Ο εμβολιασμός ως προληπτικό μέτρο που συμβάλλει στην ικανότητα του ανοσοποιητικού

ΕΝΑΣ ΝΕΟΣ ΡΟΛΟΣ ΓΙΑ ΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ

Ο παγκόσμιος πληθυσμός γερνάει. Ως αποτέλεσμα της αποτελεσματικής πρόληψης των μολυσματικών ασθενειών στη βρεφική και πρώιμη παιδική ηλικία σε χώρες με επαρκείς πόρους, το μεγαλύτερο ποσοστό της επιβάρυνσης των ασθενειών που μπορούν να προληφθούν με εμβόλιο είναι πλέον στους ηλικιωμένους: για παράδειγμα, ο αριθμός των ενηλίκων που πεθαίνουν από ένα εμβόλιο που μπορεί να προληφθεί Η ασθένεια στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι τώρα 350-πλάσιος από τον αριθμό τέτοιων θανάτων στα παιδιά1. Καθώς οι πληθυσμοί γερνούν, η «υγιή γήρανση», που ορίζεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ως «η διαδικασία ανάπτυξης και διατήρησης της λειτουργικής ικανότητας που επιτρέπει την ευημερία σε μεγαλύτερη ηλικία» 2 γίνεται κρίσιμη για την κοινωνική και οικονομική βιωσιμότητα στα είκοσι. - πρώτος αιώνας. Ως εκ τούτου, η επίτευξη «Υγιής Γήρανση» γίνεται μείζον επίκεντρο της δημόσιας υγείας2.

Με την ανάπτυξη της κοινωνίας και τη συνεχή βελτίωση των ιατρικών συνθηκών, το μέσο προσδόκιμο ζωής των ανθρώπων γίνεται όλο και μεγαλύτερο και το φαινόμενο της γήρανσης γίνεται όλο και πιο συχνό σε όλο τον κόσμο. Ωστόσο, καθώς οι άνθρωποι μεγαλώνουν, η ανοσία του σώματος σταδιακά εξασθενεί, γεγονός που σχετίζεται στενά με την αύξηση των φαινομένων γήρανσης. Ωστόσο, θα πρέπει να ρίξουμε μια θετική ματιά στη σχέση μεταξύ γήρανσης και ανοσίας για να ανακαλύψουμε τα θετικά αποτελέσματα και τους θετικούς παράγοντες.

Πρώτον, καθώς οι άνθρωποι γερνούν, η ανοσία τους στις ασθένειες μειώνεται και γίνονται πιο ευάλωτοι σε ασθένειες. Αλλά στην πραγματικότητα, αυτό έχει επίσης προωθήσει την προσοχή των ανθρώπων στον υγιεινό τρόπο ζωής και την πρόληψη ασθενειών, δίνοντας μεγαλύτερη προσοχή στη σωματική άσκηση, τη διατροφή και τις συνήθειες υγιεινής, για να διατηρήσουν καλύτερα την υγεία τους.

Δεύτερον, ενώ η ανοσία των ηλικιωμένων είναι εξασθενημένη, τείνουν να έχουν περισσότερο ελεύθερο χρόνο και μπορούν να διαχειριστούν καλύτερα τη σωματική και ψυχική τους υγεία. Οι ηλικιωμένοι, για παράδειγμα, μπορούν να αφιερώσουν περισσότερο χρόνο ερευνώντας υγιεινές δίαιτες και βότανα για να παραμείνουν υγιείς και να καθυστερήσουν τη γήρανση του σώματός τους.

Τέλος, ο κοινωνικός κύκλος των ηλικιωμένων θα είναι ευρύτερος, γεγονός που συμβάλλει στην ενίσχυση της συναισθηματικής επικοινωνίας και στη μείωση του άγχους και στην προαγωγή της διατήρησης της σωματικής και ψυχικής υγείας. Και αυτού του είδους η καλή κοινωνική αλληλεπίδραση έχει επίσης σημαντικό θετικό αντίκτυπο στην ανοσία των ηλικιωμένων.

Συμπερασματικά, ενώ υπάρχει κάποια συσχέτιση μεταξύ της γήρανσης και της εξασθενημένης ανοσίας, δεν πρέπει να τη βλέπουμε ως αρνητικό παράγοντα. Αντίθετα, ενώ τα βλέπουμε με ισορροπημένο τρόπο, θα πρέπει να ανακαλύπτουμε βαθιά τους θετικούς παράγοντες και τις θετικές επιρροές, για να προωθήσουμε τη διατήρηση της σωματικής και ψυχικής υγείας των ηλικιωμένων και την ανάπτυξη της κοινωνίας. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί πρώτα να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία επειδή οι πολυσακχαρίτες του κρέατος μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού και να ενισχύσουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Τα προγράμματα εμβολιασμού βρεφών και πρώιμων παιδιών που ίσχυαν από τη δεκαετία του 1940 απέφεραν ευρέως οφέλη στις κοινωνίες αποτρέποντας τον θάνατο και την αναπηρία λόγω προηγουμένως κοινών παιδικών λοιμώξεων, με ουσιαστικές μακροπρόθεσμες θετικές οικονομικές επιπτώσεις3. Στον εικοστό πρώτο αιώνα, ο ρόλος του εμβολιασμού εξελίσσεται, διευρύνοντας από πρωταρχική εστίαση στην πρόληψη του πρόωρου θανάτου σε εκείνη της βελτίωσης της συνολικής υγείας και ευεξίας καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής4. Αυτή η προσέγγιση, που συχνά αποκαλείται εμβολιασμός κατά τη διάρκεια της ζωής, στοχεύει στο να επιτρέψει στα άτομα να επωφεληθούν από την πρόληψη ασθενειών και τα έμμεσα οφέλη για την υγεία που συνδέονται με τον εμβολιασμό σε όλα τα στάδια της ζωής5.

Σε παγκόσμιο επίπεδο, η συντριπτική πλειονότητα των ανθρώπων έχει λάβει τουλάχιστον μερικά εμβόλια κατά τη βρεφική ηλικία, την παιδική ηλικία, την εφηβεία ή/και ως ενήλικες. Τα εμβόλια συμβάλλουν στην υγεία αποτρέποντας διαφορετικά δυνητικά αναπηρικά ή θανατηφόρα νοσήματα. Συμβάλλουν όμως με άλλους τρόπους; Μπορούν οι άλλες, έμμεσες επιπτώσεις των εμβολίων στο ανοσοποιητικό σύστημα να συμβάλουν στη μακροπρόθεσμη υγεία; Παρόλο που η γήρανση συνοδεύεται από μείωση του ανοσοποιητικού συστήματος (ανοσογονία), το ανοσοποιητικό σύστημα διατηρεί κάποιο βαθμό πλαστικότητας και ποικιλομορφίας ως απάντηση στις εξωτερικές προκλήσεις, ακόμη και σε μεγάλη ηλικία. Σε αυτό το άρθρο, συζητάμε την έννοια της «άνοσης φυσικής κατάστασης» και πώς να οικοδομήσουμε δυνητικά ένα ανθεκτικό ανοσοποιητικό σύστημα για καλύτερη υγεία. Δύο σημαντικά χαρακτηριστικά του ανοσοποιητικού συστήματος που είναι ικανό να ρυθμίζει την ανοσολογική ανθεκτικότητα σε μεγαλύτερη ηλικία είναι η έμφυτη εκπαιδευμένη ανοσία ως αποτέλεσμα του επιγενετικού επαναπρογραμματισμού6,7 και η επέκταση του ρεπερτορίου των αποκρίσεων Τ και Β κυττάρων που περιορίζεται με την αύξηση της ηλικίας. Υποστηρίζουμε ότι τα εμβόλια μπορεί να συμβάλουν θετικά στη φυσική κατάσταση του ανοσοποιητικού, η οποία ορίζεται χαλαρά ως η ικανότητα προσαρμογής σε εξωτερικές προκλήσεις με την ανάπτυξη και ρύθμιση μιας κατάλληλης ανοσολογικής απόκρισης, με τρόπους που μόλις αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί, και ότι ο εμβολιασμός καθ' όλη τη διάρκεια ζωής θα μπορούσε να είναι θεμελιώδης εργαλείο για την επίτευξη υγιούς γήρανσης.

