Μέρος 2: Αγγειακή διαπερατότητα: Διαδρομές ρύθμισης και ρόλος στις νεφρικές παθήσεις

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

Αντιπρόεδρος στις νεφρικές παθήσεις

EC απόπτωση σε νεφρικές παθήσεις

Το τριχοειδές ενδοθήλιο αποτελείται από μια μονοστοιβάδα EC, της οποίας ο μαζικός θάνατος διαταράσσει την ακεραιότητα του ενδοθηλίου και αυξάνει την VP. Ακραία φυσικά, χημικά και βιολογικά ερεθίσματα μπορεί να οδηγήσουν σε μη ρυθμισμένο θάνατο από EC, που ονομάζεται νέκρωση. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες επικεντρώνονται περισσότερο στην απόπτωση EC, μια μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από διάφορους παράγοντες, όπως η νεφροτοξίνη, η αιμοδυναμική αλλαγή και οι μεταβολικές διαταραχές, που αντιπροσωπεύουν, αντίστοιχα, κύριους παθογόνους παράγοντες σε AKI, CKD και DKD. Το ευρέως χρησιμοποιούμενο χημειοθεραπευτικό φάρμακο σισπλατίνη ως νεφροτοξίνη προκαλεί απόπτωση EC σε χαμηλές συγκεντρώσεις και νέκρωση σε υψηλές συγκεντρώσεις, συμβάλλοντας έτσι στην ΑΚΙ τόσο σε ασθενείς όσο και σε ζωικά μοντέλα[4]. Το θειικό ινδοξύλιο, μια τυπική ουραιμική τοξίνη στη ΧΝΝ, διεγείρει τα μονοκύτταρα να εκφράσουν τον TNF-a που προωθεί τα ECs να στρατολογήσουν CD4 συν CD28-Τ κύτταρα μέσω δέσμευσης CX3CL1/CX3CR1, προκαλώντας έτσι ενδοθηλιακή βλάβη σε ασθενείς με ESRD [42]. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια του υποογκαιμικού σοκ, η υποξία και οι αιμοδυναμικές αλλαγές υποστηρίζουν τη δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), που επάγουν την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων της ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HU-VECs) και μπορεί να συμβάλλουν στην προνεφρική ΑΚΙ[43]. Αξίζει να σημειωθεί ότι μπορεί να υπάρξει διαφωνία μεταξύ της δυσλιπιδαιμίας και της υπεργλυκαιμίας, στην οποία η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Β (ονομάζεται επίσης Akt) παίζει κεντρικό ρόλο. Στην απόπτωση EC αορτής ποντικού και ανθρώπινης αορτής που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, η ενεργοποίηση της οδού PI3K/PDK1/Akt/mTOR αναστέλλεται, ενώ η ενεργοποίηση της οδού PI3K/Akt/eNOS εξασθενεί τη φλεγμονή και τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε οξειδωμένη αορτή ποντικού λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, υποδηλώνοντας προστατευτικές επιδράσεις του Akt και των κατάντη οδών στη δυσλιπιδαιμία [44,45]. Αντίθετα, η ενεργοποίηση της οδού ROS/Akt/NF-KB δρα επιζήμια στην επαγόμενη από υπεργλυκαιμία HUVECapoptosis[46]. Η δυσλιπιδαιμία αναγνωρίζεται ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για DKD, αλλά ο μηχανισμός που συνδέει τη δυσλιπιδαιμία και την υπεργλυκαιμία παραμένει σε μεγάλο βαθμό ασαφής. Περαιτέρω διερεύνηση θα πρέπει να αποσαφηνίσει την υποκείμενη σχέση τους κατά την απόπτωση EC, η οποία θα συνέβαλε στην πρόληψη και τη θεραπεία της DKD και άλλων αγγειακών επιπλοκών. Οι παράγοντες που οδηγούν στην απόπτωση ΕΚ σενεφρικές παθήσειςσυνοψίζονται στο Σχήμα 3.

Εικ.3. Παράγοντες που οδηγούν σε απόπτωση ΕΚ σε νεφρικές παθήσεις. Το χημειοθεραπευτικό φάρμακο σισπλατίνη οδηγεί σε απόπτωση EC σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Στην ισχαιμική ΑΚΙ, η υποογκαιμία προκαλεί υποξία και αιμοδυναμικές αλλαγές, οι οποίες προάγουν τη δημιουργία ROS για την πρόκληση απόπτωσης EC. Κατά τη ΧΝΝ, η ουραιμική τοξίνη IS διεγείρει τα μονοκύτταρα να παράγουν TNF-a, προάγοντας έτσι τη στρατολόγηση κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων και την απόπτωση EC. Η δυσλιπιδαιμία συμβάλλει στην απόπτωση EC μέσω της αναστολής της οδού PI3K/PDKI/Akt/mTOR και της οδού PI3K/Akt/eNOS. Η υπεργλυκαιμία προκαλεί την οδό ROS/Akt/NF-KB για να μεσολαβήσει στην απόπτωση EC. Αυτές οι 2 μεταβολικές διαταραχές συνεργάζονται για να προκαλέσουν ενδοθηλιακή βλάβη στην DKD. EC, ενδοθηλιακό κύτταρο; IS, θειικό ινδοξύλιο; TJ, σφιχτή διασταύρωση. AJ, κολλάει διασταύρωση.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε τα οφέλη του βοτάνου cistanche

