Βιταμίνη D And The Kidney: Two Players, One Console Ⅱ

6. Βιταμίνη D και Μεταμόσχευση Νεφρού

Σε λήπτες μοσχευμάτων νεφρού, οι υποκείμενες αιτίες του αλλοιωμένου μεταβολισμού της βιταμίνης D, που αναφέρεται και ως ανεπάρκεια 25(OH)D και ως μειωμένα επίπεδα 1,25(OH)2D, είναι ακόμα ασαφείς. Αν και πολλές ουραιμικές αλλοιώσεις ανακτώνται από την αποκατασταθείσα νεφρική λειτουργία, ο μεταβολισμός της βιταμίνης D συνήθως παραμένει ανισορροπημένος και υποβέλτιστος [48].

Όπως παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΝΝ/ESRD, η ανεπάρκεια βιταμίνης D αντιπροσωπεύει ένα έναυσμα για ΧΝΝ-ΜΒΔ και έχει συσχετιστεί με χειρότερα κλινικά αποτελέσματα λόγω της εξασθένησης των πλειοτροπικών επιδράσεών της, ειδικά εκείνων που αφορούν το νεφρικό και το καρδιαγγειακό σύστημα [16,37, 43]. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και χειρότερα μακροπρόθεσμα κλινικά αποτελέσματα [49] που μπορεί να οφείλονται στα υψηλότερα ποσοστά επεισοδίων απόρριψης και έναρξης πρωτεϊνουρίας [50]. Filipov et al. απέδειξε ότι η κακή κατάσταση της βιταμίνης D οδηγεί σε υψηλότερη πρωτεϊνουρία μετά από μεταμόσχευση νεφρού [51]. Οι πιθανοί αντιπρωτεϊνουρικοί μηχανισμοί της βιταμίνης D είναι η αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS), η αδρανοποίηση του πυρηνικού παράγοντα κB (NFKB1), η καταστολή της οδού Wnt/κατενίνης (WNT1/CTNNB1) και η ανοδική ρύθμιση των πρωτεϊνών σχισμής-διαφράγματος. Ωστόσο, μέχρι τώρα, δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για την ευνοϊκή επίδραση της θεραπείας με βιταμίνη D ως παράγοντα τροποποίησης της νόσου όσον αφορά την πρωτεϊνουρία, τη διάμεση ίνωση/σωληναριακή ατροφία (IF/TA) ή τη λειτουργία του μοσχεύματος [48,52].

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΤΟ CISTANCHE FORΑΣΘΕΝΟΙ ΜΕ ΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ

Η δια βίου ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι υποχρεωτική στις μεταμοσχεύσεις νεφρού για την πρόληψη της απόρριψης αλλομοσχεύματος και μπορεί να είναι ένας από τους ένοχους της ΧΝΝ-MBD: πολλές μελέτες έχουν δείξει πώς οι αναστολείς καλσινευρίνης και τα στεροειδή έχουν αρνητική επίδραση στο σύστημα βιταμίνης D και στον μεταβολισμό των οστών [53] , ενώ το σιρόλιμους έχει περιγραφεί ως φάρμακο που συντηρεί τα οστά, χωρίς σκελετικές παρενέργειες [54].

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τις κύριες μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της συμπλήρωσης 25(OH)D σε νεφρικούς ασθενείς.

7. Ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις της βιταμίνης D

Οι κλασικές λειτουργίες της βιταμίνης D είναι η ρύθμιση του ασβεστίου στην ομοιόσταση των οστών και των ανόργανων συστατικών [55]. Επιπλέον, το VDR εκφράζεται σε κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, Β και Τ λεμφοκύτταρα και ουδετερόφιλα. Αυτό υποδηλώνει ότι η βιταμίνη D μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος [56,57]. Πρόσφατα, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι το 1,25(OH)2D ρυθμίζει τόσο την προσαρμοστική όσο και την έμφυτη ανοσία αλλά σε αντίθετες κατευθύνσεις. Στην πραγματικότητα, το 1,25(OH)2D αναστέλλει την προσαρμοστική ανοσοαπόκριση και ενισχύει την έμφυτη ανοσοαπόκριση [58]. Προηγουμένως, ορισμένες μελέτες είχαν δείξει αντιμικροβιακή δράση εξαρτώμενη από τη βιταμίνη D [59]. Συγκεκριμένα, η καλσιτριόλη μπορεί να μειώσει την έκφραση των μορίων MHC τάξης ΙΙ, καθώς και των συν-διεγερτικών μορίων (CD80, CD86), γεγονός που οδηγεί επίσης σε μείωση της έκκρισης IL-12 [60]. Οι Chen et al. μελέτησε την επίδραση της χορήγησης 25(OH)D στα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Βρήκαν μια ενισχυμένη παραγωγή IL-1βήτα και IL-8 τόσο από ουδετερόφιλα όσο και από μακροφάγα, ενώ η φαγοκυτταρική ικανότητα καταστέλλεται σε αυτά τα κύτταρα [61]. Επιπλέον, οι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις της βιταμίνης D και των αναλόγων της έχουν καλά χαρακτηριστεί στα δενδριτικά κύτταρα: αυτά τα κύτταρα είναι αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που διεγείρουν τα λεμφοκύτταρα μέσω της παρουσίασης αντιγόνου. Οι Griffin et al., έχουν δείξει μια ισχυρή εξαρτώμενη από τη βιταμίνη D αναστολή της ωρίμανσης, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης των δενδριτικών κυττάρων [62]. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους διαδικασίας, η βιταμίνη D αναστέλλει έντονα τη μετανάστευση και την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων, προκαλώντας μείωση της παρουσίασης αντιγόνου και ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Επιπλέον, η παραγωγή IL-2 μειώνεται ενώ η έκφραση της IL{-10 αυξάνεται, οδηγώντας στην καταστολή του φαινοτύπου T helper 1 (Th1). Επομένως, διατηρώντας τα δενδριτικά κύτταρα σε έναν ανώριμο φαινότυπο, η βιταμίνη D και τα ανάλογά της συμβάλλουν στην επαγωγή μιας ανεκτικής κατάστασης [63,64]. Επιπλέον, η βιταμίνη D καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων και την παραγωγή ανοσοσφαιρίνης. Επίσης, καταστέλλει τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε πλασματοκύτταρα [65,66]. Τα ναΐφ Β κύτταρα εκφράζουν πολύ χαμηλά επίπεδα VDR. Ωστόσο, η ενεργοποίηση των Β κυττάρων προκαλεί έκφραση VDR. Επιπλέον, η σηματοδότηση της βιταμίνης D ενισχύει την απόπτωση των ενεργοποιημένων Β-λεμφοκυττάρων και αναστέλλει τον σχηματισμό Β-κυττάρων της μνήμης και την έκκριση των ανοσοσφαιρινών IgG και IgM σε ενεργοποιημένα Β κύτταρα [67].

8. Πλειοτροπικές επιδράσεις της βιταμίνης D

Τα τελευταία χρόνια, έχουν αποκαλυφθεί αυξανόμενα στοιχεία σχετικά με την επίδραση της βιταμίνης D στην καρδιαγγειακή υγεία, τη φλεγμονώδη κατάσταση, τον καρκίνο και την εξέλιξη της ΧΝΝ. Η ανακάλυψη του VDR επέτρεψε πολλαπλές έρευνες σχετικά με τη συσχέτιση της ανεπάρκειας βιταμίνης D με οξείες και χρόνιες ασθένειες. Λόγω της ευρύτερης κατανομής του VDR, η βιταμίνη D σχετίζεται με διάφορα πλειοτροπικά αποτελέσματα: διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας, ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, γλυκαιμικός έλεγχος, ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ρύθμιση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες [68,69].

Η βιταμίνη D παίζει κεντρικό ρόλο στην καρδιαγγειακή υγεία, όπως φαίνεται από την έκφραση της ειδικής συσκευής σηματοδότησης σε όλα σχεδόν τα επίπεδα του καρδιαγγειακού συστήματος, δηλαδή ενδοθηλιακά κύτταρα, καρδιομυοκύτταρα και λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων [70-73]. Πειραματικές μελέτες που διεξήχθησαν σε ποντίκια VDR-knockout τόνισαν μια δραματική αύξηση της καρδιαγγειακής δυσλειτουργίας σε προσβεβλημένα ζώα που ανέπτυξαν κοιλιακή υπερτροφία, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση και ανοδική ρύθμιση του RAAS. Τα στοιχεία δείχνουν ότι τέτοιες συννοσηρότητες βελτιώνονται μετά τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D [4].

Έχει βρεθεί ότι η ανεπάρκεια 25(OH)D σχετίζεται με επιταχυνόμενη αρτηριοσκλήρωση και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ασθενείς με ESRD, με επακόλουθη αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Επιπλέον, έχει υποτεθεί ότι η καταστολή του πολλαπλασιασμού των καρδιομυοκυττάρων σε περίπτωση ανεπάρκειας βιταμίνης D [74].

