Νεφρική Νόσοςπροκαλεί σημαντικά δεινά και πρόωρο θάνατο παγκοσμίως. Επειδή δεν υπάρχει θεραπεία για τη νεφρική ανεπάρκεια και περιορισμένες επιλογές θεραπείας, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να αναπτυχθούν αποτελεσματικές φαρμακολογικές παρεμβάσεις για την επιβράδυνση ή την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής νόσου.

Στην ανασκόπηση, οι Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf και Susan J. Kimber εξετάζουν τη σκοπιμότητα χρήσης του ανθρώπουπολυδύναμος νεφρικός ιστός που προέρχεται από βλαστοκύτταραή οργανοειδή για μοντελοποίησηκληρονομικές νεφρικές παθήσεις. Σημαντική επιτυχία έχει σημειωθεί στο μόντελινγκκληρονομικές παθήσεις των νεφρικών σωληναρίων(π.χ. κυστίνωση),πολυκυστική νεφρική νόσο, καιμυελική κυστική νεφρική νόσο. Τα οργανοειδή μοντέλα έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη δοκιμή νέων θεραπειών που βελτιώνουν τη μη φυσιολογική κυτταρική βιολογία. Παρά την ανωριμότητα της ανάπτυξης σπειραμάτων σε οργανοειδή, έχει σημειωθεί κάποια πρόοδος στη μοντελοποίηση συγγενών σπειραματικών παθήσεων. Λιγότερη πρόοδος έχει σημειωθεί στη μοντελοποίηση δομικών νεφρικών δυσπλασιών, πιθανότατα επειδή πλήρως ώριμες νεφρικές μονάδες προερχόμενες από μεσεγχυματικό οπίσθιο νεφρό, διακλαδισμένοι αγωγοί συλλογής που προέρχονται από οφθαλμούς ουρητήρα και σημαντικοί πληθυσμοί στρωματικών κυττάρων δεν μπορούν να δημιουργηθούν ταυτόχρονα σε ένα μόνο σενάριο. Βασικό μήνυμα: προβλέπουν σημαντική πρόοδο σε αυτό το πεδίο εάν τα οργανοειδή μπορούν να δημιουργήσουν πλήρεις κυτταρικές σειρές και εάν τα νεφρικά συστατικά εμφανίζουν βασικές φυσιολογικές λειτουργίες (π.χ. σπειραματική διήθηση). Η μελλοντική κλιμάκωση σε οικονομική κλίμακα της αναπαραγόμενης παραγωγής οργανοειδών θα διευκολύνει ευρύτερες ερευνητικές εφαρμογές, συμπεριλαμβανομένων πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών αυτών των τεχνολογιών που βασίζονται σε βλαστοκύτταρα.

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετετα οφέλη του Cistancheκαιτι είναι το Cistanche tubulosa

Νεφροπάθεια τελικού σταδίου(ESRD) επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Δεδομένου ότι η αιμοκάθαρση και η μεταμόσχευση είναι ακριβές, σωτήριες θεραπείες που δεν είναι διαθέσιμες σε κάθε χώρα, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να βρεθούν νέοι τρόποι θεραπείας της πρωτοπαθούς νεφρικής νόσου. Μέχρι πριν από λίγα χρόνια, οι ερευνητές περιορίζονταν στη μελέτη των ακόλουθων: κυτταρικές σειρές (μεσαγγειακές, σωληναριακές και ποδοκύτταρα) που αναπτύχθηκαν από εγγενείς ανθρώπινους νεφρούς. μεταλλαγμένα ποντίκια? και πειραματόζωα που εκτίθενται σε τραυματισμούς όπως νεφροτοξίνες, τροποποιημένη διατροφή, νεφρική ισχαιμία ή απόφραξη της ροής των ούρων. Ενώ αυτές οι μελέτες έχουν παράσχει σημαντικές πληροφορίες, μια άλλη στρατηγική είναι η δημιουργία άρρωστων ανθρώπινων νεφρών στο εργαστήριο. Αυτά τα μοντέλα μπορούν στη συνέχεια να χρησιμοποιηθούν για τη μελέτη της παθοβιολογίας και ως δοκιμαστικό κρεβάτι για τον εντοπισμό νέων θεραπειών.

