Ποιος είναι ο ρόλος του παιχνιδιού Cistanche σε έναν λήπτη μεταμόσχευσης νεφρού

Οξεία νεφρική βλάβη μετά από θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων για λέμφωμα Β-κυττάρων σε λήπτη μεταμόσχευσης νεφρού

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Λέξεις-κλειδιά:οξύςνεφρόβλάβη, χιμαιρικόςαντιγόνουποδοχέας, λήπτης μεταμόσχευσης νεφρού, νεφρός

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Η θεραπεία Τ-κυττάρων με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα αντι-CD19 είναι μια νεότερη και πιο αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή που έχει εγκριθεί για ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων.Οξύςνεφρόβλάβηείναι μια επιπλοκή της θεραπείας με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου Τ-κυττάρων που μπορεί να οδηγήσει σενεφρόαποτυχία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, πιστεύεται ότι σχετίζεται με αιμοδυναμικές αλλαγές λόγω του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης. ΕΝΑνεφρόβιοψία σε αυτό το κλινικό σενάριο συνήθως δεν εκτελείται. Αναφέρουμε για ανεφρόμεταμόσχευσηπαραλήπτηςστα 40 του που ανέπτυξε μια μεταμεταμοσχευτική λεμφοπολλαπλασιαστική διαταραχή προέλευσης Β-λεμφοκυττάρων ανθεκτική στις συμβατικές θεραπείες και έλαβε θεραπεία με αντι-CD19 χιμαιρικό αντιγόνο υποδοχέα Τ-κυττάρων ως συμπονετική θεραπεία. Ξεκινώντας την ημέρα 12 μετά την έγχυση χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων, απουσία κλινικών συμπτωμάτων, μια προοδευτική μείωση στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης τουνεφρόσυνέβη μόσχευμα. Μια επακόλουθη βιοψία αλλομοσχεύματος έδειξε ήπιες σωληναρισιακές ενδιάμεσες διηθήσεις λεμφοκυττάρων, που εμπίπτουν σε μια κατηγορία οριακών αλλαγών του Banff και μοιάζουν με οξεία ανοσολογική αλλεργική σωληναριδική διάμεση νεφρίτιδα. Ούτε χιμαιρικά κύτταρα Τ υποδοχέα αντιγόνου ούτε λεμφωματώδη Β κύτταρα ανιχνεύθηκαν εντός της κυτταρικής διήθησης του μοσχεύματος, υποδηλώνοντας έναν έμμεσο μηχανισμόνεφρόβλάβη. ΠαρόλονεφρόΗ λειτουργία του μοσχεύματος αποκαταστάθηκε μερικώς μετά τη θεραπεία με στεροειδή, η μεταμοσχευτική λεμφοπολλαπλασιαστική διαταραχή προχώρησε και ο ασθενής πέθανε 7 μήνες αργότερα.

Cistancheείναι καλό γιαοξύςνεφρόβλάβησε ένανεφρόμεταμόσχευσηπαραλήπτης

Κάντε κλικ στο κατάστημα βιταμινών Cistanche και στο Cistanche για νεφρική νόσο

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η λεμφοπολλαπλασιαστική διαταραχή μετά τη μεταμόσχευση αντιπροσωπεύει μια σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή μετά τη μεταμόσχευση οργάνων. 1 Η θεραπεία περιλαμβάνει μείωση ή απόσυρση του ανοσοποιητικού

