Βιταμίνη D, κυτταρική γήρανση και χρόνιες νεφρικές παθήσεις: Τι λείπει από την εξίσωση; Ⅱ
Sep 20, 2023
3. ΧΝΝ και Κυτταρική Γήρανση
Πρόσφατη προκλινική έρευνα έχει δείξει τον σημαντικό ρόλο των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών που σχετίζονται με τη γήρανση στη φυσική γήρανση,ΑΚΙ, και στη μετάβαση από AKI σε ΧΝΝ [2,38-41]. Στα ποντίκια C57BL/6, η φυσική γήρανση χαρακτηρίστηκε από μειωμένη έκφραση του γονιδίου Klotho και ενεργοποίηση τουDDRστα νεφρά μόλις 12 μήνες. Επιπλέον, παρατεταμένη DDR και μόνιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου που σχετίζονται με φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση και περαιτέρω μείωση της Klotho σημειώθηκαν στους νεφρούς ποντικών 18- μηνών. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν αλλαγές που σχετίζονται με πρώιμη γήρανση στο νεφρό που προηγείται της νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία παρατηρήθηκε σε 18-ποντίκια μηνών [39]. Η ρύθμιση της ισορροπίας οξειδοαναγωγής έχει προταθεί ως βασικός μηχανισμός που εμπλέκεται στην πρώιμη ενεργοποίηση της κυτταρικής γήρανσης σε νεφρική βλάβη. Η παραγωγή ROS και η φλεγμονώδης κυτταρική διήθηση των νεφρών πυροδοτούνται από οξεία σωληναριακή βλάβη που προκαλείται από νεφροτοξικό φάρμακο ή τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI). Καθώς τμήματα των κατεστραμμένων σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων αποτυγχάνουν να υποστούν αποτελεσματική επιδιόρθωση ή απόπτωση του DNA, γερνούν σε πρόωρη ηλικία (3 μήνες), παρόμοια με την παρατήρηση σε φυσικά γερασμένα ποντίκια [40,41]. Ωστόσο, όταν τα ηλικιωμένα ποντίκια υποβάλλονται σε AKI, όλες αυτές οι διαδικασίες και οι μηχανισμοί μεγεθύνονται [41]. Επιπλέον, σε φυσικά γηρασμένα ποντίκια, η ενεργοποίηση της πρώιμης γήρανσης που παρατηρήθηκε στους 12 μήνες σχετίστηκε με ανισορροπία οξειδοαναγωγής, απορύθμιση του πυρηνικού παράγοντα (2) που προέρχεται από ερυθροειδές (Nrf2), αυξημένη υπεροξείδωση λιπιδίων και φλεγμονή των νεφρών [39]. Το Nrf2 είναι ο κύριος ρυθμιστής των επαγώγιμων αντιοξειδωτικών αποκρίσεων που μπορεί να μετριάσει τον κυτταρικό τραυματισμό από το οξειδωτικό στρες [42]. Προκλινικές μελέτες σε διαφορετικά μοντέλα AKI έχουν περιγράψει την ενεργοποίηση της πρώιμης κυτταρικής γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της ανοδικής ρύθμισης της έκφρασης της p21. Επιπλέον, η θεραπεία με έναν αναστολέα p53 στην IRI έχει καταδείξει τη σημασία της διακοπής του κυτταρικού κύκλου G1 στη μετάβαση και την εξέλιξη της ίνωσης από AKI-to-CKD [38-41]. Απαιτούνται ακόμη μελλοντικές μελέτες για την αποκάλυψη των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στον τραυματισμό και την αποκατάσταση των νεφρών, συμπεριλαμβανομένης της αποτυχίας της διαδικασίας αποκατάστασης.
Είναι ενδιαφέρον ότι η ελεγχόμενη εξάλειψη των γηρασμένων κυττάρων ("senotherapy") παρατείνει μια υγιή διάρκεια ζωής και σχετίζεται μεδιατηρημένη νεφρική λειτουργία[43]. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός που εμπλέκεται σε νεφρική βλάβη μπορεί να οφείλεται στη δευτερογενή γήρανση που προκαλείται από την επαγωγή του SASP από τραυματισμένα σωληναριακά κύτταρα. Πρόσφατες μελέτες που στοχεύουν συστατικά SASP έχουν δείξει νεφρική προστατευτική δράση. Υπό αυτή την έννοια, μελέτες IRI σε ποντίκια που είχαν διαγραφεί με CCN2-έδειξαν ότι το CCN2 είναι ένα μέρος του εκκριτικού SASP που θα μπορούσε επίσης να προκαλέσει τη γήρανση από μόνο του. Σε καλλιεργημένα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα ποντικού, η διέγερση με CCN2 προκάλεσε έναν γηρασμένο κυτταρικό φαινότυπο [38]. Επιπλέον, τα μοσχεύματα ανθρώπινου νεφρού έδειξαν αυξημένες πρωτεΐνες που σχετίζονται με το CCA που σχετίζονται με την ανοδική ρύθμιση της πρωτεΐνης CCN2, επιβεβαιώνοντας την κλινική συνάφεια των μελετών σε ποντίκια [38]. Ωστόσο, επιπρόσθετες προκλινικές μελέτες είναι απαραίτητες για να αξιολογηθεί ο βαθμός στον οποίο η στόχευση της γήρανσης σε ΧΝΝ ή νεφρικά μοσχεύματα μειώνει την ίνωση και βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία και την επιβίωση του μοσχεύματος.