VP και AKI

Το AKI ορίζεται ως μια απότομη απώλεια της απεκκριτικής λειτουργίας των νεφρών, που χαρακτηρίζεται από ταχεία μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, αυξημένα αζωτούχα απόβλητα πλάσματος και μεταβλητά μειωμένη ουρική παραγωγή. Η διαταραχή των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων συμβάλλει σε μεγάλο βαθμό στο AKI, ενώ τα αναδυόμενα στοιχεία έχουν αποκαλύψει τον ουσιαστικό ρόλο της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [5].

Η τριχοειδική υπερδιαπερατότητα στην ΑΚΙ περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες. Πρώτον, η ενδοθηλιακή μονοστιβάδα διαταράσσεται άμεσα κατά τη διάρκεια της ΑΚΙ, καθώς υπάρχει σχετική απόπτωση EC όψιμης φάσης σε ισχαιμικά ποντίκια AKI [47], και η τροποποίηση των μορίων ενδοθηλιακού φραγμού όπως ο γλυκοκάλυκας και η VE-καντερίνη συμβαίνει σε μετεγχειρητική AKI γουρούνια [48]; Το σηπτικό AKI συμβάλλει επίσης στην απόπτωση EC μέσω ενδοτοξίνης και υπερενεργοποιημένου ανοσοποιητικού συστήματος [5]. Επιπλέον, σε ισχαιμικά μοντέλα ποντικού AKI, τα περικύτταρα εμφανίζουν αυξημένη έκφραση μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs, μια οικογένεια εξαρτώμενων από ψευδάργυρο ενδοπεπτιδασών που αποικοδομούν διάφορες πρωτεΐνες στην εξωκυτταρική μήτρα), ειδικά MMP7 και MMP9, ενώ τα περικύτταρα ρυθμίζουν προς τα κάτω τον ιστικό αναστολέα της μεταλλοπρωτεϊνάσης3 για την αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας και προάγει την αποκόλληση και μετανάστευση περικυττάρων που προκαλείται από την av 5integrin [49,50]. Τρίτον, τα διεισδυμένα ουδετερόφιλα στο διάμεσο απελευθερώνουν κυτοκίνες, χημειοκίνες, πρωτεάσες και ROS για να ενεργοποιήσουν το σύστημα του συμπληρώματος, να ρυθμίσουν προς τα πάνω τους φλεγμονώδεις παράγοντες και να επάγουν μόρια προσκόλλησης, επιδεινώνοντας έτσι τη βλάβη των ιστών και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ισχαιμικούς ποντικούς AKI [51]. Επιπλέον, ενώ τόσο η σωληναριακή ανάδραση όσο και οι ανισορροπημένοι αγγειοκινητικοί παράγοντες συμβάλλουν στη νεφρική αγγειοσύσπαση [5], η επακόλουθη αλλοιωμένη αιμοδυναμική δύναμη επιδεινώνει την VP [15]. Αυτές οι επιδράσεις περιλαμβάνουν απόπτωση EC [5, 47], γλυκοκάλυκα ενδοθηλιακής επιφάνειας [48], επαφές κυττάρων-κυττάρου και παρακυτταρική οδό [15,48, 51], περικύτταρα και εξωκυτταρική μήτρα[49,50]. Η χρόνια Theysyn διαταράσσει την αγγειακή ακεραιότητα και οδηγεί σε μικροαγγειακή υποαιμάτωση, διάμεσο οίδημα, υποξία και αυξημένη σωληναριακή πίεση και σωληναριακή απόφραξη, συμβάλλοντας τελικά στη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και σε τραυματισμό ιστού [5].