Ανθρώπινο πολυδύναμο βλαστοκύτταροΗ τεχνολογία (hPSC) προσφέρει μια επιλογή για την επίτευξη αυτού του ιδανικού και εξετάζουμε εδώ τον βαθμό στον οποίο τα αποκαλούμενα «νεφρικά όργανα», δηλαδή η ανάπτυξη ιστών που μοιάζουν με νεφρούς που προέρχονται από hPSC, μπορούν να μιμηθούν ορισμένες κληρονομικές παθήσεις των νεφρών. Τα hPSCs έχουν την ικανότητα να αυτοαναδιπλασιάζονται επ' αόριστον και μπορούν επίσης να διαφοροποιηθούν στα 3 κύρια στρώματα ιστού που βρίσκονται στο έμβρυο (μεσόδερμα, ενδόδερμα και εξώδερμα) και στη συνέχεια να διαφοροποιηθούν σε συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους που βρίσκονται στον ώριμο οργανισμό. Έχουν προκύψει δύο κύριες πηγές αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων:εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα(ESC) και, πιο πρόσφατα,επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα(iPSCs). Τα ανθρώπινα ESCs λαμβάνονται από πρώιμα ανθρώπινα έμβρυα που παράγονται με εξωσωματική γονιμοποίηση: αυτά τα έμβρυα είναι συνήθως περιττά και δεν χρησιμοποιούνται για την έναρξη της εγκυμοσύνης. Τα hiPSCs παράγονται με επαναπρογραμματισμό ενήλικων κυττάρων, για παράδειγμα, κυττάρων που συλλέγονται από δείγματα αίματος ή βιοψίες δέρματος.

Οφέλη Cistanche tubulosa

Αιτιολογία συγγενών νεφρικών παθήσεων

Οι δυσπλασίες της νεφρικής οδού (δηλαδή, των νεφρών και/ή της ουρήθρας) ευθύνονται για περίπου το ένα τρίτο όλων των συγγενών γενετικών ανωμαλιών. Επιπλέον, περίπου τα μισά από τα παιδιά και το ένα τέταρτο των νεαρών ενηλίκων με ESRD γεννιούνται με μη φυσιολογικές δομές των νεφρών. Η πιο σοβαρή δυσπλασία είναι η νεφρική αγένεση, στην οποία ο νεφρός δεν σχηματίζεται κατά την εμβρυϊκή περίοδο. Η επόμενη πιο σοβαρή είναι η νεφρική υποπλασία, στην οποία ο νεφρός αρχίζει να σχηματίζεται αλλά περιέχει ανώριμο και μεταπλαστικό ιστό. Το πιο ήπιο ανατομικό ελάττωμα είναι η νεφρική υποπλασία, όπου το όργανο περιέχει λιγότερα σπειράματα από το φυσιολογικό, γεγονός που προδιαθέτει το άτομο σε υπέρταση και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας αργότερα στη ζωή του.

Σε άλλα μικρά παιδιά με ESRD, οι νεφροί εμφανίζονται ανατομικά άθικτοι, αλλά η τελική διαφοροποίηση συγκεκριμένων τύπων κυττάρων αποτυγχάνει. Παραδείγματα περιλαμβάνουν το συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο, στο οποίο τα ποδοκύτταρα αποτυγχάνουν να ωριμάσουν, και η πρώιμη έναρξη σωληναρίσματος, στην οποία η τελική διαφοροποίηση των νεφρικών σωληναρίων ή των αγωγών συλλογής είναι ατελής.