καταστολή ακολουθούμενη από rituximab με ή χωρίς χημειοθεραπεία. 2,3 Οι λήπτες μεταμόσχευσης που αποτυγχάνουν να ανταποκριθούν ή υποτροπιάζουν μετά από συμβατικές θεραπείες έχουν κακή πρόγνωση. 4 Τα κύτταρα Τ χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου που κατευθύνονται κατά του επιφανειακού αντιγόνου CD19 αντιπροσωπεύουν έναν πρόσφατο τύπο θεραπείας με αυτόλογη υιοθέτηση κυττάρων μεταφοράς που έχει εγκριθεί επί του παρόντος για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος/ανθεκτικού διάχυτου λεμφώματος μεγάλων Β-κυττάρων και άλλων αιματολογικών κακοηθειών. 5-8 Εκτός από το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης και τη νευροτοξικότητα, έχουν περιγραφεί 9,10 άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπωςοξύςνεφρόβλάβηκαι ανωμαλίες στα επίπεδα ηλεκτρολυτών. 11 Πρόσφατα, αναφέρθηκαν αρκετοί λήπτες μοσχευμάτων στερεών οργάνων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θεραπεία με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου Τ-κυττάρων. 12 Περιγράφουμε την περίπτωση του ανεφρόμεταμόσχευσηπαραλήπτηςπου ανέπτυξε σοβαρήοξύςνεφρόβλάβημετά από θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων. ΕΝΑνεφρόδιενεργήθηκε βιοψία, βοηθώντας στην αποσαφήνιση της παθογένειας αυτής της μοναδικής περίπτωσης.

ΑΝΑΦΟΡΑ ΥΠΟΘΕΣΗΣ

A νεφρόμεταμόσχευσηπαραλήπτηςin his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 τοις εκατό. παθογένεια αυτής της μοναδικής περίπτωσης.

Η ανοσοκαταστολή μειώθηκε, με το tacrolimus να αλλάζει σε everolimus και η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ μειώθηκε στο 50 τοις εκατό. Χορηγήθηκαν τέσσερις εβδομαδιαίες εγχύσεις rituximab. Λόγω της εξέλιξης της νόσου, στη συνέχεια έλαβε 3 κύκλους ανοσοχημειοθεραπείας R-CHOP (ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη, υδροχλωρική δοξορουβικίνη, θειική βινκριστίνη και πρεδνιζόνη). Το Everolimus μειώθηκε στο 50 τοις εκατό και η θεραπεία με mycophenolate mofetil διακόπηκε. Λόγω της επιμονής της νόσου, χορηγήθηκε θεραπεία εντατικοποίησης με 2 κύκλους R-GDP (ριτουξιμάμπη, γεμσιταβίνη, δεξαμεθαζόνη και σισπλατίνη) ανοσοχημειακή θεραπεία και, με εξαίρεση 5 mg πρεδνιζόνης ημερησίως, η ανοσοκαταστολή διεκόπη. Πραγματοποιήθηκε ενοποίηση μεταμόσχευσης αυτόλογων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, αλλά παρατηρήθηκε υποτροπή στην αξονική τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων που πραγματοποιήθηκε 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση αυτόλογων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Περίπου 28 μήνες μετά την αρχική διάγνωση, ο ασθενής έλαβε χημειοθεραπεία λεμφοκαταστροφής με ενδοφλέβια φλουδαραβίνη και ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη για 3 ημέρες, ακολουθούμενη από έγχυση χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων (tisagenlecleucel). Ο ασθενής εμφάνισε ουδετεροπενία βαθμού 3 χωρίς σημαντικές οξείες επιπλοκές. Το βασικό επίπεδο κρεατινίνης ήταν 1,5 mg/dL. Την ημέρα 12 μετά την έγχυση χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων, τα επίπεδα κρεατινίνης ορού και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης άρχισαν να αυξάνονται, χωρίς σχετικά συμπτώματα και χωρίς ολιγουρία (Εικόνα 1). Δεν παρατηρήθηκε ούτε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης ούτε σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με κύτταρα του ανοσοποιητικού τελεστή. Όλα τα δυνητικά νεφροτοξικά φάρμακα (ομεπραζόλη και ακυκλοβίρη) διακόπηκαν. Η πρωτεϊνουρία ήταν απέκκριση πρωτεΐνης 0,4 g/ημέρα και το ίζημα έδειξε ήπια λευκοκυτταρουρία χωρίς ερυθροκύτταρα. Τα επίπεδα μυοσφαιρίνης και κρεατινικής κινάσης ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους. Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης για τον κυτταρομεγαλοϊό ήταν αρνητική. Το υπερηχογράφημα Doppler έδειξε ήπια αύξηση σενεφρόηχογένεια, με φυσιολογικό δείκτη αντίστασης και χωρίς σημάδια απόφραξης. Το υπολογιζόμενο επίπεδο αντισωμάτων αντιδραστικών σε πάνελ τη στιγμή της βιοψίας ήταν 39 τοις εκατό για την παρουσία αλλοαντισωμάτων κατά της τάξης II, χωρίς ειδικά αντισώματα για τον δότη.