Η ΦΥΣΗ ΚΑΙ ΟΙ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΗΣ ΥΓΙΗΣ ΓΗΡΑΝΣΗΣ

Ο ανοσολογισμός αναφέρεται στη σταδιακή παγκόσμια μείωση πολλαπλών πλευρών του ανοσοποιητικού συστήματος που συνοδεύει τη φυσιολογική διαδικασία γήρανσης (Εικ. 1) 8. Δομικά συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως ο μυελός των οστών και ο θύμος, ελαττώνονται και μειώνονται σε όγκο, και η παραγωγή τους τα αφελή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μειώνονται σημαντικά με την ηλικία. Οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων και των Β-κυττάρων μειώνονται, με λιγότερους διαθέσιμους πρόδρομους και υψηλότερο ποσοστό ομοιογενών κυττάρων μνήμης. Η επιγενετική απορρύθμιση στα Β και Τ κύτταρα, που χαρακτηρίζεται από μεθυλίωση του DNA και αλλαγές στην έκφραση ιστόνης και ακετυλίωση, θεωρείται ότι συμβάλλει σε ένα προφλεγμονώδες περιβάλλον («φλεγμονώδες»), με αυξημένη τάση για ευρέως αντιδραστική, μη ειδική διέγερση που προάγει την ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής, αυτοάνοσων νοσημάτων και καρκίνου (Πλαίσιο 1) 8–11. Ο επιγενετικός επαναπρογραμματισμός κατά τη διάρκεια της γήρανσης μπορεί επίσης να μειώσει την ικανότητα αποτελεσματικής ανταπόκρισης σε προκλήσεις του ανοσοποιητικού, όπως η μόλυνση ή ο εμβολιασμός10.

Ο ρυθμός και η έκταση της ανοσολογικότητας δεν είναι σταθερά και το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να διατηρήσει υψηλό βαθμό πλαστικότητας κατά τη διάρκεια της μεγαλύτερης ηλικίας. Σε ποντίκια, συγκεκριμένα ελλείμματα στην κυτταρική γλυκόλυση και στον μιτοχονδριακό μεταβολισμό ενός άνθρακα εντοπίστηκαν σε ηλικιωμένα Τ κύτταρα12. Σημαντικά, ωστόσο, η προσθήκη των προϊόντων του μεταβολισμού ενός άνθρακα βελτίωσε την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και τη λειτουργία ex vivo, υποδηλώνοντας ότι ορισμένες από τις κυτταρικές αλλοιώσεις που συνοδεύουν τη γήρανση του ανοσοποιητικού μπορούν να αντιστραφούν ή να προληφθούν.

Ενώ η χρονολογική ηλικία συνδέεται στενά με την υγεία του ανοσοποιητικού, δεν είναι απαραίτητα ο πιο σημαντικός παράγοντας. Η βιολογική ηλικία ενός ατόμου (σελίδα βιογραφικού) είναι ένας πιο ακριβής δείκτης της παραμένοντας υγιούς διάρκειας ζωής και του ενεργού προσδόκιμου ζωής8,13,14. Η βιογήρανση είναι συνάρτηση πολυάριθμων εγγενών και εξωγενών επιρροών, όπως γενετική σύνθεση, προηγούμενες και υπάρχουσες ασθένειες, περιβαλλοντικές εκθέσεις (τοξίνες, φάρμακα, κάπνισμα, αλκοόλ κ.λπ.), διατροφή, σωματική δραστηριότητα και άλλες συμπεριφορές και εκθέσεις στον τρόπο ζωής8. Επιγενετικοί βιοδείκτες γήρανσης («επιγενετικά ρολόγια») με βάση τα επίπεδα μεθυλίωσης του DNA έχουν κατασκευαστεί από τους Horvath, Hannum και Levine15. Ο επιγενετικός βιοδείκτης DNAm PhenoAge του Levine συσχετίζεται με κάθε αιτία θνησιμότητα, νοσηρότητα και εξωτερικούς παράγοντες όπως η διατροφή, ο δείκτης μάζας σώματος, η άσκηση και το επίπεδο εκπαίδευσης και περιλαμβάνει μια ανοσολογική υπογραφή που είναι σύμφωνη με την υπόθεση της φλεγμονής16. Ωστόσο, μέχρι στιγμής, δεν είναι διαθέσιμες τυποποιημένες και επικυρωμένες μέθοδοι για την αξιόπιστη ποσοτικοποίηση της βιολογικής ηλικίας χρησιμοποιώντας βιοδείκτες ή λειτουργικά σωματικά μέτρα14,17,18. Ωστόσο, οι εκτιμήσεις της βιολογικής ηλικίας είναι προγνωστικές για τις απαντήσεις στον εμβολιασμό, την επιβίωση και τη γνωστική λειτουργία σε μεγαλύτερη ηλικία 14,17-19 ετών. Ενώ τόσο οι γενετικοί όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες διαμορφώνουν τη βιογήρανση, η επιρροή που ασκείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες επηρεάζει τον ρυθμό μεταβολής της βιογήρανσης και η επίδραση αυτών των επιρροών αυξάνεται με την ηλικία18,20. Αυτό υποδηλώνει ότι η βιοηλικία επιδέχεται εξωτερικούς χειρισμούς σε επιγενετικό επίπεδο, με δυνητικά θετικά ή αρνητικά αποτελέσματα.

Η ανοσολογική κατάσταση κάθε ατόμου είναι το άθροισμα της γενετικής του σύνθεσης και όλων των εξωτερικών επιρροών που έχει βιώσει, δηλαδή η ανοσοβιογραφία του11. Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι εξαιρετικά πλαστικό, ικανό να αναγνωρίζει και να ανταποκρίνεται σε συνεχείς εσωτερικές και εξωτερικές ανοσολογικές προκλήσεις11. Η ανοσοβιογραφία μπορεί επομένως να θεωρηθεί ως το άθροισμα όλων των αποκρίσεων στον τύπο, τη δόση και την αλληλουχία των αντιγονικών εκθέσεων που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Κάθε λοίμωξη, εμβολιασμός και περιβαλλοντική έκθεση συμβάλλει στην εκπαίδευση του έμφυτου και προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος που βασίζεται στις αποκρίσεις σε όλες τις επόμενες εκθέσεις. Αυτή η τεράστια μεταβλητότητα αντανακλάται στην εξαιρετικά ετερόλογη ικανότητα ανοσίας που παρατηρείται στους ενήλικες και αποτελεί απόδειξη του συνεχώς εξελισσόμενου ανοσοποιητικού συστήματος21.

Οι ανοσοποιητικοί φαινότυποι ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ ατόμων της ίδιας ηλικίας, συμπεριλαμβανομένων γενετικά πανομοιότυπων μονοζυγωτικών διδύμων. Οι δίδυμες μελέτες έχουν δώσει ζωτικές ενδείξεις ως προς την επίδραση του περιβάλλοντος στον ανοσοποιητικό φαινότυπο. Αν και ξεκινά η ζωή με πολύ παρόμοια επιγενετικά προφίλ, με την πάροδο του χρόνου, τα επίπεδα μεθυλίωσης DNA και ακετυλίωσης ιστόνης αποκλίνουν σημαντικά στα δίδυμα, πιθανώς λόγω διαφορετικών περιβαλλοντικών επιρροών και επιγενετικής «μετακίνησης», με αποτέλεσμα ολοένα και πιο διαφορετικούς κυτταρικούς φαινοτύπους με την πάροδο του χρόνου22. Στα μονοζυγωτικά δίδυμα, οι διακυμάνσεις στις ανοσοαποκρίσεις στον εμβολιασμό κατά της γρίπης και οι διακυμάνσεις στους πληθυσμούς συγκεκριμένων κυττάρων, τα επίπεδα ιντερλευκινών και άλλων πρωτεϊνών ορού είναι σε μεγάλο βαθμό αποτέλεσμα μη κληρονομικών επιδράσεων και γίνονται πιο έντονες με την αύξηση της ηλικίας20.