Είναι γνωστό ότι ορισμένες από αυτές τις διαταραχές προκαλούνται από μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης των νεφρών. Αν και είναι πιθανό όλα τα άτομα που γεννιούνται με μη φυσιολογικούς νεφρούς να έχουν μεταλλάξεις, μελέτες πληθυσμών ασθενών έχουν εντοπίσει πειστικές παραλλαγές παθογόνων γονιδίων μόνο σε μια μειοψηφία ατόμων. Πειραματικές μελέτες στην ανθρώπινη επιδημιολογία και τρωκτικά έχουν δείξει ότι μια σειρά περιβαλλοντικών διαταραχών μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη των νεφρών, συμπεριλαμβανομένων αλλαγών στη διατροφή της μητέρας, ανεπάρκειας πλακούντα που οδηγεί σε υποξία και τερατογόνων παραγόντων όπως τα ρετινοειδή και οι αναστολείς της αγγειοτενσίνης. Το εάν αυτές οι επιβλαβείς επιδράσεις προκαλούνται μέσω άμεσης τοξικότητας ή πιο λεπτών μηχανισμών (π.χ. επηρεάζοντας την επιγενετική ρύθμιση) μένει να καθοριστεί.

μέχρι τώρα, η τεχνολογία των οργανοειδών ανθρώπινου νεφρού δεν έχει χρησιμοποιηθεί για τη μοντελοποίηση των περιβαλλοντικών διαταραχών, κάτι που θα ήταν μια ενδιαφέρουσα κατεύθυνση για μελλοντική έρευνα.

Εκχύλισμα Cisatnche

Θεραπεία συγγενούς νεφρικής νόσου

Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν απαιτείται θεραπεία. Το μικρό πρόβλημα της ούρησης μέσω του ουρητήρα και της ουρήθρας εξαφανίζεται όταν το παιδί μεγαλώσει. Ακόμα κι αν λείπει ή έχει καταστραφεί ένας από τους νεφρούς, δεν απαιτείται θεραπεία. Ακόμη και με μερική μόνο νεφρική λειτουργία ή έναν νεφρό, μπορείτε να ζήσετε μια υγιή ζωή.Εκχύλισμα Cistanche tubulosaχρησιμοποιείται στην καθημερινή ζωή για να βοηθήσει στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας.Φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, Βερμπασκοσίδη,καιΕχινακοσίδησεCistanche tubulosaμπορεί να αυξήσει τον ρυθμό προστιθέμενης αξίας των νεφρικών κυττάρων έως και 8-10 φορές και να αναστείλει την απόπτωση καθώς και να βελτιώσει την επιδιόρθωση κατεστραμμένων νεφρικών κυττάρων.

Σε άλλες περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστεί θεραπεία που κυμαίνεται από φαρμακευτική αγωγή έως χειρουργική επέμβαση για τη διατήρηση της υγείας.

1. Όταν διαπιστωθεί κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, η θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει:

Αντιβιοτικά για την πρόληψη λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, όπου η πίεση των ούρων ρέει που διαφορετικά θα μπορούσε να εξαπλωθεί στα νεφρά και το αίμα για να επανασυνδέσει τον ουρητήρα με την ουροδόχο κύστη, χειρουργική επέμβαση για τη δημιουργία ανοίγματος που κλείνει όταν η κύστη είναι γεμάτη ή άλλες διαδικασίες για την πρόληψη της παλινδρόμησης

2. Σε περιπτώσεις σοβαρής απόφραξης του ουρητήρα ή της ουρήθρας, η θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει:

Χειρουργική επέμβαση για την εξάλειψη της απόφραξης, όταν οι συγγενείς ανωμαλίες των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος δεν ανιχνεύονται αρκετά έγκαιρα ή σε περιπτώσεις όπου η θεραπεία δεν μπορεί να αποτρέψει σοβαρή βλάβη στο νεφρό

3. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να απαιτεί τις ακόλουθες θεραπείες: Αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi Ι, et al. Παγκόσμια πρόσβαση

στη θεραπεία της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου: μια συστηματική ανασκόπηση. Νυστέρι. Μάιος 2015; 385(9981):1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT, et al. Χρήση πολυδύναμων βλαστοκυττάρων και νεφρικών οργανοειδών που προκαλούνται από τον άνθρωπο για την ανάπτυξη συνδυαστικής θεραπείας αναστολής κυστεαμίνης/mTOR για κυστίνωση. J Am Soc Nephrol. 2020 Μάιος· 31(5):962–82.