Τα μόρια που ρυθμίζουν την VP αλλάζουν σημαντικά στο AKI. Κατά τη σήψη, η αποβολή VE-καντερίνης και τα επίπεδα VE-καντερίνης διαλυτής στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρές δυσλειτουργίες AKI και οργάνων σε ασθενείς με σήψη, υποδηλώνοντας διαταραχή της ενδοθηλιακής AJ και αντίστροφη δια-ενδοθηλιακή μετανάστευση λευκοκυττάρων [40,52]. Επιπλέον, η ανισορροπία των Angpts, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης Angptl και της αυξημένης Angpt2, σχετίζεται με AKI σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς ανεξάρτητα από τη φλεγμονή [53]. Ειδικά, αν και η οδός VEGF/VEGFR2 μεσολαβεί για την VP, μπορεί να διαδραματίσει ευεργετικό ρόλο στην ΑΚΙ. Υψηλότερα επίπεδα VEGF στο πλάσμα και αυξητικός παράγοντας πλακούντα σχετίζονται με χαμηλότερους κινδύνους για AKI και θνησιμότητα σε μετεγχειρητικούς ασθενείς, ενώ υψηλότερα επίπεδα VEGFRI με υψηλότερους κινδύνους, πιθανώς λόγω της επίδρασης του VEGF στην επιβίωση και την αγγειογένεση EC [54]. Επιπλέον, οι μελέτες μας εντόπισαν το SEMA3C ως έναν προ-αγγειογενετικό και προδιαπερατό παράγοντα που δρα σε επιβλαβείς ρόλους σε μοντέλα ποντικών ισχαιμικών και νεφροτοξικών AKI μέσω της επιδείνωσης της VP (Cai A et al, δεδομένα σε αναθεώρηση).

Αναμφίβολα, η θεραπεία αποκατάστασης της αγγειακής ακεραιότητας ανακουφίζει την ΑΚΥ. Οι αγωνιστές αδενοσίνης 2Α μπορούν να μειώσουν τη διήθηση ουδετερόφιλων για να αναστείλουν τη νεφρική VP και να διατηρήσουννεφρική λειτουργίασε ισχαιμικά ποντίκια AKI [51]. Η ερυθροποιητίνη (EPO) μπορεί να εξασθενήσει το σηπτικό AKI σε ποντίκια μέσω της ενίσχυσης του σήματος EPO/EPOR και VEGF/VEGFR2 και αναστολής των εκφράσεων HIF-la, iNOS και NF-KB, συνδέοντας υποξία ιστού, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και φλεγμονή [55]. Επιπλέον, τα μόρια προσκόλλησης και τα περικύτταρα δρουν σε κεντρικά μέρη, καθώς η αναστολή της ενεργοποίησης των περικυττάρων και η σταθεροποίηση της μικροαγγείωσης μέσω του αποκλεισμού της ιντεγκρίνης av 5 μπορεί να μειώσει την VP και να προστατεύσει από το ισχαιμικό AKI σε ποντίκια [50]. Ωστόσο, τα ενεργοποιημένα περικύτταρα και η μη επιλυμένη VP μπορεί να καταστήσουν μάταιη τη στρατηγική επαναγγείωσης του νεφρού και η αποτυχημένη ανάκτηση των νεφρών οδηγεί σε μετάβαση από AKI σε ΧΝΝ [56].

VP και CKD

Η ΧΝΝ ορίζεται ως ανωμαλίες της δομής ή της λειτουργίας των νεφρών διάρκειας τουλάχιστον 3-μήνας με επιπτώσεις στην υγεία, οι οποίες επιβαρύνουν σοβαρά τη δημόσια υγεία. Ανεξάρτητα από την αιτιολογία, τα περισωληνάρια τριχοειδή υφίστανται παρόμοιες υπερδομικές και λειτουργικές αλλαγές κατά τη διάρκεια της προοδευτικήςνεφρική νόσοτόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους, συμπεριλαμβανομένης της σπανίωσης των τριχοειδών και της μικροαγγειακής υπερδιαπερατότητας[9].

