με εγγενή σφάλματα ανοσίας στα δεδομένα εξωμάτων του ασθενούς δεν αποκάλυψε επιπλέον υποψήφιες παραλλαγές που προκαλούν νόσο.

Κατά τη δέσμευση συνδέτη, το τριμερές σύμπλοκο του IFNAR1-IFNIFNAR2 ξεκινά έναν καταρράκτη ενδοκυτταρικής σηματοδότησης στον οποίο η αμοιβαία τρανσφωσφορυλίωση των κινασών JAK1 και TYK2 που σχετίζονται με τον υποδοχέα ακολουθείται από φωσφορυλίωση των μετατροπέων σήματος και των ενεργοποιητών STAT2AT1 σήματος. Η πλειονότητα της μεταγραφικής απόκρισης στην IFN- αποδίδεται στο ετεροτριμερές που σχηματίζεται από φωσφορυλιωμένο STAT1 και STAT2 μαζί με IRF9.

Αυτό το σύμπλεγμα, γνωστό ως γονιδιακός παράγοντας 3 που διεγείρεται από την ιντερφερόνη (ISGF3), μετατοπίζεται στον πυρήνα όπου αλληλεπιδρά με στοιχεία απόκρισης ευαίσθητα στην ιντερφερόνη (ISREs) για να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή μεγάλου αριθμού διεγερμένων από ιντερφερόνη γονιδίων (ISG). Ένα κλάσμα του phosphoSTAT1 ομοδιμερίζεται αντ 'αυτού για να σχηματίσει τον παράγοντα ενεργοποίησης IFN (GAF), αγωνιώντας ένα διακριτό αλλά επικαλυπτόμενο σύνολο γονιδίων που φέρουν θέσεις ενεργοποίησης IFN (GAS), πιο τυπικά που σχετίζονται με σηματοδότηση τύπου II IFN (IFN-). Η προβλεπόμενη επίδραση της ανεπάρκειας IFNAR1 είναι να αποτρέπει τη σηματοδότηση και τις κατάντη λειτουργικές αποκρίσεις στην IFN- αλλά να αφήνει ανέπαφες τις αποκρίσεις στην IFN- .

Εικόνα 1. Α, Γενεαλογικό. Β, επιβεβαίωση αλληλουχίας Sanger της παραλλαγής με τομείς πρωτεΐνης IFNAR1. C, ανεπάρκεια IFNAR1 (ανοσοκηλίδα). D, Σηματοδότηση με IFN- 2b ή IFN- (1000 IU/mL, 30 m, ανοσοκηλίδα). Ε, επαγωγή ISG με IFN- 2b ή IFN- (1000 IU/mL, 16 ώρες, ανοσοκηλίδα). F, προσδιορισμός κυτταροπαθητικής προστασίας EMCV. G, ZIKV φάκελος (ENV), έκφραση ISG15, RSAD2 και MX1 (ανοσοκηλίδωση) σε ινοβλάστες (Η) κυτταροπαθητικός προσδιορισμός ZIKV. Προστασία έναντι του ZIKV με IFN- 2b ή IFN- (MOI 1.0, 1000 IU/mL, 24 ώρες) με (I) ανοσοστύπωμα και (J) δοκιμασία βιωσιμότητας. Η συμπλήρωση με IFNAR1 αλλά όχι κενό φορέα (VEC) αποκαθιστά την επαγωγή (K) ISG με IFN- 2b (1000 IU/mL, 16 h, ανοσοκηλίδα) και (L) IFN- 2b-μεσολαβούμενη προστασία έναντι EMCV. Όλα τα πειράματα επαναλήφθηκαν n = 3 φορές στο II:1 και ελέγχουν τους πρωτογενείς ινοβλάστες. Μέσος όρος ± SD. ****Π< .001, 2-way ANOVA with Tukey's post-test. *nonspecific band. Abbreviations: ANOVA, analysis of variance; EMCV, encephalomyocarditis virus; IFN, interferon; IFNAR1, interferon alpha/beta receptor alpha chain; ISG, interferon-stimulated gene; MOI, the multiplicity of infection; ZIKV, Zika virus.