Αρκετές προοπτικές μελέτες παρατήρησης διερεύνησαν τα επίπεδα 25(OH)D και τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και τα κλινικά τελικά σημεία ήταν διάφορα έμφραγμα του μυοκαρδίου, συνδυασμένη καρδιαγγειακή νόσος, εγκεφαλικό επεισόδιο και καρδιαγγειακή θνησιμότητα [75]. Η μελέτη Framingham Offspring στρατολόγησε 1739 συμμετέχοντες χωρίς καρδιαγγειακή νόσο στην αρχή. Σε ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 5 ετών, χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)D συσχετίστηκαν με κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων που ήταν 1,62 φορές υψηλότερος [72]. Ομοίως, η μελέτη παρακολούθησης των επαγγελματιών υγείας αποκάλυψε ότι η συχνότητα του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν 2,42 φορές υψηλότερη στους άνδρες με επίπεδα 25(OH)D < 15 ng/mL, σε σύγκριση με αυτούς με επίπεδα άνω των 30 ng/mL [76]. Από την άλλη πλευρά, η μελέτη NHANES III, η οποία περιελάμβανε δεδομένα από περισσότερους από 13.300 συμμετέχοντες που παρακολουθήθηκαν για 8,7 χρόνια, έδειξε μόνο μια τάση προς αυξημένο κίνδυνο στο χαμηλότερο (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/mL) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/mL) [81]. Τέλος, εάν τα δεδομένα παρατήρησης παρείχαν στοιχεία συσχέτισης μεταξύ χαμηλών επιπέδων 25(OH)D και αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου, τα στοιχεία εξακολουθούν να είναι περιορισμένα για να υποστηρίξουν την άποψη ότι τα υψηλότερα επίπεδα της 25(OH)D συνδέονται με παρόμοια μείωση του κινδύνου.

Όσον αφορά τον έλεγχο της φλεγμονώδους κατάστασης, τα συσσωρευμένα δεδομένα δείχνουν ότι η βιταμίνη D ασκεί αντιφλεγμονώδη δράση με πολλούς τρόπους, συγκεκριμένα με την αναστολή της οδού των προσταγλανδινών, των προφλεγμονωδών κυτοκινών και του NFKB. Επιπλέον, παρέχει αντιοξειδωτική άμυνα έναντι των ROS, αποφεύγοντας έτσι τη διαιώνιση των προφλεγμονωδών αποκρίσεων και της βλάβης του DNA [82].

Μια άλλη λειτουργία που αποδίδεται στη βιταμίνη D είναι η ικανότητα να προάγει τη διαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και δενδριτικά κύτταρα, τα οποία αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και τον έλεγχο των λοιμώξεων [83].

Αρκετές μελέτες έχουν επίσης επισημάνει μια συσχέτιση μεταξύ της επαρκούς κατάστασης της βιταμίνης D και της πρόληψης του καρκίνου σε αρκετές κακοήθειες, συγκεκριμένα στον καρκίνο του προστάτη, του μαστού και του παχέος εντέρου. Αυτός ο προστατευτικός ρόλος μπορεί να εξηγηθεί από την προκαλούμενη από τη βιταμίνη D ρύθμιση προς τα πάνω των εξαρτώμενων από κυκλίνη αναστολέων κινάσης p21 και p27 και την αναστολή της οδού ανάπτυξης TGF-/EGFR [84].

Επιπλέον, πολλές μελέτες που επικεντρώθηκαν στις νεφροπάθειες ανέφεραν ότι η ενεργή βιταμίνη D προστατεύει τα νεφρά μέσω της αντιφλεγμονώδους και αντιϊνωτικής της δράσης. Η καλσιτριόλη έχει αποδειχθεί ότι έχει ανασταλτικές επιδράσεις στους νεφρικούς διάμεσους μυοϊνοβλάστες, επιβραδύνοντας έτσι την εξέλιξη σε νεφρική διάμεση ίνωση. Πειραματικές μελέτες που αφορούσαν ποντίκια που δεν είχαν ενεργούς υποδοχείς βιταμίνης D αποκάλυψαν αυξημένα επίπεδα ρενίνης και αγγειοτενσίνης II στο αίμα των ποντικών, γεγονός που προκάλεσε σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης και επακόλουθη καρδιακή υπερτροφία [85-88]. Το Σχήμα 3 είναι μια σχηματική αναπαράσταση των κύριων πλειοτροπικών συστηματικών επιδράσεων της βιταμίνης D.

Εικόνα 3. Πλειοτροπική επίδραση της βιταμίνης D. CkD, χρόνια νεφρική νόσο. EGFR, υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. ESRD, νεφρική νόσο τελικού σταδίου. F/TA, διάμεση ίνωση/σωληναριακή ατροφία;: IL-6, ιντερλευκίνη6: RAAS, σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. TGF-a, μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-άλφα.