Τα αίτια της αγγειακής υπερδιαπερατότητας στη ΧΝΝ διαφέρουν από εκείνα της ΑΚΙ ενώ μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά. Πρώτον, ένα μοντέλο επίμυος δείχνει ότι ο γλυκοκάλυκας της ενδοθηλιακής επιφανειακής στιβάδας αντιμετωπίζει παρόμοια απώλεια στη ΧΝΝ, συσχετίζοντας την πρωτεϊνουρία με συστηματική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία [57]. Δεύτερον, μελέτες που χρησιμοποιούν βιοψίες ασθενών και μοντέλα ποντικιών έχουν αποκαλύψει ότι οι ινοβλάστες εισέρχονταινεφρική ίνωσηπροέρχονται κυρίως από περικύτταρα, των οποίων η ενεργοποίηση είναι τόσο προδιαπερατή όσο και προϊνωτική, συνδέοντας το AKI με τη ΧΝΝ [56]. Επίσης, μοντέλα ποντικιών υποδεικνύουν ότι η ανεπάρκεια περικυττάρων και η ανισορροπημένη έκφραση του VEGF επηρεάζουν τόσο τα υπάρχοντα αγγεία όσο και τη νεοαγγείωση, με αποτέλεσμα διαρροές και ανώριμα νέα αγγεία [11, 58]. Επιπλέον, συγκεκριμένες ρεολογικές αλλαγές στους μικροαγγειακούς κλάδους καθιστούν τις κύριες θέσεις αγγειακής διαρροής και στα μοντέλα ποντικών AKI και CKD (Cai A et al., δεδομένα σε αναθεώρηση) [9]. Επιπλέον, μια μελέτη που χρησιμοποιεί HUVECs προτείνει ότι η χρόνια φλεγμονή στη ΧΝΝ πυροδοτεί την ενεργοποίηση του NF-KB και των κατάντη προφλεγμονωδών παραγόντων σε ασθενείς με ΧΝΝ και ESRD [59]. Επιπλέον, οι ουραιμικές τοξίνες του ορού ασθενών με ΧΝΝ προκαλούν διαταραχή της VE-καντερίνης και αναδιοργάνωση της F-ακτίνης, ανοίγοντας έτσι τα AJ στα HUVECs [60]. Οι τοξίνες μπορεί επίσης να προέρχονται από φυσιολογικές πρωτεΐνες, καθώς η HDL μετατρέπεται σε επιβλαβή σωματίδια σε ασθενείς με ΧΝΝ που αναστέλλουν την παραγωγή ΝΟ του ενδοθηλίου, αποσταθεροποιούν τον ενδοθηλιακό φραγμό και προάγουν την αγγειακή δυσλειτουργία των ECs της ανθρώπινης αορτής [61]. Με τη σειρά της, η αγγειακή υπερδιαπερατότητα συμβάλλει στην εξέλιξη της ΧΝΝ. Η σπειραματική ενδοθηλιακή διαρροή οδηγεί σε ανώμαλη διέλευση της πρωτεΐνης του πλάσματος στα νεφρικά σωληνάρια και το διάμεσο για να προκαλέσει τη φλεγμονώδη και ινωτική απόκριση, που σχετίζεται με συστηματική αγγειακή δυσλειτουργία και καρδιαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς με ΧΝΝ [62]. Οι εξαγγειωμένες πρωτεΐνες ορού όπως το ινωδογόνο μπορεί επίσης να διαταράξουν τα TJ των καρδιακών μικροαγγειακών ECs αρουραίου [9]. Όσον αφορά τα στοιχεία διαπερατότητας, η VP στη ΧΝΝ περιλαμβάνει γλυκοκάλυκα [57], περικύτταρα [56], συνδέσεις EC και παρακυτταρικές οδούς [9, 59-61]. Ως αποτέλεσμα, ο διαταραγμένος ενδοθηλιακός φραγμός συμμετέχει σε αιμοδυναμικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένης της υποαιμάτωσης, της αιμοσυγκέντρωσης και του διάμεσου οιδήματος, που προάγουν την υποξία, τη διόγκωση των κυττάρων, τη φλεγμονή και την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων εντός του νεφρού, οδηγώντας σε αυξημένες προ-ινωτικές κυτοκίνες και διαταραχές της λειτουργίας των κυττάρων. αποικοδομητικό κολλαγόνο. Συνολικά, αυτές οι παθοφυσιολογικές διεργασίες συμβάλλουν σε υποσιτισμό πρωτεϊνών, υπερφόρτωση σωματικών υγρών, νεφρική ινογένεση και χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με ΧΝΝ [9,10].

Αξίζει να τονιστεί ότι η αγγειακή υπερδιαπερατότητα ανήκει στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, μια σημαντική ενδοθηλιακή αλλοίωση στη ΧΝΝ, που χαρακτηρίζεται από μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ [63]. Το ΝΟ παράγεται από την L-αργινίνη μέσω της κατάλυσης eNOS, η οποία όχι μόνο ρυθμίζει την VP αλλά επίσης εμφανίζει αντιαγγειοελαφρυντικό. -φλεγμονώδεις και αντιβιοτικές ιδιότητες. Σε ασθενείς με ΧΝΝ, το eNOS αναστέλλεται από πολλαπλά παθοφυσιολογικά συμβάντα, όπως οξειδωτικό στρες (OS), φλεγμονή, υπερφωσφαταιμία, δυσλιπιδαιμία και ενδογενής αναστολέας του eNOS, συμπεριλαμβανομένης της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης και της συμμετρικής διμεθυλ-αργινίνης [63, 64]. Το διαταραγμένο ενδοθήλιο παρουσιάζει ανώμαλη ενεργοποίηση, μειωμένο πολλαπλασιασμό και αυξημένη απόπτωση και διαταράσσει τη λειτουργία του ενδοθηλιακού φραγμού [63, 64]. Αυτές οι αλλοιώσεις συμβάλλουν σε νεφρική ίνωση και συστηματική αθηροσκλήρωση, που σχετίζονται με κακή κλινική έκβαση [63].