Σύμφωνα με αυτήν την πρόβλεψη, η φωσφορυλίωση του JAK1 και των κατάντη στόχων του STAT1 και STAT2 δεν ήταν ανιχνεύσιμη σε ινοβλάστες ασθενών με ανεπάρκεια IFNAR{{3} που εκτέθηκαν στην IFN 2b για 30 λεπτά, όπως αποκαλύφθηκε από ανοσοστύπωση προϊόντων λύσης ολόκληρων κυττάρων, ενώ η φωσφορίωση του JAK1 και STAT1 κατά την έκθεση σε IFN- διατηρήθηκε (Εικόνα 1D). Το ίδιο μοτίβο παρατηρήθηκε με ανάλυση της φωσφορυλίωσης STAT1 σε λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα ασθενών με κυτταρομετρία φωσφο-ροής (Συμπληρωματικό Σχήμα Ε6). Κατά συνέπεια, η ανοσοστύπωση αποκάλυψε μια αποτυχία επαγωγής προϊόντων πρωτεΐνης ISG σε ινοβλάστες ασθενών με ανεπάρκεια IFNAR1- που εκτέθηκαν όλη τη νύχτα σε IFN- 2b παρά τις άθικτες αποκρίσεις στην IFN- (Εικόνα 1Ε).

Για να αντιμετωπίσουμε τον λειτουργικό αντίκτυπο, προκαλέσαμε τα κύτταρα με τον ιό της εγκεφαλομυοκαρδίτιδας του πικορναϊού (EMCV). Σε αυτό το πείραμα, οι ινοβλάστες υποβλήθηκαν σε προεπεξεργασία με IFN- 2b ή IFN- όλη τη νύχτα πριν από τη μόλυνση, σε μια δόση που είχε προηγουμένως προσδιοριστεί για την πρόληψη του κυτταροπαθητικού αποτελέσματος (CPE) στα κύτταρα ελέγχου και στη συνέχεια εξετάστηκαν 24 ώρες μετά τη μόλυνση. Τα κύτταρα με ανεπάρκεια IFNAR1- ήταν ευαίσθητα σε CPE παρά την έκθεση σε IFN- 2b, αλλά διασώθηκαν με θεραπεία με IFN, επιβεβαιώνοντας ένα συγκεκριμένο ελάττωμα της αντιϊκής ανοσίας που προκαλείται από IFN (Εικόνα 1ΣΤ).

Για να επεκτείνουμε και να επιβεβαιώσουμε αυτά τα ευρήματα, μολύναμε κύτταρα με τον φλαβοϊό Ζίκα (ZIKV) σε διαφορετικές πολλαπλότητες μόλυνσης, εξετάζοντας την έκφραση της ιικής πρωτεΐνης φακέλου και των ISG με ανοσοστύπωμα 48 ώρες μετά τη μόλυνση (Εικόνα 1G). Στα κύτταρα ασθενών, είδαμε υπερβολική έκφραση ιικής πρωτεΐνης (Συμπληρωματικό Σχήμα Ε7), συνοδευόμενη από την αποτυχία πρόκλησης έκφρασης των ISG15, RSAD2 και MX1, που αντικατοπτρίζει ένα ελάττωμα της αντιϊκής αντίστασης με τη μεσολάβηση IFNAR και συσχετίζεται με την ευαισθησία στην ιική κυτταροτοξικότητα (Εικόνα 1Η ). Η θεραπεία των κυττάρων ασθενών με εξωγενή IFN- αλλά όχι IFN- 2b απέτρεψε τη μόλυνση ZIKV (Εικόνα 1I) και το CPE (Εικόνα 1J).

Για να αποδείξουμε οριστικά ότι η απώλεια του IFNAR1 ήταν υπεύθυνη, συμπληρώσαμε τα κύτταρα ινοβλαστών ασθενών με ανθρώπινο IFNAR1 πλήρους μήκους που χορηγήθηκε με φακοϊική μεταγωγή. Η φακοϊική μεταγωγή του IFNAR1 σε ινοβλάστες ασθενών, αλλά όχι κενός φορέας, αποκατέστησε την επαγωγή των ISG (Εικόνα 1Κ) και τον σχηματισμό μιας αντιϊκής κατάστασης ως απόκριση στην IFN- 2b (Εικόνα 1L), επιβεβαιώνοντας έτσι τη συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου.