4. Βιταμίνη D, Γήρανση και ΧΝΝ
Τα ελαττώματα της οδού της βιταμίνης D μπορούνδιαταράσσει την ικανότητα των νεφρώνγια την ενεργοποίηση αυτής της ορμόνης [44]. Επιπλέον, χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D έχουν παρατηρηθεί σε καταστάσεις όπως η πρόωρη γήρανση και η ΧΝΝ, που θα μπορούσαν να έχουν επιπτώσεις στην εξέλιξη της νόσου και στην έκβαση των ασθενών. Παρά αυτά τα στοιχεία, πολλά αναπάντητα ερωτήματα σε αυτόν τον τομέα απαιτούν ακόμη περαιτέρω έρευνα για να κατανοηθεί πλήρως ο αντίκτυπος της ανεπάρκειας βιταμίνης D και των ελαττωμάτων στην οδό της βιταμίνης D στην ανθρώπινη υγεία. Εδώ, εξετάζουμε εν συντομία τους κύριους μηχανισμούς δράσης της βιταμίνης D και τη σχέση της με τη γήρανση, τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και τον τραυματισμό των νεφρών.
4.1. Σύνθεση Βιταμίνης D και Μηχανισμοί Δράσης
Η κύρια κυκλοφορούσα μορφή της βιταμίνης D, 25-διυδροξυ βιταμίνη D3 (25(OH)VD3), συντίθεται στο ήπαρ από τη βιταμίνη D3 (VD3), η οποία είναι αποτέλεσμα της μετατροπής της 7-δεϋδροχοληστερόλης στο δέρμα. Το VD3 μπορεί επίσης να αποκτηθεί από τη διατροφή. Το ένζυμο 25-διυδροξυβιταμίνη D3-1 -υδροξυλάση καταλύει τον μετασχηματισμό του σε 1,25(OH)2VD3, που ονομάζεται επίσης καλσιτριόλη ή 1,25D, ο πιο ενεργός φυσικός μεταβολίτης της βιταμίνης D και μια ισχυρή στεροειδής ορμόνη [45 ]. Αυτό το ένζυμο εκφράζεται σε μεγάλες ποσότητες από τα μιτοχόνδριαεγγύς σωληναριακά κύτταρα νεφρού, αλλά μπορεί επίσης να βρεθεί σε διάφορους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του ανοσοποιητικού συστήματος. Επομένως, πολλοί τύποι κυττάρων μπορούν τοπικά να παράγουν 1,25D και μπορεί να εμφανίσει αυτοκρινείς ή παρακρινείς λειτουργίες, εξηγώντας τις πλειοτροπικές του ιδιότητες [46]. Από την άλλη πλευρά, το 1,25D απενεργοποιείται κυρίως στονεφρού και εντέρουαπό το ένζυμο βιταμίνη D 24-υδροξυλάση [47]. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με την ανεπαρκή έκθεση στον ήλιο και είναι συχνή το χειμώνα και στους ηλικιωμένους, καθώς και σε αρκετές ασθένειες [14-20]. Είναι ενδιαφέρον ότι η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D θα πρέπει να εξετάζεται κάθε φορά που υπάρχει ανεπάρκεια ή ανεπάρκεια βιταμίνης D, δηλαδή όταν τα επίπεδα 25-ΟΗ-βιταμίνης D στον ορό είναι κάτω από 30 ng/mL [48].
Η βιταμίνη D ασκεί τις λειτουργίες της μέσω του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR) [44]. Το VDR είναι μέλος της υπεροικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων και με τη δέσμευση 1,25D, συμπεριφέρεται ως μεταγραφικός παράγοντας συγκεκριμένων γονιδίων που ταξινομούνται ως πρωτογενή και δευτερεύοντα γονίδια στόχοι [49,50]. Τα πρωτεύοντα γονίδια στόχοι αποτελούνται κυρίως από μεταγραφικούς παράγοντες που ρυθμίζονται άμεσα από 1,25(OH)2VD3-ενεργοποιημένο VDR. Ελέγχουν την έκφραση των δευτερογενών γονιδίων-στόχων, τα οποία κατά κύριο λόγο ρυθμίζονται προς τα κάτω: ορισμένες από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της βιταμίνης D ρυθμίζονται με αυτόν τον τρόπο [51]. Ως εκ τούτου, η δέσμευση 1,25D στο VDR ρυθμίζει τη μεταγραφή των γονιδίων που ελέγχουν την ομοιόσταση των ορυκτών και την υγεία του σκελετού, αλλά και γονιδίων που ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό, τα νεφρά καικαρδιαγγειακές λειτουργίες[43]. Το VDR εκφράζεται σε πολλούς τύπους κυττάρων, επομένως η πανταχού παρούσα έκφραση του VDR μπορεί να εξηγήσει το ευρύ φάσμα δράσεων της βιταμίνης D εκτός από τις κλασσικές της δράσεις στον μεταβολισμό του ασβεστίου [52], συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, της ρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος, του κύκλου των κυττάρων και των διαφορετικών μεταβολικών λειτουργίες [53-55].