Ο κατάλογος των περιβαλλοντικών επιρροών που διαμορφώνουν την ανοσοβιογραφία είναι πρακτικά απεριόριστος23. Εκτός από την ηλικία και το φύλο, γνωστές ισχυρές επιρροές είναι οι χρόνιες λοιμώξεις που προκαλούνται από τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV), τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή τη φυματίωση, και το μικροβίωμα - γνωστό ότι συνδέεται περίπλοκα με την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος24. Το μικροβίωμα εξελίσσεται συνεχώς ως απόκριση σε εξωτερικούς παράγοντες, όπως η διατροφή, η κατάποση φαρμάκων και παθογόνων μικροοργανισμών και άλλες περιβαλλοντικές εκθέσεις: για παράδειγμα, η εγγύτητα με κατοικίδια ζώα, ζώα, τοξίνες και σωματική δραστηριότητα16,25,26. Η δυσβίωση (ένα μη ισορροπημένο μικροβίωμα) είναι ένα παθογόνο συμβάν που σχετίζεται με υπεράνοσες αποκρίσεις στο έντερο, αυξημένη διαπερατότητα του εντέρου και διαταραχές της συστηματικής ανοσοαπόκρισης25. Η ανάπτυξη ή έξαρση πολλών φλεγμονωδών ασθενειών όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, η σκλήρυνση κατά πλάκας, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο διαβήτης, η ατοπική δερματίτιδα, το άσθμα, καθώς και η παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο και ο καρκίνος του παχέος εντέρου έχουν συσχετιστεί με δυσβίωση και απώλεια της ακεραιότητας του ανοσοποιητικού ο εντερικός βλεννογόνος26.

Το ανοσοποιητικό σύστημα επομένως προγραμματίζεται από περιβαλλοντικές εκθέσεις που έχουν μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην υγεία23,27. Επομένως, συνάγεται ότι οι καθοδηγούμενες εκθέσεις θα μπορούσαν ενδεχομένως να ρυθμίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να μεγιστοποιήσουν τα ευεργετικά αποτελέσματα για την υγεία και ότι θα πρέπει να είναι δυνατό να αξιοποιηθεί η προσαρμοστικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος για τη βελτίωση της δια βίου ανοσοδιαμεσολαβούμενης υγείας27.

ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ

Η ανοσοποιητική ικανότητα μπορεί να οριστεί ως μια κατάσταση στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου είναι ανθεκτικό, έχοντας μια εγγενή ικανότητα προσαρμογής σε εξωτερικές προκλήσεις αναπτύσσοντας και ρυθμίζοντας μια κατάλληλη ανοσοαπόκριση28. Η ανθεκτικότητα είναι η ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να επιστρέψει στην ομοιόσταση μετά από μια εξωτερική πρόκληση. Με άλλα λόγια, η ανοσοποιητική ικανότητα είναι η ικανότητα να δημιουργηθούν οι ελάχιστες κατάλληλες ανοσολογικές αποκρίσεις που απαιτούνται για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της πηγής ανοσοδιέγερσης, διασφαλίζοντας ότι το άτομο παραμένει σε καλή υγεία. Με τον ίδιο περίπου τρόπο που η άσκηση συμβάλλει σε μια γενική κατάσταση φυσικής κατάστασης, η ανοσοποιητική ικανότητα μπορεί να θεωρηθεί ως μια γενική κατάσταση που δεν εγγυάται την υγεία αλλά μειώνει τον κίνδυνο κακής υγείας.

Η οικοδόμηση ενός «ταιριασμένου» ανοσοποιητικού συστήματος βασίζεται σε κάποιο βαθμό στη γενετική προδιάθεση, αλλά εξωτερικοί παράγοντες που επηρεάζουν θετικά και εκπαιδεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα προς τη μακροπρόθεσμη υγεία φαίνεται να είναι πιο σημαντικοί20. Η εκπαίδευση του ανοσοποιητικού συστήματος ξεκινά πριν από τη γέννηση μέσω της διατροφής της μητέρας και της ενδομήτριας έκθεσης σε αντιβιοτικά, παθογόνα ή τοξίνες. Αργότερα, η μέθοδος τοκετού, ο θηλασμός, η έκθεση σε κατοικίδια και ζώα, η κληρονομικότητα της μικροχλωρίδας από μέλη του νοικοκυριού και η έκθεση σε αντιβιοτικά, φάρμακα και τοξίνες, όλα επηρεάζουν το αναπτυσσόμενο ανοσοποιητικό σύστημα και επηρεάζουν τις αποκρίσεις σε μελλοντικές αντιγονικές εκθέσεις, συμπεριλαμβανομένου του εμβολιασμού29– 32. Σημαντικές γνωστές περιβαλλοντικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα στην ενήλικη ζωή είναι η διατροφή, η άσκηση, η παρουσία χρόνιας λοίμωξης και η έκθεση σε κοινούς ρύπους όπως το κάπνισμα. Τρία από αυτά τα τέσσερα βρίσκονται σε μεγάλο βαθμό υπό τον έλεγχο του ατόμου, είναι σχετικά εύκολα επιδεκτικά αλλαγής και περιλαμβάνονται στην πυραμίδα του υγιεινού τρόπου ζωής που προτείνεται από τους Philip et al.5, οι οποίοι συμπεριέλαβαν επίσης τον εμβολιασμό κατά τη διάρκεια της ζωής ως βασικό συστατικό για τη δημιουργία ανοσοποιητικής φυσικής κατάστασης (Εικ. 2).

Η υγιεινή διατροφή είναι κεντρικής σημασίας για τη διατήρηση ενός υγιούς μικροβιώματος, το οποίο με τη σειρά του είναι κρίσιμο για την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού, αποτρέποντας τον αποικισμό και την εισβολή παθογόνων, προάγοντας την ανοχή στα βακτήρια που αποικίζουν και διατηρώντας την ακεραιότητα του φραγμού του βλεννογόνου του εντέρου33.

Η άσκηση μπορεί να έχει ουσιαστικά θετικά αποτελέσματα στο προσαρμοστικό και έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα34. Σε ηλικιωμένους, η άσκηση αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων, αυξάνει τον αριθμό και τη λειτουργία των ουδετερόφιλων και των ΝΚ κυττάρων, βελτιώνει τη λειτουργία των μονοκυττάρων/μακροφάγων και φαίνεται να διορθώνει την προφλεγμονώδη κατάσταση που σχετίζεται με τη γήρανση του ανοσοποιητικού μέσω μειωμένης έκκρισης προφλεγμονωδών κυτοκινών34 ,35. Η άσκηση αμέσως πριν από τον εμβολιασμό φαίνεται να βελτιώνει την ανοσολογική απόκριση και υψηλότερα ποσοστά οροπροστασίας στα εμβόλια κατά της γρίπης παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένα άτομα που πραγματοποίησαν ένα 10-μηνιαίο πρόγραμμα καρδιαγγειακής εκπαίδευσης36,37.

Κατά τη διάρκεια χρόνιων λοιμώξεων όπως η ηπατίτιδα Β, η ηπατίτιδα C και ο HIV, ένα αντιγόνο παρουσιάζεται συνεχώς στο ανοσοποιητικό σύστημα, οδηγώντας σε συνεχή ανοσοδιέγερση των ειδικών για τον ιό CD8 συν Τ κυττάρων που μπορεί να εξαντληθούν λειτουργικά38. Η ανοσολογική εξάντληση χαρακτηρίζεται από τον μακροχρόνιο πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων ως απόκριση στη συνεχιζόμενη παρουσία αντιγόνου, με απώλεια λειτουργιών τελεστή και μνήμης, αντίσταση στην απόπτωση και επιταχυνόμενη γήρανση του ανοσοποιητικού που σχετίζεται με τριβή τελομερών38. Μία από τις πιο κοινές χρόνιες λοιμώξεις είναι ο CMV, ένας πανταχού παρών ιός έρπητα με λανθάνον στάδιο «καίγματος» που μπορεί να ελεγχθεί μόνο με συνεχή ανοσολογική παρακολούθηση39. Η ελεγχόμενη λοίμωξη από CMV (διατήρηση λανθάνουσας κατάστασης) φαίνεται να προσδίδει κάποια οφέλη στο ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένων βελτιωμένων ανταποκρίσεων στα εμβόλια κατά της γρίπης και μειωμένο κίνδυνο ορισμένων καρκίνων40. Ωστόσο, η επίμονη ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού χαμηλού βαθμού που συνοδεύει την επανενεργοποίηση του CMV από λανθάνουσα κατάσταση προκαλεί κλωνική επέκταση των ειδικών για CMV CD8 συν Τ κυττάρων μνήμης με μειωμένη ικανότητα αναπαραγωγής, μειωμένη ποικιλομορφία υποδοχέων και μειωμένη ικανότητα απόκρισης σε νέες απειλές39. Αυτές οι αλλαγές είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στην ανοσολογία και έχει προταθεί ότι ο CMV δρα επιταχύνοντας τη βιολογική γήρανση σε μολυσμένα άτομα41. Η μέτρια άσκηση φαίνεται να βελτιώνει τον ανοσοποιητικό έλεγχο του CMV, αν και δεν είναι ακόμη γνωστό εάν οι υπάρχουσες αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα που προκαλούνται από τον CMV μπορούν να αντιστραφούν με την άσκηση40.