Αναφέρουμε μια νέα περίπτωση πλήρους ανεπάρκειας IFNAR1, συμπληρώνοντας μια πρόσφατη αναφορά ομόζυγης ανεπάρκειας IFNAR1 σε 2 άσχετα παιδιά [3]. Και στις 3 από αυτές τις περιπτώσεις και παρόμοια με τους ασθενείς με ανεπάρκεια IFNAR2-[2], η ευαισθησία στον ιό έγινε εμφανής μόνο μετά από εμβολιασμό με εμβόλια ζωντανών εξασθενημένων ιών. Εκ πρώτης όψεως, αυτό έρχεται σε αντίθεση με την ευρύτερη ευαισθησία των ασθενών με ανεπάρκεια STAT{2- ή IRF9-[5-7] σε ιούς που απαντώνται φυσικά στις επιφάνειες του βλεννογόνου, κάτι που μπορεί να εξηγηθεί από την άποψη του λειτουργικού πλεονασμού μεταξύ του τύπου Ι και τύπου III IFN στο βλεννογόνο [1].

Ωστόσο, η πρόσφατη ανακάλυψη 2 περαιτέρω περιπτώσεων ανεπάρκειας IFNAR1 μεταξύ ατόμων με σοβαρή νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19) υποδηλώνει ότι, τουλάχιστον για τον SARS-CoV-2, οι IFN τύπου I μπορούν να διαδραματίσουν καθοριστικό ρόλο στην απόκριση του ξενιστή σε φυσικά παθογόνα [4]. Αυτό το συμπέρασμα υποστηρίζεται περαιτέρω από την ανίχνευση εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι IFN τύπου Ι αλλά όχι τύπου III στο 10 τοις εκατό των σοβαρών περιπτώσεων COVID-19 [4], καθώς και από ένα σήμα συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα με το IFNAR2 σε μια ανεξάρτητη ομάδα [8].

Η περίπτωσή μας επεκτείνει το φαινοτυπικό φάσμα της ανεπάρκειας IFNAR1 για να συμπεριλάβει υπερφλεγμονή τύπου HLH, που είχε προηγουμένως σημειωθεί στην ανεπάρκεια IFNAR2 και αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο σε άλλα ελαττώματα της ανοσίας της IFN, όπως ελαττώματα STAT2 ή IRF9 [7, 9]. Ο καθορισμός του παθομηχανισμού της υπερφλεγμονής σε αυτό το πλαίσιο, ιδιαίτερα η σχέση της με τη μη ρυθμισμένη φλεγμονώδη σηματοδότηση ή/και τον ιικό αναδιπλασιασμό είναι ένας σημαντικός τομέας για μελλοντική εργασία. Παρά τη χρονική συσχέτιση με τον εμβολιασμό, η περίπτωσή μας ήταν αξιοσημείωτη για την απουσία ανιχνεύσιμης διάδοσης στελέχους εμβολίου. Μια παρόμοια εικόνα έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ασθενείς με ανεπάρκεια STAT1- και STAT{10}}με υπερφλεγμονή [12, 11].

Αν και δεν μπορούσαμε να αποκλείσουμε τη συμβολή της επανενεργοποίησης του EBV χαμηλού επιπέδου, η στείρα αυτοφλεγμονή έχει εμφανιστεί ως ξεχωριστός κλινικός φαινότυπος σε ελαττώματα σηματοδότησης IFN [7]. Αυτό υποδηλώνει έναν πιο περίπλοκο μηχανισμό που περιλαμβάνει την απώλεια της ρύθμισης της IFN [1]. Εκ πρώτης όψεως, αυτό είναι παράδοξο, επειδή η ανεξέλεγκτη σηματοδότηση IFN συνδέεται από μόνη της με στείρα φλεγμονή τύπου HLH [12]. Ωστόσο, η IFN- ρυθμίζει επίσης αρνητικά διάφορες οδούς κυτοκίνης, συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL)-1 [13] και της IL-17 [14]. Οι ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες της IFN- αξιοποιούνται στη θεραπεία για ασθένειες που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας. Η μερική κλινική ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή και τον αποκλεισμό της IL-1 στην περίπτωσή μας υποστηρίζει την υπόθεση ότι η απώλεια σηματοδότησης IFN συμβάλλει σε διαταραγμένη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού δικτύου. Στο πλαίσιο της ιογενούς νόσου, φαίνεται ότι μια σωστά βαθμονομημένη απόκριση IFN είναι απαραίτητη για την πρόληψη της ανοσοπαθολογίας. Αυτή είναι η αρχή "Goldilocks" της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού, όπου τόσο η ανεπαρκής όσο και η υπερβολική δραστηριότητα συμβάλλουν στην εμφάνιση ασθένειας.