Η βιταμίνη D μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει άλλους υποδοχείς της μεμβράνης, όπως η πρωτεΐνη δέσμευσης στεροειδών 1,25D(3)-MARRS, που ονομάζεται επίσης ERp57/GRp58 [56,57]. Αυτός ο υποδοχέας διαμεσολαβεί μη γονιδιωματικές δράσεις που σχετίζονται με ταχεία σηματοδότηση που ξεκινά από τη μεμβράνη [57]. Στα εντερικά κύτταρα, το 1,25D3-MARRS μεσολάβησε στην απορρόφηση του ασβεστίου [58,59] και του φωσφορικού [60] διεγείροντας γρήγορα τη μεταφορά τους. Ο ρόλος του 1,25D3-MARRS έχει μελετηθεί εκτενέστερα στον καρκίνο [61-63], ο οποίος σχετίζεται με τις εξωκυτταρικές και ενδοκυτταρικές οξειδοαναγωγικές δραστηριότητες και τη δέσμευση του STAT3 [64]. Για το νεφρό, τα δεδομένα είναι ελάχιστα. Αυξημένα επίπεδα ERp57 στα ούρα παρατηρήθηκαν στα αρχικά στάδια ασθενών με ΧΝΝ και συσχετίστηκαν με τη σοβαρότητα της νεφρικής ίνωσης [65], όπως παρατηρήθηκε στην πειραματική νεφρική ίνωση [65]. Ωστόσο, in vitro μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε καλλιεργημένα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα έδειξαν ότι οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις του αγωνιστή VDR παρικαλσιτόλης, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του NF-κB2, δεν μεσολαβήθηκαν από το MARRS/ERp57 [66]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να καθοριστεί ο ρόλος του 1,25D3-MARRS στις δράσεις της βιταμίνης D στους νεφρούς.
4.2. Η βιταμίνη D ως παράγοντας κατά της γήρανσης
Ορισμένες μη κλασικές δράσεις της βιταμίνης D μπορεί να εξουδετερώσουν τα χαρακτηριστικά της γήρανσης [6,7] (Εικόνα 1). Πειράματα in vitro έδειξαν ότι το 1,25D μειώνει την επιβλαβή επίδραση της προγερίνης στη σταθερότητα του γονιδιώματος. Η προγερίνη είναι μια μεταλλαγμένη μορφή του γονιδίου LMNA που εκφράζεται στο σύνδρομο προγηρίας που αναστέλλει το RAD51, οδηγώντας στην ενεργοποίηση του καταρράκτη cGAS/STING/IFN και στην αστάθεια του DNA. Η βιταμίνη D αποτρέπει την απώλεια του RAD51, περιορίζοντας έτσι τις δυσμενείς συνέπειες της προγερίνης [67]. Επιπλέον, το μικρότερο προσδόκιμο ζωής που σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D θα μπορούσε να σχετίζεται με το μήκος των τελομερών. Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι το επίπεδο ή η πρόσληψη βιταμίνης D σχετίζεται με μεγαλύτερο μήκος τελομερών λευκοκυττάρων ή δραστηριότητα τελομεράσης [68]. Σε αυτό το πλαίσιο, η μεθυλίωση του DNA σε συγκεκριμένα δινουκλεοτίδια CpG έχει προταθεί ως βιοδείκτης της βιολογικής γήρανσης [69]. Δύο μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι τα επίπεδα βιταμίνης D ή τα συμπληρώματα βιταμίνης D σχετίζονται με χαμηλότερη επιγενετική ηλικία και χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας [70,71].
Εικόνα 1. Πλειοτροπικές δράσεις της βιταμίνης D που σχετίζονται με την κυτταρική γήρανση. Το 1,25D εξουδετερώνει τις επιδράσεις της προγερίνης στη σταθερότητα του DNA, βοηθά στη ρύθμιση της επιγενετικής ηλικίας, διατηρεί την ομοιόσταση των πρωτεϊνών, διατηρεί το μήκος των τελομερών, ρυθμίζει τη μεταγραφή των γονιδίων και μειώνει το οξειδωτικό στρες ρυθμίζοντας τα προοξειδωτικά και αντιοξειδωτικά γονίδια
Η απώλεια της πρωτεόστασης είναι ένα άλλο χαρακτηριστικό της γήρανσης [7]. Τα συμπληρώματα βιταμίνης D προάγουν την ομοιόσταση των πρωτεϊνών και παρατείνουν τη διάρκεια ζωής του C. elegans επάγοντας τη γονιδιακή έκφραση των γονιδίων-στόχων Nrf2-όπως τα ξενοβιοτικά και οξειδωτικός παράγοντας απόκρισης στρες (SKN-1) (72Η ρύθμιση αυτής της οδού ήταν επιβεβαιώθηκε επίσης σε θηλαστικά: σε ποντίκια 10(OH)ase-/-, 1,25Dupregulated Nrf2, μειωμένο ROS, μειωμένη βλάβη στο DNA, p16/Rb και p53/p21 που σηματοδοτούν την κυτταρική γήρανση και το SASP και αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διάρκεια ζωής (73). .