3. Przepiorski Α, Sander V, Tran Τ, Hollywood JA, Sorrenson Β, Shih JH, et αϊ. Μια απλή μέθοδος που βασίζεται σε βιοαντιδραστήρα για τη δημιουργία νεφρικών οργανοειδών από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Αναφορές Βλαστοκυττάρων. 2018 Αυγούστου 11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka Μ, Sakamoto S, Matsuse Κ, Nozaki Α, Igami Μ, et al. Επέκταση ανθρώπινων οργανοειδών ουρητηρικού οφθαλμού που προέρχονται από iPSC με επαναλαμβανόμενο δυναμικό διακλάδωσης. Cell Rep. 2020 Jul;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson Β, Maksimovic J, Hale L, et al. Τα οργανοειδή νεφρού που προέρχονται από το iPSC του ασθενούς δείχνουν λειτουργική επικύρωση ενός φαινοτύπου βλεφαρικού νεφρού και αποκαλύπτουν υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς. Am J Hum Genet. 2018 Μάιος; 102(5): 816–31.

6. Dvela-Levitt Μ, Kost-Alimova Μ, Emani Μ, Kohnert Ε, Thompson R, Sidhom EH, et al. Το μικρό μόριο στοχεύει το TMED9 και προάγει τη λυσοσωμική αποικοδόμηση για να αντιστρέψει την πρωτεϊνοπάθεια. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma Η, Yoshimura Y, Haque F, et al. Τα οργανοειδή από iPSC που προέρχονται από νεφρωτική νόσο εντοπίζουν εξασθενημένο εντοπισμό της NEPHRIN και σχηματισμό διαφράγματος σχισμής στα νεφρικά ποδοκύτταρα. Αναφορές Βλαστοκυττάρων. 2018 Sep;11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson Β, Lonsdale Α, Er PX, Ghobrial Ι, et αϊ. Τρισδιάστατα ανθρώπινα σπειράματα που προέρχονται από οργανοειδή για εξατομικευμένη μοντελοποίηση νόσου των ποδοκυττάρων και έλεγχο φαρμάκων. Nat Commun. 2018 Δεκ; 9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Υψηλότερης τάξης νεφρική οργανογένεση από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2017 Δεκ;21:730–46.ε6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK, et al. Η οργανοειδής κυστογένεση αποκαλύπτει έναν κρίσιμο ρόλο του μικροπεριβάλλοντος στην ανθρώπινη πολυκυστική νεφρική νόσο. Nat Mater. 2017 Νοε. 16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu Η, Morizane R, Agrawal V, et αϊ. Μοντελοποίηση νεφρικής νόσου με μεταλλαγμένα νεφρικά οργανοειδή CRISPR που προέρχονται από ανθρώπινα πολυδύναμα σφαιροειδή επιβλάστες. Nat Commun. 2015 Οκτ. 6: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi Α, Hotta Α, Nakazato Η, Osafune Κ, et αϊ. Η νεφρική κυστεογένεση εξαρτώμενη από PKD1- σε οργανοειδή ουρητηρικού οφθαλμού/συλλεκτικού πόρου που προέρχονται από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα που προέρχονται από τον άνθρωπο. J Am Soc Nephrol. 2020 Οκτ. 31(10):2355–71.

13. Shimizu Τ, Mae SI, Araoka Τ, Okita Κ, Hotta Α, Yamagata Κ, et αϊ. Ένα νέο μοντέλο ADPKD που χρησιμοποιεί οργανοειδή νεφρού που προέρχονται από ανθρώπινα iPSC ειδικά για ασθένεια. Biochem Biophys Res Commun.2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou Β, Suzuki Κ, Zhang Τ, et al. Δημιουργία ανθρώπινων νεφρικών οργανοειδών που προέρχονται από PSC με τμήματα νεφρώνων με σχέδια και ένα de novo αγγειακό δίκτυο. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2019 Sep;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR, et al. Τα γονιδιακά επεξεργασμένα οργανοειδή ανθρώπινου νεφρού αποκαλύπτουν μηχανισμούς ασθένειας στην ανάπτυξη των ποδοκυττάρων. Βλαστοκύτταρα. 2017 Sep;35(12):2366–78.