Η υπερφλεγμονή είναι κεντρική στην παθογένεση του σοβαρού COVID-19, όπως αποδεικνύεται από την κλινική αποτελεσματικότητα των κορτικοστεροειδών. Η νέα μας περίπτωση ανεπάρκειας IFNAR1 αποκαλύπτει έναν πιθανό ρόλο της IFN- στην πρόληψη της υπερφλεγμονής, όχι απλώς μέσω του άμεσου ελέγχου της ιικής αναπαραγωγής [2, 3] αλλά πιθανώς και μέσω της ανοσορυθμιστικής της δράσης προς άλλες κυτοκίνες. Η απώλεια και των δύο πτυχών της λειτουργίας της IFN μπορεί να συμβάλει στην ευαισθησία ασθενών με ελαττώματα IFNAR1 σε σοβαρό COVID-19 [4, 9]. Η κατανόηση των κυτταρικών και μοριακών δεσμών μεταξύ της ελαττωματικής σηματοδότησης IFN και της παθογόνου φλεγμονής θα είναι κρίσιμη για την καθοδήγηση της θεραπείας για σοβαρή ιογενή νόσο.

Συμπληρωματικά Δεδομένα

Συμπληρωματικά υλικά είναι διαθέσιμα στο Clinical Infectious Diseases online. Αποτελούμενο από δεδομένα που παρέχονται από τους συγγραφείς προς όφελος του αναγνώστη, το αναρτημένο υλικό δεν υποβάλλεται σε αντιγραφή και αποτελεί αποκλειστική ευθύνη των συγγραφέων, επομένως ερωτήσεις ή σχόλια θα πρέπει να απευθύνονται στον αντίστοιχο συγγραφέα.

Σημείωση

Πιθανές συγκρούσεις συμφερόντων. Ο F. G. έλαβε χρηματοδότηση από το Deutsche Forschungsgemeinschaft (GO2955/1-1) καθώς και από το Bubble Foundation. Το C. FH χρηματοδοτείται από φοιτητικό Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας (MRC) (MR/ N013840/1). Οι V. K., E. F. και M. F. χρηματοδοτούνται από το Υπουργείο Υγείας της Τσεχικής Δημοκρατίας (NV19-05-00332). Οι S. H. και C. JA D. χρηματοδοτούνται από το Wellcome Trust (207556/Z/17/Z και 211153/Z/18/Z, αντίστοιχα).

Όλοι οι άλλοι συγγραφείς δεν έχουν πιθανές συγκρούσεις. Όλοι οι συγγραφείς έχουν υποβάλει το Έντυπο ICMJE για αποκάλυψη πιθανών συγκρούσεων συμφερόντων. Έχουν αποκαλυφθεί συγκρούσεις που οι συντάκτες θεωρούν σχετικές με το περιεχόμενο του χειρογράφου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Duncan CJA, Randall RE, Hambleton S. Genetic lesions of type I interferon signaling in human antivirus immunity. Trends Genet 2020; 1–13.

2. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, et al. Ανεπάρκεια ανθρώπινης IFNAR2: μαθήματα για την αντιική ανοσία. Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.

3. Hernandez Ν, Bucciol G, Moens L, et αϊ. Κληρονομική ανεπάρκεια IFNAR1 σε κατά τα άλλα υγιείς ασθενείς με ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ζωντανά εμβόλια ιλαράς και κίτρινου πυρετού. J Exp Med 2019; 216:2057–70.