Επιπλέον, γενετικά ελαττώματα στα γονίδια της οδού της βιταμίνης D σχετίζονται με την πρόωρη γήρανση. Τα ποντίκια VDR knockout (KO), για παράδειγμα, παρουσιάζουν έναν ηλικιωμένο φαινότυπο [74]. Τα ποντίκια VDR KO που έλαβαν θεραπεία με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο, υψηλή περιεκτικότητα σε φωσφορικά άλατα και λακτόζη είχαν μειωμένο προσδόκιμο ζωής, μικρότερο μέγεθος, αλωπεκία και αλλαγές στην αρχιτεκτονική του δέρματος [74]. Τα ποντίκια VDR KO μπορεί επίσης να εμφανίζουν αλλοιωμένη έκκριση ινσουλίνης [75], καρδιακές ανωμαλίες [76], ανώμαλη κινητική συμπεριφορά [77] και άλλα χαρακτηριστικά που μοιάζουν με πρόωρη γήρανση. Τα ποντίκια 1 (ΟΗ)άσης KO εμφανίζουν μειωμένη διάρκεια ζωής, η οποία μπορεί να αντιστραφεί από το εξωγενές 1,25D [73]. Είναι ενδιαφέρον ότι τα γονιδιακά ελαττώματα στη βιταμίνη D σχετίζονται με αυξημένο οξειδωτικό στρες. Σε ποντίκια 1 (ΟΗ)άσης KO, τα επίπεδα ROS αυξήθηκαν σημαντικά σε αρκετούς ιστούς και η έκφραση της υπεροξειδικής δισμουτάσης 2 και της υπεροξιρεδοξίνης Ι μειώθηκε στο δέρμα και το ήπαρ [73.
4.3. Βιταμίνη D και ανοσοποιητικό σύστημα
Μεταξύ των μη κλασικών δράσεων της βιταμίνης D, οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις μπορεί να είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της γήρανσης, καθώς η συστηματική φλεγμονή αποτελεί προγνωστικό παράγοντα θνησιμότητας στους ηλικιωμένους [78,79]. Το 1,25D μπορεί να ρυθμίσει το ανοσοποιητικό σύστημα, μειώνοντας τη φλεγμονή και διεγείροντας την ανοχή, όπως αναθεωρήθηκε πρόσφατα [10,11] Τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα μπορούν να παράγουν 1,25D, το οποίο ενισχύει την αντιμικροβιακή τους δράση μέσω διέγερσης της καθελικτίνης LL-37 [80– 83]. Από την άλλη πλευρά, η χορήγηση βιταμίνης D ανέστειλε την επαγόμενη από το LPS παραγωγή κυτοκίνης σε μονοκύτταρα και μακροφάγα μέσω ενός μηχανισμού που μεσολαβεί μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης της φωσφατάσης MAPK-1 και της επακόλουθης αδρανοποίησης του p38 και του JNK [84]. Επιπλέον, το 1,25D ανέστειλε τη σηματοδότηση NF-κB μέσω της ανοδικής ρύθμισης των γονιδίων-στόχων VDR όπως το THBD [85] και το LILRB4 [86]. Αξιοσημείωτα, το τοπικά ενεργοποιημένο 1,25D μπορεί επίσης να επηρεάσει τις αλλαγές φαινοτύπου σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων του ανοσοποιητικού. Το 1,25D αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων Τ, ρυθμίζει την παραγωγή κυτοκίνης [87,88] και διεγείρει ρυθμιστικά Τ κύτταρα διαμορφώνοντας την οδό VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (Εικόνα 2). Τα ανάλογα VDR κατέστειλαν τη διαφοροποίηση Th17 in vitro ρυθμίζοντας τα STAT3 και RORgt, δύο βασικούς μεταγραφικούς παράγοντες που ρυθμίζουν αυτή τη διαδικασία [90]. Επιπλέον, η βιταμίνη D ρυθμίζει την ωρίμανση και τη λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων [91]. Το 1,25D διεγείρει επίσης την αντιφλεγμονώδη κυτταροκίνη ιντερλευκίνη-10 σε αδύναμους, προαπαθείς και υγιείς ασθενείς [92].