16. Taguchi Α, Kaku Υ, Ohmori Τ, Sharmin S, Ogawa Μ, Sasaki Η, et αϊ. Ο επαναπροσδιορισμός της in vivo προέλευσης των μετανεφρικών προγονικών νεφρών επιτρέπει τη δημιουργία πολύπλοκων δομών των νεφρών από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2014 Ιαν; 14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et αϊ. Τα οργανοειδή νεφρού από ανθρώπινα κύτταρα iPS περιέχουν πολλαπλές σειρές και μοντελοποιούν την ανθρώπινη νεφρογένεση. Φύση. 2015 Οκτ;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Τα οργανοειδή νεφρώνα που προέρχονται από ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα μοντελοποιούν την ανάπτυξη και τον τραυματισμό των νεφρών. Nat Biotechnol. 2015 Nov;33(11):1193–200.

19. Γουλφ Α.Σ. Αναπτύσσοντας ένα νέο ανθρώπινο νεφρό. Kidney Int. 2019 Οκτ;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Θεραπείες αναγεννητικής ιατρικής: μαθήματα από το νεφρό. Curr Opin Physiol. 2020 Απρ, 14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Υπερνίκηση των νεφρικών οργανοειδών προκλήσεων για την αναγεννητική ιατρική. NPJ Regen Med. Απρ 2020, 5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Δυσμορφίες σε νεογέννητα: αποτελέσματα βασισμένα σε 30940 βρέφη και έμβρυα από το σύστημα παρακολούθησης συγγενών γενετικών ανωμαλιών του Mainz (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. 2002 Jul;266(3):163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula Α, Lewis Μ, Mallett Τ, Marks SD, et al. Μητρώο νεφρών του Ηνωμένου Βασιλείου 19η ετήσια έκθεση: κεφάλαιο 4 δημογραφία του πληθυσμού παιδιατρικής θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης του Ηνωμένου Βασιλείου το 2015. Nephron. 2017 Σεπ; 137(Suppl 1):103–16.

24. Neild GH. Τι γνωρίζουμε για τη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε νεαρούς ενήλικες; Pediatr Nephrol.2009 Oct;24(10):1913–9.

25. Πότερ ΕΛ. Φυσιολογική και μη φυσιολογική ανάπτυξη του νεφρού. Year Book Medical Publishers;1972. Π. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli και αρτηριακή πίεση. Λιγότερο από το ένα, περισσότερο το άλλο; Am J Hypertens. 1988 Oct;1(4 Pt 1):335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Αριθμός Nephron σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπέρταση. N Engl J Med. 2003 Jan;348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Γενετικές νεφρικές παθήσεις. Νυστέρι. 2010 Apr;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa Μ, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly Η, et al. Διαγνωστική χρησιμότητα προσδιορισμού αλληλουχίας εξωμίου για νεφρική νόσο. N Engl J Med. Μάιος 2019; 380(2):142–51.

30. Verbitsky Μ, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan Ρ, et αϊ. Το τοπίο παραλλαγής αριθμού αντιγράφων των συγγενών ανωμαλιών του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος. Nat Genet. 2019 Ιαν. 51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Βάρος γέννησης, υποσιτισμός και αποτελέσματα που σχετίζονται με τα νεφρά: μια παγκόσμια ανησυχία. Nat Rev Nephrol. Μάρτιος 2015; 11(3):135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. Γενετικοί, περιβαλλοντικοί και επιγενετικοί παράγοντες που εμπλέκονται στο CAKUT. Nat Rev Nephrol. 2015 Dec;11(12):720–31.