4. Zhang Q, Bastard P, Liu Z. Εγγενή σφάλματα ανοσίας IFN τύπου I με απειλητικό για τη ζωή COVID-19. Επιστήμη 2020; 21:1–9.

5. Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, et al. Ανεπάρκεια STAT2 και ευαισθησία σε ιογενείς ασθένειες στον άνθρωπο. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ 2013; 110:3053–8.

6. Hernandez Ν, Melki Ι, Jing Η, et αϊ. Απειλητική για τη ζωή πνευμονίτιδα γρίπης σε παιδί με κληρονομική ανεπάρκεια IRF9. J Exp Med 2018; 215:2567–85.

7. Bravo García-Morato M, Calvo Apalategi A, Bravo-Gallego LY, et al. Διαταραχή ελέγχου πολλαπλών ιογενών λοιμώξεων σε οικογένεια με πλήρη ανεπάρκεια IRF9. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:309–312.e10.

8. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, et al. Γενετικοί μηχανισμοί κρίσιμης ασθένειας στον COVID-19. medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.09.24.20200048. \

9. Alosaimi MF, Maciag MC, Platt CD, Geha RS, Chou J, Bartnikas LM. Μια νέα παραλλαγή του STAT2 που παρουσιάζεται με αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:611–613.e3.

10. Burns C, Cheung Α, Stark Z, et al. Μια νέα παρουσίαση της ομόζυγης μετάλλαξης STAT-1 απώλειας λειτουργίας σε βρέφος με υπερφλεγμονή: αναφορά περιστατικού και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:777–9.

11. Shahni R, Cale CM, Anderson G, et al. Ο μετατροπέας σήματος και ο ενεργοποιητής της ανεπάρκειας της μεταγραφής 2 είναι μια νέα διαταραχή της μιτοχονδριακής σχάσης. Εγκέφαλος 2015; 138:2834–46. 12. Duncan CJA, Thompson BJ, Chen R, et al. Σοβαρή ιντερφερονοπάθεια τύπου Ι και απεριόριστη σηματοδότηση ιντερφερόνης λόγω ομόζυγης βλαστικής μετάλλαξης στο STAT2. Sci Immunol 2019; 4. doi: 10.1126/sciimmunol.aav7501.

13. Reboldi A, Dang EV, McDonald JG, Liang G, Russell DW, Cyster JG. Φλεγμονή. 25-Η υδροξυχοληστερόλη καταστέλλει τη φλεγμονή που προκαλείται από την ιντερλευκίνη-1- κατάντη της ιντερφερόνης τύπου Ι. Science 2014; 345:679-84.

14. Liu L, Okada S, Kong XF, et al. Οι μεταλλάξεις STAT1 που αποκτούν τη λειτουργία του ανθρώπου βλάπτουν την ανοσία της IL-17 και αποτελούν τη βάση της χρόνιας βλεννογονοδερματικής καντιντίασης. J Exp Med 2011; 208:1635–48.

Florian Gothe, 1,2, Catherine F. Hatton, 1, Linh Truong, 1 Zofia Klimova, 3 Veronika Kanderova, 4 Martina Fejtkova, 4 Angela Grainger, 1 Venetia Bigley, 1,5 Joanna Perthen, 6 Dipayan Mitra, 6 Ales Janda, 7 Eva Fronkova, 4 Dusana Moravcikova, 3 Sophie Hambleton1,8 και Christopher J. A. Duncan1,9.

1 Θέμα Immunity and Inflammation, Translational and Clinical Research Institute, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK, 2 Department of Pediatrics, Dr. von Hauner Children's Hospital, University Hospital, Ludwig-Maximilians-Universität Munich, Munich, Germany, 3 Banská Bystrica Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Παίδων, Banská Bystrica, Σλοβακία, 4 Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας και Ογκολογίας, 2η Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Charles και Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Motol, Πράγα, Τσεχία, 5 Northern Center for Bone Marrow Transplant, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK, 6 Department of Neuroradiology, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK, 7 Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, University Medical Center Ulm, Germany, 8 Children's Immunology Service, Great North Children's Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK και 9 Infection and Tropical Medicine, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK.

For more information:1950477648nn@gmail.com