Εικόνα 2. Βιταμίνη D και Τ κύτταρα. Το 1,25(OH)2VD3 οδηγεί σε αύξηση της έκφρασης του PLC- 1 και του TGF- 1, με τελικό αποτέλεσμα την επαγωγή της έκφρασης FOXP3 και τη διαφοροποίηση των αφελών Τ κυττάρων σε ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Treg
4.4. Άλλοι στόχοι της βιταμίνης D που σχετίζονται με τη γήρανση
Το Klotho είναι μια αντιγηραντική πρωτεΐνη, που παράγεται κυρίως στα νεφρικά σωληνάρια [93]. Τα προκλινικά δεδομένα έδειξαν ότι το 1,25D ρύθμισε προς τα πάνω τη μεταγραφή του γονιδίου Klotho στους νεφρούς [94]. Στα μονοκύτταρα, το Klotho εμπόδισε την ενεργοποίηση της συσκευής Golgi και την απόκριση στρες του ενδοπλασματικού δικτύου ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα CREB34L, TFE3, ATF6 και IRE1, αναστέλλοντας τη γονιδιακή έκφραση των συστατικών SASP [95]. Από αυτή την άποψη, το Klotho έχει επίσης αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα μέσω της ρύθμισης των προ- και αντιφλεγμονωδών παραγόντων, ορισμένων από αυτούς συστατικά του SASP, σε κύτταρα καλλιέργειας και in vivo [96,97]. Το Klotho έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το οξειδωτικό στρες στο καρδιαγγειακό σύστημα και τη γήρανση των αγγείων [98,99] και ότι ρυθμίζει τη οδό σηματοδότησης του φλεγμονώδους στα παγκρεατικά βήτα κύτταρα και στη διαβητική μυοκαρδιοπάθεια [100-103]. Όλα αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η ρύθμιση του Klotho θα μπορούσε να είναι ένας άλλος πιθανός μηχανισμός που εμπλέκεται στις αντιγηραντικές επιδράσεις της βιταμίνης D.
Οι Sirtuins (SIRT) είναι μια ομάδα ενζύμων που φαίνεται ότι ρυθμίζουν τη διαδικασία γήρανσης [104,105]. Αυτές οι πρωτεΐνες βασίζονται στο δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης (NAD+), το οποίο μπορεί να τροποποιήσει τις πρωτεΐνες μετα-μεταφραστικά [106]. Η Sirtuin-1 (SIRT1) βρίσκεται κυρίως στον πυρήνα, ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων και αποακετυλιώνοντας τις ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των ιστονών [107]. Αυτή η πρωτεΐνη σχετίζεται με τη μακροζωία και έχει αρνητική ρυθμιστική επίδραση στη σηματοδότηση NF-κB [108,109]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του SIRT1 απέτρεψε τη γήρανση του ενδοθηλίου αποακετυλιώνοντας το PGC-1, ενεργοποιώντας το PPAR και ρυθμίζοντας την παραγωγή ROS με τη μεσολάβηση της οξειδάσης NADPH και την απενεργοποίηση του ΝΟ [110]. Επιπλέον, το SIRT1 επιβράδυνε την αγγειακή ασβεστοποίηση ρυθμίζοντας τη βιοδιαθεσιμότητα και τη γήρανση του ενδοθηλίου NO, διεργασίες που αποκαταστάθηκαν μέσω θεραπείας με βιταμίνη D [111].Σε γήρανση των νεφρών, η έκφραση SIRT1 μειώθηκε και συνδέθηκε με αλλαγές στην έκφραση άλλων μορίων-στόχων, συμπεριλαμβανομένων των PGC-1 /σχετιζόμενων με οιστρογόνα υποδοχέα-1 (ERR-1 ), PPAR , Klotho και HIF{{ 5}} [112,113]. Ωστόσο, απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για να αποδειχθούν περαιτέρω τα ευεργετικά αποτελέσματα της στόχευσης των σιρτουινών στην ανθρώπινη γήρανση.
4.5. Βιταμίνη D και ΧΝΝ
Το ενδοκρινικό 1,25(OH)2VD3 παράγεται κυρίως στα μιτοχόνδρια των εγγύς σωληναριακών κυττάρων. Στη ΧΝΝ, η βλάβη των εγγύς σωληναριακών κυττάρων περιορίζει τη βιοδιαθεσιμότητα της 1,25D λόγω της σταδιακής μείωσης τηςικανότητα του νεφρούγια την παραγωγή 1 -υδροξυλάσης, όπως προαναφέρθηκε, συμβάλλοντας έτσι στις κλινικές εκδηλώσεις αυτής της νόσου (Εικόνα 3). Η απώλεια της παραγωγής 1,25D είναι ένας βασικός παράγοντας που συμβάλλει στη διαταραχή μετάλλων και οστών ΧΝΝ (CKD MBD) που οδηγεί στον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Η αναπλήρωση της βιταμίνης D, η καλσιτριόλη και οι ενεργοποιητές VDR, όπως η παρικαλσιτόλη, έχουν χρησιμοποιηθεί από καιρό για την πρόληψη ή τη θεραπεία του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Επιπλέον, πιο πρόσφατα δεδομένα έχουν αποκαλύψει μια λειτουργία ενεργοποίησης VDRνεφρική και καρδιαγγειακή υγεία[44,45]. Τα επίπεδα της 25-υδροξυ-βιταμίνης D [25(OH) D] στον ορό μεταξύ 20 και 30 ng/mL θεωρούνται ανεπαρκή και<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated.