Μεταξύ των κύριων συστατικών της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, το OS αντιπροσωπεύει ένα κεντρικό σημείο που συσχετίζεται με το VP. Στο OS, τα οξειδωτικά μόρια, συνηθέστερα τα ROS, υπερκαλύπτουν τους αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς [65]. Μια τέτοια κατάσταση είναι παρούσα ακόμη και στα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ, που προκαλείται από χρόνια φλεγμονή, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και υπερβολική παραγωγή ROS [65]. Κατά την εξέλιξη της ΧΝΝ, το ΛΣ επιδεινώνεται μαζί με μειωμένονεφρική λειτουργίακαι επιβαρύνει σοβαρά τους ασθενείς με ESRD που χρειάζονται αιμοκάθαρση (HD) και περιτοναϊκή κάθαρση (PD)[66,67]. Όπως προαναφέρθηκε, το ROS συμμετέχει στην απόπτωση VP και EC που προκαλείται από φλεγμονώδεις παράγοντες για να αποσταθεροποιήσει τόσο τη νεφρική όσο και τη συστηματική αγγειακή ακεραιότητα, συμβάλλοντας στην υπερυδάτωση του σώματος. Το OS μπορεί επίσης να προάγει τη στρατολόγηση λευκοκυττάρων, να αναστέλλει το eNOS και να καταστέλλει την αγγειογένεση, επιδεινώνοντας έτσι τόσο την τοπική όσο και τη συστηματική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, τη νεφρική ινογένεση και την αθηρογένεση στη ΧΝΝ και ιδιαίτερα σε ασθενείς με ESRD που χρειάζονται αιμοκάθαρση [65]. Το βασικό γεγονός του OS είναι ο σχηματισμός οξειδωτικών προϊόντων, ο οποίος επηρεάζεται από τον τρόπο ζωής και τις διατροφικές συνήθειες και από διαφορετικούς παράγοντες σε HD και PD: παράγοντες που σχετίζονται με την HD περιλαμβάνουν μεμβράνες συσκευής αιμοκάθαρσης, χρήση αντιπηκτικών, προϊόν αιμοκάθαρσης, χορήγηση φαρμάκων και HD διάρκεια [66]. Αντίθετα, η κατάσταση του OS στην PD εξαρτάται κυρίως από τη σύνθεση του διαλύματος PD, στο οποίο η υψηλή γλυκόζη και το όξινο pH θεωρούνται οι ένοχοι. Μοντέλα τρωκτικών και κλινικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι τέτοια υγρά PD προάγουν τη δημιουργία προηγμένων τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης και ROS για να επάγουν OS και να σπάσουν την οξειδοαναγωγική ομοιόσταση, συμβάλλοντας έτσι σε αυξημένη συστηματική και τοπική φλεγμονή, απόπτωση των περιτοναϊκών κυττάρων και περιτοναϊκή ίνωση. 67-69]. Κατά συνέπεια, η μικροαγγειακή πυκνότητα του περιτοναίου μειώνεται ενώ τα μικροαγγεία υφίστανται υπερδιαπερατότητα, με αποτέλεσμα την απώλεια της περιτοναϊκής ακεραιότητας και της λειτουργίας μεταφοράς του [67,68]. Όσον αφορά τη θεραπεία, η συμπλήρωση αντιοξειδωτικών μπορεί να αντιπροσωπεύει πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές [67, 68]. Τα υγρά PD με ουδέτερο pH και χαμηλό GDP μπορούν να προκαλέσουν πρώιμη φλεγμονή, επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση και αγγειογένεση του περιτοναίου για να επηρεάσουν τη λειτουργία μεταφοράς σε παιδιά ασθενείς, αλλά η μακροπρόθεσμη επίδρασή τους απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση [70].