Cistancheμπορεί να αποφευχθείοξύςνεφρόβλάβη.

Την 21η ημέρα μετά τη χορήγηση θεραπείας με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων, το επίπεδο κρεατινίνης ορού είχε αυξηθεί στα 6 mg/dL καινεφρόέγινε βιοψία. Το επίπεδο της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης ήταν 43 mg/dL εκείνη τη στιγμή. Η βιοψία έδειξε διάμεσο ινοαδένωμα με μέτριες μονοπύρηνες διηθήσεις και αποσπασματικό σωληναριακό τραυματισμό με λέπτυνση του επιθηλίου, χονδροειδή κυτταροπλασματική κενοτοπίωση και ήπια μεμονωμένη σωληναρίτιδα.

Οι αρτηριολογικές αλλαγές ήταν εμφανείς και κατέδειξαν εναποθέσεις υαλίνου θετικού περιοδικού οξέος-Schiff βαθιά στα μυϊκά στρώματα. Τα σπειράματα δεν ήταν αξιοσημείωτα. C4d και ανοσο-

Οι σφαιρίνες ήταν αρνητικές στον άμεσο ανοσοφθορισμό. Η ανοσοϊστοχημική χρώση για τον ιό πιθήκου 40 ήταν αρνητική. Η ταξινόμηση Banff ήταν συμβατή με οριακές αλλαγές που δεν βαθμολογούσαν την οξεία κυτταρική απόρριψη 1Α (Εικόνα S1). Η πιθανή διάγνωση ήταν οξείες οριακές αλλαγές στο πλαίσιο της ήπιας αλλεργικής απόρριψης έναντι της οξείας ανοσολογικής αλλεργικής διάμεσης νεφρίτιδας.

Στη συνέχεια στοχεύσαμε να χαρακτηρίσουμε την προέλευση του λεμφοκυτταρικού διηθήματος στονεφρόβιοψία. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, το λεμφοκυτταρικό διήθημα αποτελούνταν αποκλειστικά από CD3 συν

λεμφοκύτταρα, χωρίς CD19 plus κύτταρα. Το RNA-scope, μια τεχνική που χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της έκφρασης του γονιδίου που κωδικοποιεί τον κατασκευασμένο χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου, δεν έδειξε στοιχεία διήθησης χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων-19 στονεφρό. Με στόχο τη μείωση των λεμφοκυτταρικών διηθημάτων αλλά και τη διατήρηση της λειτουργίας Τ-κυττάρων του χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου, η πρεδνιζόνη ξεκίνησε με δόση 1 mg/kg ημερησίως. 13ΝεφρόΗ λειτουργία αλλομοσχεύματος ανέκτησε μερικώς, φτάνοντας το ναδίρ των 3,17 mg/dL μετά από 60 ημέρες (Εικ. 2), ενώ η πρωτεϊνουρία παρέμεινε αμετάβλητη. Η δόση πρεδνιζόνης μειώθηκε σταδιακά στα 10 mg την ημέρα κατά 40 ημέρες μετά τηννεφρόβιοψία. Στις 30 και 60 ημέρες μετά τη θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων, οι μετρήσεις CD19 περιφερικού αίματος συν Β-λεμφοκύτταρα δεν ήταν ανιχνεύσιμες. Ο ασθενής πέθανε περίπου 3 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση της λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής μετά τη μεταμόσχευση λόγω της εξέλιξης της κακοήθειας.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη αναφορά του ανεφρόβιοψία που γίνεται σε ανεφρόμεταμόσχευσηπαραλήπτηςθεραπεία με αντι-CD19 χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων. Η κύρια οξεία τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία ήταν το KDIGO (ΝεφρόΝόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων) στάδιο IIIοξύςνεφρόβλάβη14 που ανάρρωσαν μερικώς με θεραπεία με στεροειδή.οξύςνεφρό βλάβηέχει αναφερθεί σε 19 τοις εκατό έως 30 τοις εκατό των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου Τ-κυττάρων. 12,15 Η εμφάνιση τουοξύςνεφρόβλάβημετά από θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων θεωρείται ότι είναι λειτουργική, δευτερογενής στην αρτηριακή υπόταση στο πλαίσιο του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκίνης. Ωστόσο, πιο σοβαρόοξύςνεφρόβλάβητα επεισόδια είναι πιθανό να οφείλονται στην εμμονή σοβαρών αιμοδυναμικών αλλοιώσεων που οδηγούν σε οξεία σωληναριακή νέκρωση, 16 αλλά καμία από αυτές τις μελέτες δεν παρείχε δεδομένα για την ιστοπαθολογία τουνεφρόβλάβη.