Τα εμβόλια επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα τόσο άμεσα όσο και έμμεσα. Οι πιο μελετημένες άμεσες επιδράσεις τους είναι η επαγωγή αντιγονοειδικών ανοσολογικών αποκρίσεων ικανών να προστατεύουν από τις στοχευόμενες ασθένειες. Είναι επίσης γνωστό ότι τα εμβόλια μπορούν να έχουν έμμεσες επιπτώσεις σε άλλες ασθένειες, αν και η ποσοτικοποίηση αυτών των επιπτώσεων και η συνειδητή χειραγώγησή τους προς όφελος του ατόμου δεν είναι ακόμη κοινή πρακτική42.

Οι «θετικές παρενέργειες» του εμβολιασμού έχουν αναγνωριστεί από καιρό. Πολυάριθμες εμπειρικές μελέτες από το 1800 ανέφεραν ότι ο εμβολιασμός κατά της ευλογιάς προκάλεσε βελτιώσεις στα εξανθήματα και τις χρόνιες λοιμώξεις και έκανε τα άτομα λιγότερο ευαίσθητα στην ιλαρά, την οστρακιά, τον κοκκύτη και τη σύφιλη43. Αρχικά ονομαζόμενο «παρα-ανοσία», αυτό το φαινόμενο διερευνήθηκε στους ιούς ευλογιάς από τους Mayr et al. στη Γερμανία που εντόπισαν αυξήσεις σε ορισμένες κυτοκίνες και μεσολαβητές ειδικών και μεταγενέστερων ανοσολογικών αποκρίσεων μετά τον εμβολιασμό με ιούς ευλογιάς των ζώων υψηλής εξασθένησης43. Προτάθηκε ότι τα εμβόλια που προκάλεσαν παραανοσία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη βελτιστοποίηση της ανοσοαπόκρισης, είτε μέσω ενεργοποίησης, ρύθμισης ή καταστολής, για προφυλακτικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς43.

ΕΚΠΑΙΔΕΥΜΕΝΗ ΑΝΟΣΙΑ

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα πίστευαν παλαιότερα ανίκανο να αναπτύξει ή να διατηρήσει τη μακροπρόθεσμη ανοσολογική μνήμη. Γνωρίζουμε τώρα ότι τα έμφυτα κύτταρα (π.χ. μονοκύτταρα, μακροφάγα, κύτταρα φυσικού φονέα [NK], κ.λπ.) μπορούν να επαναπρογραμματιστούν από συγκεκριμένα ερεθίσματα του ανοσοποιητικού, τα οποία μπορεί να τα αναγκάσουν να ανταποκριθούν διαφορετικά σε μεταγενέστερες εκθέσεις (Εικ. 3) 6, 44.

Σε αντίθεση με τη μνήμη που προκαλείται στην προσαρμοστική ανοσοαπόκριση, η εκπαιδευμένη ανοσία δεν βασίζεται στην κλωνική επέκταση αλλά σε έναν σχετικά σταθερό λειτουργικό επαναπρογραμματισμό των εγγενών κυττάρων που τα ωθεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο αντιδραστικά σε ορισμένα ερεθίσματα. Η έκθεση σε ανοσογονικά ερεθίσματα μπορεί να προκαλέσει τον ενεργειακό μεταβολισμό στα έμφυτα κύτταρα να αλλάξει από την οξειδωτική φωσφορυλίωση στην αερόβια γλυκόλυση, με άλλες αλλαγές στη σύνθεση χοληστερόλης, στο μεταβολισμό της γλουταμίνης και ενδεχομένως σε άλλες άγνωστες ακόμη οδούς7. Η μεταβολική αλλαγή μπορεί να οδηγήσει σε επιγενετικό επαναπρογραμματισμό μέσω τροποποιήσεων στις ιστόνες, μεθυλίωση του DNA, αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και αλλαγές στην έκφραση των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων (PRRs) στην κυτταρική επιφάνεια7,45. Οι ιστόνες που σχετίζονται με προαγωγείς γονιδίων που είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών και αντιδραστικών οξειδωτικών ειδών τροποποιούνται με ακετυλίωση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη μεταγραφή, ενώ η μεθυλίωση τυπικά αναστέλλει τη μεταγραφή44. Έτσι, η φύση και το μέγεθος του ανοσοποιητικού ερεθίσματος καθορίζουν εάν η εκπαιδευμένη ανοσοαπόκριση θα είναι ανοσοανοχής ή ανοσοπαράλυσης για τη μείωση της βλάβης των ιστών ή υπερ-φλεγμονής για τη βελτίωση των απαντήσεων σε απειλές, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων και των καρκίνων6. Για παράδειγμα, ο Bacillus Calmette–Guérin (BCG) και η -γλυκάνη μπορούν να εκπαιδεύσουν την έμφυτη ανοσολογική απόκριση για να αυξήσουν την απόκριση σε άσχετα ερεθίσματα, ενώ, ανάλογα με τη δόση, η επαναλαμβανόμενη έκθεση σε λιποπολυσακχαρίτη μπορεί να προκαλέσει ανοσολογική ανοχή με μειωμένη ικανότητα απόκρισης σε μελλοντική προσομοίωση45 . Σε σύγκριση με τις προσαρμοστικές ανοσοαποκρίσεις, η εκπαιδευμένη ανοσία είναι σχετικά βραχύβια και πιστεύεται ότι διαρκεί μήνες και όχι χρόνια46, αλλά διαρκεί πολύ περισσότερο από την κλασική έμφυτη ανοσία για την οποία η διάρκεια είναι συνήθως θέμα ωρών. Η εκπαιδευμένη ανοσία φαίνεται να διατηρείται με τον άμεσο επαναπρογραμματισμό των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων και των προγονικών κυττάρων στον μυελό των οστών που επιτρέπει τη μετάδοση του φαινοτύπου τους στην καταγωγή τους46.

Επομένως, είναι εύλογο να υποτεθεί ότι η τροποποίηση της εκπαιδευμένης ανοσίας μπορεί να αξιοποιηθεί ως θεραπευτικό εργαλείο: για παράδειγμα, είτε για την αναστροφή ανοσοανεκτικών καταστάσεων που μπορεί να οδηγήσουν σε ασθένειες όπως η σήψη ή κακοήθεια είτε για την αύξηση των προφλεγμονωδών αποκρίσεων κατά την έκθεση σε μολυσματικούς παράγοντες47. .

Η εκπαιδευμένη ανοσία είναι ένας μηχανισμός που έχει προταθεί για να εξηγήσει τον αντίκτυπο ορισμένων λοιμώξεων και εμβολίων πέρα ​​από τη στοχευόμενη ασθένεια. Οι επιπτώσεις του εμβολιασμού BCG ή του εμβολιασμού κατά της ιλαράς στη γενική υγεία έχουν μελετηθεί ευρύτερα σε αυτό το πλαίσιο.