Παρόμοια με την ΑΚΙ, υπάρχει σοβαρή απορρύθμιση των ρυθμιστικών παραγόντων της διαπερατότητας στη ΧΝΝ. Τα μειωμένα επίπεδα VEGF σε διαφορετικά μοντέλα τρωκτικών με νεφρική ίνωση μπορεί να ευθύνονται για την αραίωση των τριχοειδών και την απώλεια των οπών EC [9]. Ωστόσο, η VP ήταν ακόμα αυξημένη με περισσότερο σχηματισμό κοιλοτήτων και κυτταροπλασματικών κυστιδίων σε HU-VEC που έλαβαν θεραπεία με ορό ουραιμικού ασθενούς, υποδηλώνοντας τη συμμετοχή άλλων παραγόντων όπως η ανισορροπία Angpts [71]. Πράγματι, η VP με τη μεσολάβηση Angpt2-επιδεινώνει την υπερφόρτωση υγρών, διευκολύνει τη φλεγμονώδη απόκριση και συνεπάγεται δυσμενή νεφρική έκβαση σε ασθενείς με ΧΝΝ [72]. Επιπλέον, η VE-cadherin, αντίθετα από την αποβολή της στο AKI, ρυθμίζεται προς τα πάνω στα ποντίκια με ΧΝΝ αλλά μπορεί να διαταραχθεί από ουραιμικές τοξίνες[60,73].

Λαμβάνοντας υπόψη τον σημαντικό ρόλο της στη ΧΝΝ, η στόχευση της VP αντιπροσωπεύει πιθανά θεραπευτικά. Τα συμπληρώματα βιταμίνης D ενισχύουν την ακεραιότητα του HUVEC μέσω της ενίσχυσης της VE-καντερίνης, της σταθεροποίησης του σχηματισμού φλοιώδους δακτυλίου F-ακτίνης και της μείωσης της MMP9, μειώνοντας έτσι την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στη ΧΝΝ [60]. Η υπερέκφραση της αγγειοπροστατευτικής ισομορφής VEGF-A165b προστατεύει από τη σπειραματική υπερδιαπερατότητα, τις υπερδομικές ανωμαλίες και την πρωτεϊνουρία σε ποντικούς ΧΝΝ [58]. Στοχεύοντας την εξασθενημένη οδό Angpt/Tie, η χορήγηση Angptl διατηρεί την κάλυψη των περικυττάρων και ενισχύει τις ECjunctions για να μετριάσει την περιτοναϊκή VP και τη φλεγμονή, βελτιώνοντας έτσι τη λειτουργία της περιτοναϊκής μεταφοράς σε αρουραίους με PD [74]. Για τη βελτίωση της περιτοναϊκής διαπερατότητας και της λειτουργίας μεταφοράς, αντιοξειδωτικά όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη μπορούν να προστατεύσουν από το OS και το διπεπτίδιο αλανυλογλουταμίνη μπορεί να ενεργοποιήσει μονοπάτια που σχετίζονται με την προστασία της ακεραιότητας των PM σε ποντίκια [67-69]. Οι κλινικές μελέτες της VP στη ΧΝΝ συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

VP και DKD

Η DKD αναφέρεται στη χρόνια νεφρική δυσλειτουργία σε ασθενείς με διαβήτη, που ανήκουν σε διαβητικές μικροαγγειακές επιπλοκές. Παρά τις τεράστιες προσπάθειες που καταβλήθηκαν για τον έλεγχο του διαβήτη, η DKD παραμένει η κύρια αιτία ESRD [6].

Η σπειραματική διαρροή που προκαλείται από τον διαβήτη συνδέεται στενά με μεταβολικές διαταραχές. Πρώτον, η υπεργλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει απόπτωση του HUVEC πιθανώς μέσω της παραγωγής ROS [46]. Δεύτερον, μελέτες που χρησιμοποιούν μοντέλα ποντικών και σειρές ανθρώπινης νεφρικής σπειραματικής EC(GEC) ανέφεραν ότι η υπεργλυκαιμία ενεργοποιεί το σύστημα πρωτεϊνικής κινάσης C(PKC) για να διευκολύνει την απόπτωση GEC και συμβάλλει στο προϊόν νεφρικής μήτρας [75,76]. Τρίτον, τα αυξημένα κυκλοφορούντα μικροσωματίδια αιμοπεταλίων στο DKD βλάπτουν τα συστήματα ROS και NO και προκαλούν τραυματισμό GEC σε αρουραίους και μεμονωμένα πρωτογενή GEC επίμυων [77]. Επιπλέον, η δυσλιπιδαιμία ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για διαβήτη συμμετέχει στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Τόσο οι βιοψίες ασθενών όσο και τα μοντέλα τρωκτικών έδειξαν ότι τα λιπίδια μπορεί να διεγείρουν τον TGF- για να προκαλέσει παραγωγή ROS και βλάβη GEC, ενώ οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες μπορούν να αποικοδομήσουν τον γλυκοκάλυκα [78]. Οι μηχανισμοί της VP στην DKD προκαλούνται κυρίως από την τοξικότητα της υπεργλυκαιμίας και της δυσλιπιδαιμίας, που περιλαμβάνει την GECapoptosis[46,75-78] και την αποικοδόμηση του γλυκοκάλυκα [78]. Ως αποτέλεσμα, η ενδοθηλιακή υπερδιαπερατότητα μειώνει τη λειτουργία του φραγμού διήθησης και συμβάλλει στη λευκωματουρία, το βασικό συμβάν της DKD και των επακόλουθων επιπλοκών[6].