Πρόσφατα, μια μελέτη ανέφερε ότι μεταξύ ασθενών με λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές των Β-κυττάρων καινεφρόδιήθηση λεμφώματος,οξύςνεφρόβλάβηήταν κοινός. 17 Αυτή η παρατήρηση εγείρει την ανησυχία ότι η θεραπεία με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου Τ-κυττάρων μπορεί να βλάψει τονεφρόμε την αναγνώρισηνεφρόΒ κύτταρα που κατοικούν στον ιστό. Στην περίπτωσή μας, δεν παρατηρήσαμε διήθηση Β-κυττάρων στονεφρόπάνω σενεφρόβιοψία που πραγματοποιήθηκε 3 εβδομάδες μετά την έγχυση θεραπείας με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων. Είναι σημαντικό ότι δεν ανιχνεύθηκε RNA χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου19, αποκλείοντας έτσι την παρουσία Τ-κυττάρων χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου στανεφρόαλλομόσχευμα κατά το χρόνο τηςνεφρόβιοψία. Τα ευρήματα που παρατηρήθηκαν στην ιστολογία του μοσχεύματος θα μπορούσαν να έχουν προαχθεί από μια συστηματική φλεγμονώδη κατάσταση που προκαλείται από χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κύτταρα, εξηγώντας έτσι την ομοιότητα με μια οξεία ανοσολογική αλλεργική σωληναρισιακή νεφρίτιδα. Εναλλακτικά, τα ευρήματα της βιοψίας θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν μια αλλοάνοση απόκριση που διεγείρεται από συγγενή Τ-κύτταρα με ενδογενή λεμφοκύτταρα που προκαλούν οξεία κυτταρική απόρριψη. Αποφασίσαμε να χρησιμοποιήσουμε στεροειδή για τη διαχείριση αυτής της επιπλοκής, παρατηρώντας μερική ανάκτηση της λειτουργίας του μοσχεύματος που ήταν επαρκής για την πρόληψη της θεραπείας αιμοκάθαρσης και τη διατήρηση της λειτουργίας των χιμαιρικών αντιγόνων υποδοχέα Τ-κυττάρων, όπως αποδεικνύεται από την απουσία κυττάρων CD19 συν περιφερικού αίματος. 18 Αν και η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων έχει συσχετιστεί μεοξύςνεφρόβλάβησε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου 19 μέσω ενός μηχανισμού δεύτερου χτυπήματος, δεν έχουν αναφερθεί παρόμοια δεδομένα με θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων δεν ήταν πιθανή η αιτίαοξύςνεφρόβλάβη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Συμπερασματικά, αν και δεν υπήρχαν ενδείξεις βλάβης που προκαλείται από άμεση διήθηση χιμαιρικών Τ-κυττάρων υποδοχέα αντιγόνου στανεφρό, η περίπτωσή μας υποδηλώνει ότι αυτή η νέα θεραπεία θα μπορούσε να δημιουργήσεινεφρόαποτυχία μοσχεύματος μέσω ενός έμμεσου φλεγμονώδους ή/και ανοσολογικού μηχανισμού, τονίζοντας τον κεντρικό ρόλο τουνεφρόβιοψία για να καθοδηγήσει τη θεραπεία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

Η πηγή είναι από τον Edoardo Melilli etc, al onΝεφρόMed. 3(4):665-668. Δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στις 28 Μαΐου 2021.