Εικόνα 3. Βιταμίνη D και νεφρός. Σε απόκριση σε τραυματισμό, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μειώνει το 1 25D λόγω χαμηλότερης ενεργοποίησης. Επιπλέον, η ανεπάρκεια βιταμίνης D συμβάλλει στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβης.
4.5.1. Ενεργοποίηση υποδοχέα βιταμίνης D και πειραματικός νεφρός
DamageΣε προκλινικές μελέτες, η θεραπεία με αγωνιστές υποδοχέα βιταμίνης D (VDRAs) επέδειξε δρενοπροστατευτικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αντιφλεγμονωδών επιδράσεων (116,117). Ένα από τα πιο μελετημένα VDRA είναι το συνθετικό ανάλογο βιταμίνης D παρικαλσιτόλη (19-ούτε-1,25-υδροξυβιταμίνηD(2)). Σε νεφροπάθεια που προκαλείται από κυκλοσπορίνη Α, η παρικαλσιτόλη βελτίωσε τη νεφρική δυσλειτουργία και μείωσε τη διήθηση μονοκυττάρων/μακροφάγων, την υπερέκφραση των φλεγμονωδών κυτοκινών εντός του νεφρού μέσω της αναστολής των οδών σηματοδότησης της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιούνται από το μιτογόνο (118,119, 118,119. μειωμένη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων και παραγωγή κυτοκίνης μέσω της ανοδικής ρύθμισης των COX-2 και PGE2 (120). Σε αυτό το μοντέλο, η αναστολή της ενεργοποίησης του υποδοχέα τύπου Toll 4 (TLR4) έχει επίσης εμπλακεί σε αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα παρικαλσιτόλης [121 Στο μοντέλο μονόπλευρης απόφραξης ουρητήρα (UUO) σε ποντικούς, η παρικαλσιτόλη μείωσε τη διήθηση των Τ κυττάρων και των μακροφάγων και την έκφραση του RANTES και του TNF-άλφα στους αποφρακμένους νεφρούς [122]. αρουραίους, η θεραπεία με καλσιτριόλη ή παρικαλσιτόλη μείωσε τη συνολική νεφρική έκφραση mRNA της IL-6, της μονοκυτταρικής χημειοελκυστικής πρωτεΐνης (MCP)-1 και της IL-18 χωρίς σημαντικές μειώσεις στη νεφρική λειτουργία ή λευκωματουρία [123] . Στο μοντέλο ποντικού εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης που προκλήθηκε μέσω αδριαμυκίνης, τα VDRA μείωσαν τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία μέσω του αποκλεισμού της σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης [124]. Η 22-οξα-καλσιτριόλη μείωσε τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων, περιορίζοντας την εξάλειψη των διεργασιών του ποδιού και αυξάνοντας την έκφραση της νεφρίνης, του CD2AP και της ποδοκίνης [125]. Η καλσιτριόλη μείωσε την έκφραση του καναλιού κατιόντων C6 (TRPC6) του δυναμικού παροδικού υποδοχέα των ποδοκυττάρων [126]. Επιπλέον, ο συνδυασμός των VDRA και ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης μείωσαν τη λευκωματουρία και τη βλάβη των ποδοκυττάρων [127]. Στη διαβητική νεφροπάθεια που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη σε ποντίκια, η ταυτόχρονη χορήγηση αναλόγου βιταμίνης δοξερκαλσιφερόλης και ανταγωνιστή AT1 λοσαρτάνης ήταν η πιο αποτελεσματική παρέμβαση για τη μείωση της λευκωματουρίας, τη διατήρηση της δομής του φραγμού σπειραματικής διήθησης και τη μείωση της σπειραματοσκλήρωσης [128]. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε διαβητικούς ποντικούς Lprdb/db που έλαβαν θεραπεία με λοσαρτάνη και παρικαλσιτόλη [129]. Όλα αυτά τα προκλινικά δεδομένα καταδεικνύουν ξεκάθαρα τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις των VDRA στη νεφρική βλάβη.