Ως συμπλήρωμα στην κλασική θεραπεία του διαβήτη, η θεραπεία που στοχεύει σε ανώμαλα επίπεδα αγγειογενετικών παραγόντων για την αναστολή της VP έχει ευρείες προοπτικές. Πρώτον, τα κατάλληλα επίπεδα VEGF-A είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της νεφρικής μικροαγγείωσης στον διαβήτη, ενώ η υπερβολική ποσότητα VEGF-A συμβάλλει στη διαρροή του σπειράματος που συνοδεύεται από οζώδη σπειραματοσκλήρωση και μαζική πρωτεϊνουρία. Πιο συγκεκριμένα, η αγγειοδραστική ισομορφή VEGF-A165a είναι ο ένοχος, ενώ ο VEGF-A165b ομαλοποιεί τη σπειραματική διαπερατότητα τόσο των ανθρώπων όσο και των τρωκτικών μέσω της φωσφορυλίωσης του VEGFR2 και της αποκατάστασης γλυκοκάλυκα σε GEC, των οποίων η ανοδική ρύθμιση συνεπάγεται καλά διατηρημένη λειτουργία [58]. Επιπλέον, χρησιμοποιώντας μοντέλα ποντικών και ανθρώπινες γραμμές GEC, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το VEGF-Counter δρα το VEGF-A μέσω της πρόληψης της μεταβολής του VEGFR και της διατήρησης του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα για την προστασία του διαβητικού σπειράματος και την αναστολή της ανάπτυξης DKD [79]. Επιπλέον, το πεπτίδιο C μπορεί να αναστείλει τη δημιουργία ROS που προκαλείται από VEGF, το σχηματισμό ινών στρες και την αποσυναρμολόγηση της VE-καντερίνης, αποτρέποντας έτσι την VP που προκαλείται από τον VEGF και βελτιώνοντας τη νεφρική μικροαγγειακή ροή σε διαβητικούς ποντικούς [80]. Δεύτερον, συμμετέχει και το σύστημα Angpt/Tie, καθώς τα επίπεδα Angptl μειώνονται στον διαβήτη που συνοδεύεται από λευκωματουρία και νεφρικές μορφολογικές αλλοιώσεις. Η σπειραματική του αναπλήρωση σε διαβητικούς ποντικούς μειώνει σημαντικά τη λευκωματουρία και τον πολλαπλασιασμό GEC, πιθανώς μέσω αυξημένης φωσφορυλίωσης Tie2, αυξημένων επιπέδων διαλυτού VEGFR1, μειωμένης φωσφορυλίωσης VEGFR2 και αυξημένης δραστηριότητας eNOS [81]. Επιπλέον, η VE-PTP ρυθμίζεται έντονα στα νεφρικά μικροαγγεία των διαβητικών ποντικών, της οποίας η αναστολή ενισχύει τη δραστηριότητα Tie2, ενεργοποιεί το eNOS και μειώνει την έκφραση των προφλεγμονωδών και προϊνωτικών γονιδίων, μειώνοντας έτσι την VP και τη φλεγμονή για τη διατήρηση της μικροαγγείωσης και της νεφρικής λειτουργίας στην DKD [82].

Άλλες αιτιολογίες αγγειακής υπερπερατότητας μπορεί επίσης να παρέχουν πιθανούς στόχους. Ο αναστολέας PKC LY333531 εξασθενεί την απόπτωση GEC, ενώ ο διπλός αναστολέας PKC-a και PKC- -CGP41252 αποτρέπουν την ανάπτυξη λευκωματουρίας και μειώνουν την υπάρχουσα λευκωματουρία σε διαβητικά ποντίκια [75,76]. Η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει τον σχηματισμό μικροσωματιδίων αιμοπεταλίων για να βελτιώσει τον τραυματισμό GEC, τη λευκωματουρία, τη σπειραματική υπερτροφία και την επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας σε πρώιμους ποντικούς DKD χωρίς να επηρεάσει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα [77].