Ο εμβολιασμός BCG έχει θετικά ετερόλογα αποτελέσματα στη θνησιμότητα, τη γνωστική ανάπτυξη και τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες μεταξύ των παιδιών ηλικίας κάτω των 5 ετών μειώθηκε κατά 30 τοις εκατό μετά τον εμβολιασμό με BCG σε κλινικές μελέτες και κατά 53 τοις εκατό σε μελέτες παρατήρησης, αποτέλεσμα που ήταν πολύ πέρα ​​από αυτό που θα μπορούσε να εξηγηθεί μόνο με την πρόληψη της φυματίωσης48. Πρόσφατα, μια 60-ετής παρακολούθηση συμμετεχόντων σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή εμβολίου BCG που ξεκίνησε το 1935 στις Ηνωμένες Πολιτείες ανέφερε ότι η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα σε λήπτες BCG ήταν 2.{10}}φορές χαμηλότερη. από τους λήπτες εικονικού φαρμάκου και δεν συσχετίστηκε με προηγούμενη φυματίωση49.

Ο εμβολιασμός BCG κατά τη γέννηση έχει ετερόλογες επιδράσεις στο μέγεθος των ανταποκρίσεων στα επόμενα εμβόλια ρουτίνας που χορηγούνται στη βρεφική ηλικία. Μια μελέτη στην Αυστραλία έδειξε υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων σε βρέφη που έλαβαν BCG κατά τη γέννηση και στη συνέχεια χορηγήθηκε τοξοειδές τετάνου και πολυσακχαρίτες πνευμονιόκοκκου και Haemophilus influenzae τύπου β σε συζευγμένα εμβόλια, αλλά χαμηλότερες αποκρίσεις στην ηπατίτιδα Β50. Αντίθετα, μια προηγούμενη μελέτη στην Γκάμπια διαπίστωσε ότι η χορήγηση BCG κατά τη γέννηση ή κατά τον αρχικό εμβολιασμό αύξησε τις αποκρίσεις αντισωμάτων και κυττάρων στο εμβόλιο ηπατίτιδας Β, αλλά είχε περιορισμένη ή καθόλου επίδραση στις αποκρίσεις σε τοξοειδή τετάνου ή διφθερίτιδας51. Αυτά τα ασυμβίβαστα αποτελέσματα θα μπορούσαν να είναι αποτέλεσμα υποκείμενων διαφορών στην εθνικότητα, στο πρόγραμμα πρωτογενούς εμβολιασμού (ακυτταρικά εμβόλια κοκκύτη στην Αυστραλία έναντι ολοκυτταρικών εμβολίων κοκκύτη στην Γκάμπια) ή άλλων παραγόντων και υπογραμμίζουν τις προκλήσεις στο ξεμπλέξιμο των πολυάριθμων πιθανών επιρροών των ανοσολογικών αποκρίσεων .

Δύο μετα-αναλύσεις, που πραγματοποιήθηκαν κατόπιν αιτήματος του ΠΟΥ, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο εμβολιασμός με BCG είναι πολύ πιθανό να έχει ευεργετικά αποτελέσματα κατάντη. Ωστόσο, η ποιότητα ορισμένων από τις μελέτες αμφισβητήθηκε και τονίστηκε ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για να φανεί οριστικά μια σύνδεση48.

Με βάση τις πρώιμες παρατηρήσεις ότι η νοσηρότητα και η θνησιμότητα του Covid-19 φαίνεται να είναι χαμηλότερες σε χώρες με τρέχουσα ή πρόσφατη πολιτική για καθολικό εμβολιασμό BCG52,53, επί του παρόντος βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι η εκπαιδευμένη ανοσία που προκαλείται από το BCG θα μπορούσε να προσφέρει προστασία από τον Covid-19.

Ο μηχανισμός της επαγόμενης από BCG εκπαιδευμένης ανοσίας φαίνεται να είναι μέσω τροποποίησης των προαγωγέων H3K4me3 των γονιδίων που κωδικοποιούν τα IL-6, TLR4 και TNFɑ σε κύτταρα ΝΚ και μακροφάγους (Πλαίσιο 2) 45. Το BCG αυξάνει την έκφραση ειδικών PRR μονοκύτταρα και η έκφραση των προφλεγμονωδών ανταποκρίσεων κυτοκίνης σε παθογόνα βακτήρια, μύκητες και ιούς ενισχύεται σε εμβολιασμένα με BCG άτομα, επιμένοντας για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τον εμβολιασμό54,55. Επιπλέον, μεταξύ υγιών ατόμων που έλαβαν εμβόλιο κίτρινου πυρετού ως μοντέλο ιογενούς ανθρώπινης λοίμωξης, εκείνοι που είχαν λάβει το εμβόλιο BCG 1 μήνα νωρίτερα είχαν σημαντικά χαμηλότερη ιαιμία και βελτιωμένες αντιικές αποκρίσεις σε σύγκριση με εθελοντές που έλαβαν εμβολιασμό εικονικού φαρμάκου56.

Το BCG ήταν επίσης η πρώτη εγκεκριμένη βιολογική θεραπεία και συνεχίζει να χρησιμοποιείται ως επιτυχημένη θεραπεία για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης μέσω ανοσοτροποποιητικών επιδράσεων που έχουν ως αποτέλεσμα την άμεση κυτταροτοξική θανάτωση των καρκινικών κυττάρων57.

Τα εμβόλια ιλαράς φαίνεται επίσης να είναι ιδιαίτερα ισχυρά στην εκπαίδευση της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης (Πίνακας 1). Μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η θνησιμότητα από κάθε αιτία στα παιδιά μετά τη λήψη εμβολίου που περιέχει ιλαρά ήταν σημαντικά χαμηλότερη (μείωση 49 τοις εκατό) σε 18 μελέτες παρατήρησης (αν και μόνο μικρότερες, μη σημαντικές επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές που συνήθως δεν είναι τροφοδοτείται έχοντας κατά νου μη ειδικές για ασθένειες επιδράσεις)48. Αντίθετα, η οξεία λοίμωξη από ιλαρά έχει συσχετιστεί εδώ και πολύ καιρό με αύξηση της θνησιμότητας από κάθε αιτία τα χρόνια μετά τη μόλυνση, πιθανώς ως αποτέλεσμα της ανοσοκαταστολής που προκαλείται από την ιλαρά μέσω καταστολής και εξάντλησης των λεμφοκυττάρων που μπορεί να διαρκέσει για αρκετά χρόνια μετά τη μόλυνση από άγριου τύπου58. Οι αντίθετες επιδράσεις του εμβολιασμού έναντι της φυσικής λοίμωξης στο ανοσοποιητικό σύστημα πιθανότατα αντανακλούν διαφορές στον τύπο ή το μέγεθος της ανοσολογικής απόκρισης που προκαλείται, συμπεριλαμβανομένου του αξιοσημείωτου κυτταρικού θανάτου μεταξύ των λεμφοκυττάρων κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από ιλαρά που δεν παρατηρείται μετά τον εμβολιασμό59, πιθανώς επειδή το εμβόλιο και τα στελέχη ιλαράς άγριου τύπου αναγνωρίζονται από διαφορετικά PRR. TLR2 για ιλαρά άγριου τύπου έναντι TLR3 για στελέχη εμβολίων60. Το σαφές όφελος επιβίωσης που σχετίζεται με τον εμβολιασμό κατά της ιλαράς φαίνεται επομένως να οφείλεται στο συνδυασμένο αποτέλεσμα της πρόληψης της οξείας νόσου ιλαράς και της επακόλουθης παρατεταμένης περιόδου ανοσοκαταστολής και ευαισθησίας σε λοιμώξεις, και στην έμμεση επίδραση της εκπαιδευμένης ανοσίας που ενισχύει, αντί να καταστέλλει, τις αντιδράσεις σε άλλα παθογόνα.

Αυτά τα κατάντη οφέλη του εμβολιασμού δεν περιορίζονται ούτε στον εμβολιασμό κατά της ιλαράς ούτε στον εμβολιασμό στην παιδική ηλικία. Μια μελέτη σε μια ομάδα ενηλίκων στη Γουινέα-Μπισάου που εμβολιάστηκαν κατά της ευλογιάς μεταξύ 16 και 18 ετών βρήκε 40 τοις εκατό χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από όλες τις αιτίες σε σύγκριση με άτομα που δεν είχαν ουλή ευλογιάς και, επομένως, υποτίθεται ότι ήταν ανεμβολίαστος. Στην περίπτωση αυτή, το αποτέλεσμα δεν μπορεί να εξηγηθεί με την πρόληψη της ευλογιάς, καθώς η ασθένεια είχε εκριζωθεί πολύ πριν από τη διεξαγωγή της μελέτης61.