Η οδός NF-κB είναι ένα από τα πιο σημαντικά μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στη ρύθμιση της φλεγμονής και των λειτουργιών του ανοσοποιητικού [130]. Ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει ότι η παρικαλσιτόλη μπορεί να εμποδίσει την ενεργοποίηση του NF-κB (Εικόνα 4) [123]. Είναι ενδιαφέρον ότι στο μοντέλο UUO, η παρικαλσιτόλη αναστέλλει τη νεφρική φλεγμονώδη διήθηση και την έκφραση του RANTES προάγοντας τη διαμεσολαβούμενη από VDR δέσμευση της σηματοδότησης NF-κB [122]. Η ενεργοποίηση της κανονικής οδού NF-κB1 έχει συνδεθεί με τη ρύθμιση των προφλεγμονωδών γονιδίων [122]. Συγκεκριμένα, η φωσφορυλίωση του p65 στο Ser536, η επακόλουθη μετατόπιση του ενεργού συμπλόκου p65-NF-κΒ στον πυρήνα και στη συνέχεια η δέσμευση σε συγκεκριμένους προαγωγείς έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τη γονιδιακή μεταγραφή των προφλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των MCP-1 και RANTES [121]. Η ενεργοποίηση της μη κανονικής οδού NF-κB2 έχει επίσης συσχετιστεί πρόσφατα με νεφρική βλάβη [66]. Αυτή η οδός ρυθμίζεται από παράγοντες που σχετίζονται με τον υποδοχέα TNF (TRAFs) και την κινάση που προκαλεί NF-κB (NIK). Σε ασθενείς με ΧΝΝ, η θεραπεία με παρικαλσιτόλη αποκατέστησε τα επίπεδα του TRAF3 στην κυκλοφορία, αναστέλλοντας τη μη κανονική οδό NF-κB2 και μειώνοντας τη νεφρική φλεγμονή [66]. Στην επαγόμενη από IRI AKI, η παρικαλσιτόλη μείωσε τη φλεγμονώδη απόκριση καταστέλλοντας το μονοπάτι σηματοδότησης TLR4- NF-κB και μειώνοντας την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η IL-6 και η MCP-1 [ 131]. Όπως σχολιάστηκε προηγουμένως, στη ΧΝΝ, το Klotho υποβαθμίζεται. Σε ένα συνδυασμένο μοντέλο ΧΝΝ σε αρουραίους με ανεπάρκεια βιταμίνης D, η θεραπεία με παρικαλσιτόλη δεν άλλαξε το -Klotho ορού αλλά βελτίωσε τη νεφρική και αγγειακή βλάβη [132]. Σε πειραματικά μοντέλα ΧΝΝ, οι δίαιτες με έλλειψη βιταμίνης D προκαλούν νεφρική ίνωση που σχετίζεται με TGF-/Smad2/{40}}ΕΜΤ που διαμεσολαβείται [133]. Μελέτες σε ποντίκια με έλλειψη γονιδίου VDR έχουν διεξαχθεί για να αξιολογηθεί ο ρόλος του VDR στις δράσεις VDRA [66,134-136]. Στο UUO, οι νεφρικές βλάβες επιδεινώνονται σε ποντίκια με έλλειψη VDR [137]. Σε αυτό το μοντέλο, η παρικαλσιτόλη κατέστειλε νεφρικούς ινωτικούς δείκτες όπως ο TGF-beta1 [138]. Επιπλέον, η χορήγηση άλφα{51}}όξινης γλυκοπρωτεΐνης (AGP), ενός κατάντη μορίου καλσιτριόλης, εξασθενούσε την ίνωση και τη φλεγμονή στο μοντέλο UUO [139]. Το Nrf2 είναι ένας σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας που εμπλέκεται στην αντιοξειδωτική άμυνα μέσω της ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης κατάντη αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως η οξυγενάση της αίμης-1 (HO-1). Σε ένα μοντέλο AKI που προκαλείται από σισπλατίνη, η παρικαλσιτόλη ασκεί μια επαναπροστατευτική δράση μειώνοντας τη νεφρική οξειδωτική βλάβη και τη φλεγμονή μέσω της σηματοδότησης Nrf2/HO-1 [140]. Υπό αυτή την έννοια, το SIRT1 έχει αποδειχθεί ότι εξασθενεί τον τραυματισμό των νεφρών που προκαλείται από το IR ενεργοποιώντας αντιοξειδωτικές οδούς όπως η σηματοδότηση Nrf2/HO-1 [141]. Το SIRT1 μπορεί επίσης να παρέχει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της ενδιάμεσης σωληναριακής βλάβης μέσω της αποακετυλίωσης του HIF-1 [113]. Επιπλέον, η μείωση του ποδοκυττάρου SIRT1 επιταχύνει τη νεφρική βλάβη [142]. Είναι ενδιαφέρον ότι λίγες μελέτες αξιολογούν εάν τα VDRAs θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τη νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τη γήρανση. Με αυτή την έννοια, σε ένα μοντέλο AKI που προκαλείται από σκιαγραφικό σε αρουραίους, η παρικαλσιτόλη βελτίωσε τη νεφρική βλάβη μέσω της μείωσης του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου, της μιτοφαγίας και της μείωσης της ρύθμισης των δεικτών γήρανσης p16 και -γαλακτοσιδάσης [143]. Η απουσία VDR στα ποδοκύτταρα ενισχύει την έκφραση της p53, οδηγώντας σε αυξημένη μεταγραφή των Agt και AT1R, η οποία ενεργοποιεί την οδό RAS μειώνοντας την SIRT1 [144]. Όπως σχολιάστηκε προηγουμένως, πολλά συστατικά του SASP ρυθμίζονται από τον μεταγραφικό παράγοντα NF-κB [33-35]. Επομένως, οι ανασταλτικές επιδράσεις στην ενεργοποίηση της οδού NF-κB που περιγράφονται ως απόκριση στην παρικαλσιτόλη σε ορισμένες μελέτες υποδηλώνουν ότι η παρικαλσιτόλη θα μπορούσε να αναστείλει τη δευτερογενή γήρανση, αν και απαιτούνται μελλοντικές μελέτες.