Other Kidney Diseases

Το INS, που χαρακτηρίζεται από μαζική πρωτεϊνουρία, υπολευκωματιναιμία και οίδημα, αποτελείται κυρίως από νόσο ελάχιστης αλλαγής και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση. Στο INS, οι ερευνητές εντόπισαν, χρησιμοποιώντας δείγματα ασθενών και μοντέλων ποντικού, πολλαπλούς παράγοντες διαπερατότητας στην κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένης της αιμοπηξίνης στη νόσο ελάχιστης αλλαγής και του διαλυτού υποδοχέα ουροκινάσης, του παράγοντα 1 κυτοκίνης τύπου καρδιο σε φιν, της απολιποπρωτεΐνης Α-1, του ασβεστίου /

πρωτεϊνική κινάση καλμοδουλίνης-σερίνης και αγωνιστής CD40 στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση [7]. Αυτοί οι παράγοντες στοχεύουν τον επιφανειακό γλυκοκάλυκα GEC, τη σπειραματική βασική μεμβράνη και τα ποδοκύτταρα για να διαταράξουν την ακεραιότητα του φραγμού σπειραματικής διήθησης [7]. Κατά συνέπεια, η μη φυσιολογική σπειραματική διαρροή οδηγεί σε πρωτεϊνουρία, ενώ η τριχοειδική υπερδιαπερατότητα συμβάλλει στον σχηματισμό οιδήματος που μπορεί να μειωθεί σημαντικά με τη θεραπεία με στεροειδή [83].

Η υπέρταση παραμένει η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως, με την υπερτασική νεφροπάθεια να αποτελεί το αλληλοεξαρτώμενο μέρος της. Το διαταραγμένο σύστημα ρενίνης-αν-αγγειοτενσίνης παίζει βασικό ρόλο στην υπέρταση, η αναστολή της οποίας καθυστερεί αποτελεσματικά και μειώνει τη λευκωματουρία. Ανεξάρτητα από τις αιμοδυναμικές επιδράσεις, η αγγειοτενσίνη II δρα στον υποδοχέα ATL των ποδοκυττάρων για να αυξήσει τη δέσμευση της νεφρίνης- -αρρεστίνης2 και την ενδοκυττάρωση της νεφρίνης, αυξάνοντας έτσι τη σπειραματική διαπερατότητα και συμβάλλοντας στη λευκωματουρία στα ποντίκια. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1-μπορεί να αποτρέψουν τη λευκωματουρία ακόμη και σε νορμοτασικούς [8]. Επιπλέον, η ενδοθηλιακή sirtuin 6 μπορεί να βελτιώσει την επαγόμενη από την αγγειοτενσίνη II VP και να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα του αγγειακού NO για να ανακουφίσει τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε υπερτασικά ποντίκια, προστατεύοντας έτσι από την υπέρταση και τη σχετική καρδιονεφρική βλάβη [84]. Επιπλέον, κλινικές δοκιμές έχουν αποκαλύψει ότι η αναστολή του σήματος VEGF/VEGFR2 των δέκα συνοδεύει την πρωτεϊνουρία και την υπέρταση, η οποία πιθανώς περιλαμβάνει την οδό eNOS [85]. Η συσχέτιση μεταξύ της υπέρτασης και της μη ρυθμισμένης οικογένειας VEGF περιπλέκει αυτήν την πολλά υποσχόμενη χημειοθεραπευτική στρατηγική και απαιτεί περαιτέρω έρευνες. Η σύνδεση μεταξύ VP και νεφρικών παθήσεων συνοψίζεται στο Σχήμα 4.

Καταληκτικές Παρατηρήσεις

Τις τελευταίες δεκαετίες, αυξανόμενες κλινικές και προκλινικές έρευνες έχουν αποκαλύψει τους επιβλαβείς ρόλους της αγγειακής υπερπερατότητας σε διάφορες νεφρικές παθήσεις. Εκτεταμένη έρευνα έχει εντοπίσει κύριες οδούς ρύθμισης της VP, οι οποίες παρέχουν πιθανούς βιοδείκτες για την πρόβλεψη της σοβαρότητας και της πρόγνωσης ασθενειών όπως η ΑΚΙ και η ΧΝΝ. Επιπλέον, η στόχευση αυτών των οδών μπορεί να έχει ευρείες προοπτικές για την παρέμβαση των νεφρικών παθήσεων.

Ωστόσο, παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα που προέκυψαν από μοντέλα ποντικών, οι κλινικές δοκιμές που εστιάζουν στην VP στη νεφρική νόσο παραμένουν σπάνιες, πιθανώς λόγω έλλειψης πρακτικών μεθόδων για τη στόχευση ειδικά της VP. Για να μεταφραστούν αυτά τα ευρήματα στην κλινική πράξη, οι μελλοντικές έρευνες θα πρέπει να δοκιμάσουν περαιτέρω την αποτελεσματικότητα τέτοιων βιοδεικτών και να αναπτύξουν αξιόπιστα εργαλεία για την ομαλοποίηση της VP σε νεφρικές παθήσεις.