Δεν είναι όλα τα κατάντη αποτελέσματα θετικά. Για παράδειγμα, η ανοσολογική απόκριση που προκλήθηκε από ένα εμβόλιο αδρανοποιημένου με φορμαλίνη αναπνευστικού συγκυτιακού ιού που δοκιμάστηκε σε παιδιά κατά τη δεκαετία του 1960 οδήγησε σε πολύ πιο σοβαρή αναπνευστική νόσο κατά την επανέκθεση στον RSV62.

Πολύ λιγότερα είναι γνωστά για τις κατάντη επιδράσεις άλλων εμβολίων και τα ευρήματα δεν είναι πάντα ξεκάθαρα, εν μέρει λόγω της δυσκολίας ελέγχου της μεροληψίας σε μελέτες παρατήρησης48,63 και αυτό παραμένει ένας τομέας συνεχιζόμενης μελέτης.

Τα ανοσοενισχυτικά είναι διεγερτικά που χρησιμοποιούνται σε εμβόλια για την ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης. Ο ρόλος τους ήταν ιστορικά να αυξάνουν το μέγεθος της απόκρισης αντισωμάτων σε εμβόλια που περιέχουν αντιγόνα με περιορισμένη εγγενή ανοσογονικότητα64. Παραδοσιακά, η ανάπτυξη επικουρικών ήταν εμπειρική. Τώρα, ωστόσο, οι μηχανισμοί δράσης των ανοσοενισχυτικών αποκαλύπτονται και η ανάπτυξη νέων ανοσοενισχυτικών και συστημάτων ανοσοενισχυτικών (συνδυασμοί ανοσοδιεγερτικών) έχει ανοίξει την πόρτα σε έναν ευρύτερο ρόλο για τα ανοσοενισχυτικά στην κατεύθυνση και την ενίσχυση των αντισωμάτων και των κυτταρικών ανοσοαποκρίσεων. Τα ανοσοενισχυτικά συστήματα όπως το AS01 που χρησιμοποιούνται στο εμβόλιο ανασυνδυασμένου ζωστήρα (RZV: Shingrix, GSK) και το AS04 που χρησιμοποιούνται στο ανασυνδυασμένο εμβόλιο ηπατίτιδας Β (Fendrix, GSK) και το ανασυνδυασμένο εμβόλιο για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (Cervarix, GSK), χρησιμοποιούν σηματοδότηση PRR μέσω TLR4 και ασκούν τα αποτελέσματά τους με τη βελτιστοποίηση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος65,66. Τα MF59 και AS03 είναι γαλακτώματα λάδι σε νερό που περιέχουν σκουαλένιο (το AS03 περιέχει επίσης βιταμίνη Ε) που χρησιμοποιούνται σε εμβόλια εποχικής ή/και πανδημικής γρίπης. Το ανοσοενισχυτικό εμβόλιο κατά της εποχικής γρίπης MF{11}} έχει άδεια για ενήλικες άνω των 60 ετών. Το MF59 και το AS03 ενεργοποιούν τις οδούς του ανοσοποιητικού και τα δενδριτικά κύτταρα μέσω μηχανισμών ανεξάρτητων από το TLR67–69.

Το AS01-που περιέχει RZV που ενδείκνυται για την πρόληψη του έρπητα ζωστήρα σε ενήλικες ηλικίας 50 ετών και άνω είναι το πρώτο εμβόλιο που επάγει προστασία ανεξάρτητα από την ηλικία και δείχνει ότι η σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της ανοσίας σε πολύ ηλικιωμένους ενήλικες μπορεί να ξεπερνιέται70. Ένα εμβόλιο ηπατίτιδας Β που περιέχει CpG, έναν αγωνιστή υποδοχέα τύπου toll (TLR9), έλαβε στη συνέχεια άδεια στις ΗΠΑ (Heplisav-B, Dynavax). Αυτό το ανοσοενισχυμένο εμβόλιο έδειξε επίσης βελτιωμένη ανοσογονικότητα σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, με το 91,6 τοις εκατό των ατόμων ηλικίας 60-70 ετών να επιτυγχάνουν οροπροστασία σε σύγκριση με το 72,6 τοις εκατό που εμβολιάστηκε με ένα εμβόλιο ηπατίτιδας Β ενισχυμένο με στυπτηρία71. Εάν το AS01, το CpG ή τα ανοσοενισχυτικά γαλακτώματος επάγουν εκπαιδευμένη ανοσία απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Μια ενδιαφέρουσα υπόδειξη παρέχεται από την παρατήρηση ότι οι έμφυτες ανοσοαποκρίσεις, όπως αυτές που συνδέονται με την ιντερφερόνη γάμμα, είναι ισχυρότερες μετά από μια δεύτερη δόση ενός ανοσοενισχυτικού εμβολίου σε σύγκριση με την πρώτη δόση 72. Η εκπαιδευμένη ανοσία έχει προταθεί ως μια πιθανή εξήγηση72. Είναι ενδιαφέρον ότι τα επικουρικά εμβόλια εποχικής γρίπης παρείχαν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τα μη ανοσοενισχυτικά εμβόλια στην πρόληψη της νοσηλείας λόγω πνευμονίας/γρίπης73 ή θνησιμότητας και πνευμονίας από κάθε αιτία74. Μια συνεχιζόμενη κλινική μελέτη Φάσης Ι διερευνά (i) τα αποτελέσματα του εμβολιασμού RZV στην εκπαιδευμένη ανοσία και (ii) εάν αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε λιγότερες ασθένειες που σχετίζονται με γρίπη, πνευμονία και Covid-19 (NCT04523246).

Ο ρόλος των ανοσοενισχυτικών στη διαμόρφωση της ανοσολογικής μνήμης έχει αποδειχθεί για τα εμβόλια κατά της γρίπης. Εν όψει της αντιγονικής ποικιλομορφίας, η διαδικασία δημιουργίας προσαρμοστικότητας των Β κυττάρων καθοδηγείται από διασταυρούμενα αντιδραστικά CD4 συν κύτταρα μνήμης, όπως ειδικά για αντιγόνο θυλακιοειδή βοηθητικά κύτταρα που προέρχονται από προηγούμενες λοιμώξεις ή εμβολιασμούς. Η προσαρμοστικότητα των Β κυττάρων σε ετερόλογα στελέχη ενισχύεται ουσιαστικά όταν ο αρχικός εμβολιασμός κατά του αρχικού στελέχους γίνεται με ένα ανοσοενισχυτικό εμβόλιο γρίπης75. Τα ανοσοενισχυμένα εμβόλια γρίπης AS03 και MF59- διεγείρουν τα CD4 συν Τ κύτταρα και τα αφελή Β κύτταρα στοχεύοντας ένα ευρύ φάσμα επιτόπων με την παραγωγή αντισωμάτων με ποικίλες θέσεις δέσμευσης και αυξάνουν την απληστία σε σύγκριση με το μη ανοσοενισχυτικό εμβόλιο, με αυξημένη προσαρμοστικότητα του Β κύτταρα μνήμης για μεγαλύτερη εξειδίκευση στα νέα στελέχη (εξάπλωση επιτόπου)76–78. Στην πράξη, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν έντονα ότι η αλλαγή του μικροπεριβάλλοντος στο οποίο λαμβάνει χώρα η αναγνώριση αντιγόνου έχει βαθιές συνέπειες για επακόλουθες ανοσολογικές αποκρίσεις και ότι ο «σωστός» εμβολιασμός μπορεί να προκαλέσει αποκρίσεις CD4 συν Τ κυττάρων που προετοιμάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα για μια πιο αποτελεσματική απόκριση. σε αντιγόνα από ετερόλογα στελέχη ασθενειών.

Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, έχει υποστηριχθεί ότι ως αποτέλεσμα των μειώσεων που σχετίζονται με την ηλικία στον αριθμό των αφελών Τ κυττάρων, τη λειτουργία και την ποικιλία του ρεπερτορίου, τα διασταυρούμενα αντιδραστικά Τ κύτταρα μνήμης χρησιμεύουν ως ολοένα και πιο σημαντικοί μεσολαβητές προστασίας έναντι νέων λοιμώξεων σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας79 . Λιγότερο αυστηρές απαιτήσεις για την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων μνήμης υποδηλώνουν ότι οι ανοσοαποκρίσεις που μεσολαβούνται από κύτταρα με χαμηλότερη απληστία που στρατολογούνται από τη δεξαμενή μνήμης μπορεί να είναι καθυστερημένες, αδύναμες και δυνητικά πολύ περιορισμένες λόγω των επιπτώσεων των κλωνικών κυτταρικών επεκτάσεων ως απόκριση σε χρόνιες λοιμώξεις (π.χ. CMV ) και τα όρια της ατομικής ανοσοβιογραφίας79. Η ποικιλομορφία του ρεπερτορίου των Β κυττάρων εξαντλείται παρομοίως με την πάροδο του χρόνου, με την κλωνική επέκταση των κυττάρων που έχουν βιώσει το αντιγόνο80. Ορισμένα εμβόλια, όπως το εμβόλιο ζωντανού εξασθενημένου ζωστήρα, έχει αποδειχθεί ότι επεκτείνουν το ρεπερτόριο των Τ κυττάρων σε ηλικιωμένους ενήλικες81 και μία από τις λειτουργίες των ανοσοενισχυτικών στα εμβόλια είναι να αυξάνουν το εύρος της ανοσολογικής απόκρισης76,77. Ως εκ τούτου, στρατηγικές όπως η επιλογή ανοσοενισχυτικών ικανών να ενισχύσουν την προσαρμοστικότητα των κυττάρων μνήμης Τ θα μπορούσαν να είναι ιδιαίτερα ωφέλιμες για ηλικιωμένους ενήλικες που έχουν περιορισμένη δεξαμενή αφελών Τ κυττάρων και στους οποίους προϋπάρχοντα Β κύτταρα μνήμης θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν για τη δημιουργία αντισωμάτων υψηλής συγγένειας με τη βοήθεια των προϋπαρχόντων Τ κυττάρων.

Οι λοιμώξεις συχνά ακολουθούνται από επιπλοκές που μπορεί να μην αναγνωρίζονται ως σχετικές, αλλά οφείλονται σε τροποποιήσεις του ανοσοποιητικού που προκαλούνται από τη λοίμωξη ή που είναι αποτέλεσμα του πρόσθετου στρες της λοίμωξης στα συστήματα του σώματος που μπορεί να είναι ήδη σε κίνδυνο. Για τις ασθένειες που προλαμβάνονται με εμβόλιο, η πρόληψη αυτών των επιπτώσεων συμβάλλει σημαντικά στην αξία του εμβολιασμού και αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως σημαντική για αναλύσεις κόστους-αποτελεσματικότητας και οικονομική μοντελοποίηση των επιπτώσεων του εμβολιασμού82.

Για παράδειγμα, τα άτομα με έρπη ζωστήρα διατρέχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου, ιδιαίτερα τις πρώτες 4 εβδομάδες μετά τη μόλυνση, και καρδιακών επεισοδίων για περισσότερο από ένα χρόνο μετά τη μόλυνση83–85.

Οι αναπνευστικές ασθένειες και οι θάνατοι λόγω κυκλοφορικών παθήσεων αυξάνονται κατά τη διάρκεια των περιόδων γρίπης86–88, και ο αντιγριπικός εμβολιασμός, ιδιαίτερα των ηλικιωμένων, επηρεάζει θετικά τα ποσοστά νοσηλείας για αναπνευστικές και καρδιαγγειακές παθήσεις και μειώνει τη θνησιμότητα από κάθε αιτία89,90.

Ο παιδικός εμβολιασμός προκαλεί θετικά οφέλη για την υγεία που εκδηλώνονται ως σημαντικά βελτιωμένες γνωστικές ικανότητες στους εφήβους σε σύγκριση με τους μη εμβολιασμένους ελέγχους, πιθανώς λόγω λιγότερων λοιμώξεων κατά την παιδική ηλικία91. Έτσι, ο εμβολιασμός μπορεί να θεωρηθεί μια παρέμβαση που δρα στη διατήρηση της ομοιόστασης προλαμβάνοντας μια πρωτοπαθή νόσο (η στοχευμένη μόλυνση) και μια δευτερογενή ασθένεια (άλλες ασθένειες που προκύπτουν ως αποτέλεσμα της πρωτογενούς μόλυνσης). Ελλείψει εμβολιασμού, οι λοιμώξεις από ασθένειες που προλαμβάνονται με εμβόλιο μπορεί να έχουν σημαντικές, μακροπρόθεσμες επιπτώσεις, επηρεάζοντας τη γνωστική ανάπτυξη των παιδιών, μειώνοντας την παραγωγικότητά τους για όλη τη ζωή και αυξάνοντας τον κίνδυνο για μια σειρά από άλλες ασθένειες, κυρίως αναπνευστικό, καρδιαγγειακό και εγκεφαλοαγγειακό, με συνακόλουθη νοσηρότητα, θνησιμότητα και το σχετικό υγειονομικό και οικονομικό κόστος.

ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΖΩΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΓΙΑ ΥΓΙΗ ΓΗΡΑΝΣΗ

Οι εξωτερικές επιδράσεις της διατροφής και της άσκησης, σε συνδυασμό με την καλή υγιεινή και την αποφυγή τοξινών, όπως το κάπνισμα, έχουν εκτεταμένες επιπτώσεις στην υγεία, συμπεριλαμβανομένης της υγείας του ανοσοποιητικού. Καταλαβαίνουμε τώρα ότι ο εμβολιασμός είναι ένα ανοσολογικό συμβάν παρόμοιας σημασίας, που μπορεί να εκπαιδεύσει και να ρυθμίσει το ανοσοποιητικό σύστημα, τροποποιώντας τις αποκρίσεις σε επακόλουθες, και πιθανώς άσχετες, εκθέσεις21. Τα εμβόλια μπορούν να συνεισφέρουν πολύπλευρα στην υγιή γήρανση που μπορεί να δράσει θετικά ή/και αρνητικά ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, την ανοσοβιογραφία και τα χαρακτηριστικά του ίδιου του εμβολίου, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας ανοσοενισχυτικού και της αλληλουχίας εμβολίων.