9. Συμπεράσματα

Πρόσφατα, η λειτουργία της βιταμίνης D έχει διερευνηθεί εκτενώς. Η ανακάλυψη του VDR μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση της σχέσης οξέων και χρόνιων ασθενειών με την ανεπάρκεια βιταμίνης D. Τα αποτελέσματα των δοκιμών βιταμίνης D ποικίλλουν για τον γενικό πληθυσμό και τους νεφροπαθείς. Οι αποκλίσεις μπορεί να οφείλονται σε διαφορές στα βασικά επίπεδα 25(OH) ορού, τις δόσεις της βιταμίνης D και τις περιόδους θεραπείας, τη συμμόρφωση με τα συμπληρώματα και τους γενετικούς πολυμορφισμούς VDR (89]. Επομένως, η εφαρμογή της βιταμίνης D στη θεραπεία και την πρόληψη ασθενειών απέχει πολύ από το Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την επιδίωξη αυτού του στόχου. Όσον αφορά τις τιμές αναφοράς της βιταμίνης D, δεν υπάρχει μέχρι στιγμής μονοσήμαντη συναίνεση σχετικά με τις τιμές αναφοράς της κατάστασης της βιταμίνης D. Η βέλτιστη συγκέντρωση ορού 25(OH)D έχει θεωρηθεί ότι οδηγεί σε άνοδο PTlI (90). Μια τέτοια άποψη φαίνεται να είναι ξεπερασμένη και είναι αποτέλεσμα μερικής γνώσης της βιολογικής δραστηριότητας της βιταμίνης D. Επιπλέον, πρέπει να ληφθεί υπόψη η βιοπροσβασιμότητα της βιταμίνης D στα τρόφιμα. έλλειψη κινητικών δεδομένων που επιτρέπουν την πρόβλεψη της σταθερότητας της βιταμίνης D σε συνθήκες βιομηχανικής επεξεργασίας (91].

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, FZ. και AC? μεθοδολογία, FZ και MC; λογισμικό, MC; επικύρωση, CD, MC και GL.M: επίσημη ανάλυση, FZ; έρευνα, AC και MN; πόροιM.DN; επιμέλεια δεδομένων, FT; σύνταξη αρχικής προετοιμασίας σχεδίου, AC και FZ. συγγραφή κριτικής και επεξεργασία, AC, FZ. και MC; οπτικοποίηση, AS και AL.CC; εποπτεία, CD και GC Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Heaney, RP βιταμίνη D στην υγεία και τις ασθένειες. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2008, 3, 1535–1541. [CrossRef]

2. Κατάσταση Holick, MF Vitamin D: Μέτρηση, Ερμηνεία και Κλινική Εφαρμογή. Αννα. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]

3. Holick, MF Υψηλός επιπολασμός ανεπάρκειας βιταμίνης D και επιπτώσεις στην υγεία. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353-373. [CrossRef] [PubMed]

4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, Ε.; Verstuyf, Α.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. Βιταμίνη D και ανθρώπινη υγεία: Μαθήματα από μηδενικά ποντίκια υποδοχέα βιταμίνης D. Ενδοκρ. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]

5. Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochrome P450-διαμεσολαβούμενος μεταβολισμός της βιταμίνης DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [CrossRef]

6. Zierold, C.; Nehring, JA; Το Deluca, ο πυρηνικός υποδοχέας HF 4A2 και ο C/EBP ρυθμίζουν τη μεταγραφική ρύθμιση της 25-υδροξυβιταμίνης D3-1 -υδροξυλάσης που προκαλείται από παραθυρεοειδή ορμόνη. Αψίδα. Biochem. Biophys. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]

7. Perwad, F.; Azam, Ν.; Zhang, ΜΟΥ; Yamashita, Τ.; Tenenhouse, HS; Portale, AA Dietary and Serum Phosphorus Regule ρυθμίζουν την Έκφραση του Αυξητικού Παράγοντα 23 των ινοβλαστών και τον μεταβολισμό 1,25-Διυδροξυβιταμίνης D σε ποντίκια. Endocrinology 2005, 146, 5358-5364. [CrossRef]

8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR Βιταμίνη D και τα νεφρά. Αψίδα. Biochem. Biophys. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]

9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, Α.; Sinicropi, G.; Rizzoli, Ε.; La Manna, G.; Stefoni, S. Απώλεια οστικής μάζας στη νόσο των λίθων ασβεστίου: Εστίαση στην υπερασβεστιουρία και στους μεταβολικούς παράγοντες. J. Nephrol. 2003, 16, 260-266. [PubMed]

10. Friedman, PA; Gesek, FA Κυτταρική μεταφορά ασβεστίου στο νεφρικό επιθήλιο: Μέτρηση, μηχανισμοί και ρύθμιση. Physiol. Rev. 1995, 75, 429–471. [CrossRef]