Εικόνα 4. Βιταμίνη D και κυτταρική γήρανση στο νεφρό. Προτεινόμενοι μηχανισμοί για απόκριση σε τραυματισμό. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα μειώνει το 1 25D λόγω χαμηλότερης ενεργοποίησης. Επιπλέον, η ανεπάρκεια βιταμίνης D συμβάλλει στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβης.
4.5.2. Ενεργοποίηση υποδοχέα βιταμίνης D και ανθρώπινες νεφρικές παθήσεις
Πολλές μελέτες παρατήρησης τονίζουν τη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων 25(OH) D και της καρδιαγγειακής νόσου, της αθηροσκλήρωσης, της υπέρτασης και της καρδιακής νόσου σε ασθενείς με ΧΝΝ και ηλικιωμένους (145]. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας θνησιμότητας σε ασθενείς με ή χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια ([146-149]. Προτάθηκε ότι οι εποχικές διακυμάνσεις στη θνησιμότητα (δηλαδή, μειωμένοι θάνατοι που σχετίζονται με καρδιαγγειακή νόσο το καλοκαίρι και αυξημένοι θάνατοι το χειμώνα) μπορεί να σχετίζονται με τα χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D στο αίμα κατά τη διάρκεια του χειμώνα [ 150] Σε μελέτες παρατήρησης και κλινικές μελέτες, τα VDRA συσχετίστηκαν με χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας από καρδιαγγειακά και από κάθε αιτία, ανεξάρτητα από το επίπεδο της PTH (20.151.152].
Ο κλινικός αντίκτυπος της συμπλήρωσης βιταμίνης D σε νεφρικές ή καρδιαγγειακές παθήσεις πέρα από τη ΧΝΝ-ΜΒΔ έχει αποτελέσει θέμα συζήτησης μεταξύ των ερευνητών. Μια ανασκόπηση που διεξήχθη από τους Chun Hu et al.(153] διαπίστωσε ότι τα στοιχεία ήταν ανεπαρκή για να υποστηρίξουν την ιδέα ότι η βιταμίνη D βελτιώνει την αγγειακή λειτουργία και μειώνει τη φλεγμονή σε τέτοιους ασθενείς. Από την άλλη πλευρά, οι Ding Dou et al. [154] πίστευαν ότι Τα οφέλη των συμπληρωμάτων βιταμίνης D μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με τη δόση και την εξέλιξη της νόσου. Εν τω μεταξύ, και οι συν. (155] ανέφεραν θετικά αποτελέσματα από βραχυπρόθεσμες παρεμβάσεις βιταμίνης D όσον αφορά τη βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Ωστόσο, δύο ανασκοπήσεις 156,157] συμφώνησαν ότι τα συμπληρώματα βιταμίνης D δεν επηρεάζουν θετικά την καρδιακή λειτουργία και δομή. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση αποκάλυψε επίσης ότι η παρικαλσιτόλη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων αλλά δεν προστατεύει τη νεφρική λειτουργία (157.
Τα διαφορετικά χαρακτηριστικά των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων μεταβλητών όπως η προηγούμενη ύπαρξη ανεπάρκειας βιταμίνης D, η πρόσληψη αλατιού από τη διατροφή ή άλλα χαρακτηριστικά, μπορούν να εξηγήσουν την ασυνέπεια ορισμένων δεδομένων [158-160]. Πέρα από τον αντίκτυπο στην ίδια την νεφρική ή καρδιαγγειακή νόσο, η συμπλήρωση βιταμίνης D μπορεί να βελτιώσει ορισμένες παθολογίες που σχετίζονται με την ΚΥΠ. Για παράδειγμα, μια συστηματική ανασκόπηση του 2019 έδειξε ότι τα φυσιολογικά ή υψηλά επίπεδα 25(OH)D και η χρήση συμπληρωμάτων συσχετίστηκαν με χαμηλότερο κίνδυνο σύνθετης μόλυνσης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μακροχρόνια αιμοκάθαρση [161]. Μια άλλη μελέτη που δημοσιεύθηκε την ίδια χρονιά έδειξε ότι η θεραπεία με βιταμίνη D βελτίωσε τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, HOMA-IR, τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης σε ασθενείς με ΧΝΝ [162]. Αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πιθανή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων βιταμίνης D και της θνησιμότητας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Από αυτή την άποψη, υπάρχουν στοιχεία ότι τα υψηλά επίπεδα βιταμίνης D σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από όλες τις αιτίες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο [163], αν και άλλοι συγγραφείς ισχυρίζονται ότι τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να το υποστηρίξουν [164].
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Κατάστημα:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