Ο βρεφικός εμβολιασμός είναι ένας πρώιμος ρυθμιστής της ανοσοβιογραφίας και η χορήγηση εμβολίων για την εκπαίδευση της έμφυτης ανοσίας σε βασικά σημεία καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής έχει τη δυνατότητα να αποτρέψει τη γήρανση του ανοσοποιητικού και να επηρεάσει θετικά την υγιή γήρανση. Η θετική επίδραση των εμβολίων στο επιγενετικό ρολόι αναμένεται να είναι έμμεση, κυρίως με τη μεσολάβηση της πρόληψης χρόνιων ιογενών λοιμώξεων που έχουν περιγραφεί ότι επιταχύνουν τη βιολογική ηλικία που μετράται από το επιγενετικό ρολόι41,92-94. Μέχρι στιγμής, ωστόσο, η προγραμματισμένη χρήση συγκεκριμένων εμβολιασμών για τη μόχλευση του ανοσοποιητικού συστήματος προς τη βέλτιστη συνολική υγεία παραμένει θεωρητική (Εικ. 4). Ομοίως, η πρόληψη μολυσματικών ασθενειών καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής, είτε με άμεσες επιδράσεις είτε με τα κατάντη αποτελέσματα του εμβολιασμού, φαίνεται να συμβάλλει στην πρόληψη των αρνητικών συνεπειών της φλεγμονής που σχετίζεται με αυτές τις ασθένειες, αλλά δεν έχει ακόμη εφαρμοστεί σκόπιμα για το σκοπό αυτό. Ενώ έχει περιγραφεί ο αντίκτυπος της χαμηλής, χρόνιας φλεγμονής που σχετίζεται με τη μεγαλύτερη ηλικία στις ανταποκρίσεις στα εμβόλια11, λίγα είναι γνωστό εάν ο εμβολιασμός μπορεί να επηρεάσει άμεσα τη φλεγμονή αποτρέποντας ή τροποποιώντας δυσπροσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Προκαταρκτικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι φάρμακα που δρουν άμεσα στους μηχανισμούς που εμπλέκονται στη διαδικασία της γήρανσης μπορεί να βελτιώσουν τη φυσική κατάσταση, όπως αποδεικνύεται σε δύο μελέτες από την αυξημένη ανταπόκριση στο εμβόλιο της γρίπης, την ανοδική ρύθμιση της έκφρασης των αντιικών γονιδίων και τα χαμηλότερα ποσοστά μόλυνσης σε ηλικιωμένους ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα mTOR95. 96. Η αναστολή των σεστρινών (πρωτεΐνες που ανιχνεύουν το στρες) που οδηγεί σε ευρέως ενισχυμένη δραστηριότητα των Τ κυττάρων είναι μια άλλη παρέμβαση που δείχνει πρώιμη υπόσχεση97.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Τα τρέχοντα προγράμματα εμβολιασμού επικεντρώνονται κυρίως στον παιδικό εμβολιασμό, αλλά τα στοιχεία που συζητούνται εδώ υποδεικνύουν ότι πρέπει να εξελιχθούν έτσι ώστε τα οφέλη από τις επιδράσεις των εμβολίων ειδικά για το παθογόνο και κατάντη να είναι διαθέσιμα σε όλα τα άτομα καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Αντί για τον παραδοσιακό φακό των στοχευμένων απαιτήσεων εμβολιασμού με βάση την ηλικία, ο εμβολιασμός κατά τη διάρκεια ζωής βλέπει τον εμβολιασμό ως μια δια βίου, συνεχή δραστηριότητα, παρόμοια με την άσκηση, που στοχεύει στην οικοδόμηση και διατήρηση καλύτερης συνολικής υγείας98. Τα εμβόλια μπορούν δυνητικά να επηρεάσουν θετικά την ικανότητα του ανοσοποιητικού μέσω εγγενών και προσαρμοστικών αποκρίσεων που βελτιώνουν και διατηρούν την ανθεκτικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος, είτε με επιγενετικό επαναπρογραμματισμό έμφυτων κυττάρων είτε με μόχλευση προϋπάρχουσας μνήμης που έχει δημιουργηθεί από προηγούμενες ανοσοποιήσεις. Τα εμβόλια διατηρούν την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος προλαμβάνοντας τη στοχευμένη ασθένεια και τη σχετική νοσηρότητα και θάνατο που προκαλούνται από μόλυνση με μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην υγεία.

Η τρέχουσα πανδημία Covid-19 έχει εκθέσει την ακραία ευπάθεια των ηλικιωμένων σε σοβαρές μολυσματικές ασθένειες. Η κατανόηση των συγκεκριμένων στοιχείων του ανοσοποιητικού συστήματος που αυξάνουν την ευπάθεια των ηλικιωμένων σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα είναι ζωτικής σημασίας για τον εντοπισμό αποτελεσματικών θεραπειών ή εμβολίων κατά του Covid-19 και ισχύει εξίσου για την πρόληψη και τη θεραπεία άλλων μολυσματικών ασθενειών99. Η ενδιαφέρουσα παρατήρηση ότι ο προηγούμενος εμβολιασμός κατά της γρίπης ή του πνευμονιόκοκκου συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη πιθανότητα θετικού τεστ για SARS-CoV-2 σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας πιστεύει στην ιδέα ότι ο εμβολιασμός μπορεί να προσφέρει ευρύτερα οφέλη από την ειδική για παθογόνο ανοσία100 . Βρισκόμαστε στη μέση μιας επανάστασης στην ανοσολογία, που κατέστη δυνατή με την ανάλυση των ανοσολογικών αποκρίσεων σε επίπεδο μονοκυττάρου χρησιμοποιώντας προηγμένες τεχνολογίες όπως η ανάλυση αλληλουχίας υποδοχέα Τ κυττάρων (δοκιμασία για προσβάσιμη στην τρανσποζάση χρωματίνη με προσδιορισμό αλληλουχίας ή ATAC-seq) , και επιγενετικό προφίλ τροποποιήσεων ιστόνης με χρήση κυτταρομετρίας με Time-Of-Flight (EpiTOF)101. Η αυξανόμενη κατανόηση των περίπλοκων μηχανισμών που διέπουν την ανθρώπινη υγεία και τις ασθένειες ανοίγει την πόρτα σε παρεμβάσεις που θα μπορούσαν να στοχεύσουν τη φυσική κατάσταση του ανοσοποιητικού.

Συμπερασματικά, υπάρχει μια αυξανόμενη ανάγκη για μια αλλαγή παραδείγματος στον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζεται και προωθείται ο εμβολιασμός. Εκτός από τον παραδοσιακό τους ρόλο, τα εμβόλια θα μπορούσαν να συμβάλουν θετικά στη φυσική κατάσταση του ανοσοποιητικού με τρόπους που μόλις αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί, αν και το πώς μπορεί να γίνει αυτή η συμβολή χρειάζεται περισσότερη μελέτη.

Η επιβεβαίωση των επακόλουθων επιπτώσεων των εμβολίων θα υποστήριζε έντονα τον ρόλο του εμβολιασμού στην προαγωγή της υγείας και την ανάγκη να προστεθεί ο εμβολιασμός στην εργαλειοθήκη για υγιεινή διαβίωση. μαζί με υγιεινή διατροφή, άσκηση και διακοπή του καπνίσματος102–104.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

Πολωνία, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, IG Τάσεις που επηρεάζουν το μέλλον της ανάπτυξης και παράδοσης εμβολίων: ο ρόλος των δημογραφικών στοιχείων, η ρυθμιστική επιστήμη, το κίνημα κατά των εμβολίων και η εμβολιολογία. Vaccine 27, 3240-3244 (2009).

2. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Η παγκόσμια στρατηγική και σχέδιο δράσης για τη γήρανση και την υγεία.

3. Ozawa, S. et al. Ο εκτιμώμενος οικονομικός αντίκτυπος των εμβολιασμών σε 73 χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος, 2001-2020. Ταύρος. World Health Organ 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. et al. Η προσέγγιση της πορείας ζωής στον εμβολιασμό: αξιοποίηση των πλεονεκτημάτων του εμβολιασμού καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Vaccine 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL Εμβολιασμός ζωής ως πύλη στην υγεία. Expert Rev. Vaccines 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Trained immunity ως νέα θεραπευτική στρατηγική. Curr. Γνώμη. Pharm. 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM Ο αλλοιωμένος κυτταρικός μεταβολισμός οδηγεί την εκπαιδευμένη ανοσία. Τάσεις Endocrinol. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. Πολεμώντας ενάντια σε έναν πρωτεϊνικό εχθρό: ανοσολογισμό, εμβόλια και υγιή γήρανση. NPJ Aging Mech. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL Ο ρόλος της επιγενετικής στη γήρανση και την αυτοάνοση. Clin. Rev. Allergy Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Epigenetics of T cell aging. J. Leukoc. Biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. et al. Ανοσοβιογραφία και ετερογένεια των ανοσολογικών αποκρίσεων στους ηλικιωμένους: εστίαση στη φλεγμονή και την εκπαιδευμένη ανοσία. Front Immunol. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, Ν. et αϊ. Η ελαττωματική αναπνοή και ο μεταβολισμός ενός άνθρακα συμβάλλουν στην εξασθενημένη ενεργοποίηση των αφελών Τ κυττάρων σε ηλικιωμένα ποντίκια. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. Η φλεγμονή πριν από τον εμβολιασμό και η σηματοδότηση των Β-κυττάρων προβλέπουν υποαπόκριση που σχετίζεται με την ηλικία στον εμβολιασμό κατά της ηπατίτιδας Β. Nat. Commun. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH Η βιολογική ηλικία ως χρήσιμος δείκτης για την πρόβλεψη της δεκαεπτάχρονης επιβίωσης και θνησιμότητας στους Κορεάτες. BMC Geriatr. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. Βιοδείκτες με βάση τη μεθυλίωση του DNA και η επιγενετική θεωρία του ρολογιού της γήρανσης. Nat. Rev. Genet 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com