Χρήση μη συμβατικών βιοδεικτών στην έγκαιρη διάγνωση της οξείας νεφρικής βλάβης σε πρόωρα νεογνά με σήψη

Αφηρημένη

Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) είναι ένα κοινό εύρημα στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας νεογνών (ΜΕΝΝ). Η σήψη είναι μια από τις κύριες αιτίες της ΑΚΙ στα πρόωρα νεογνά. Το AKI έχει συσχετιστεί με σημαντικά ποσοστά θνησιμότητας. Η έγκαιρη ανίχνευση της πάθησης είναι το πρώτο βήμα για τη βελτίωση της πρόληψης, της θεραπείας και των αποτελεσμάτων, ενώ μειώνεται η διάρκεια της νοσηλείας, το κόστος περίθαλψης και η νοσηρότητα. Το AKI μπορεί να εξελιχθεί σε χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), μια κατάσταση που συνδέεται με αιμοκάθαρση και μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Αυτό το άρθρο ανασκόπησης στοχεύει να συζητήσει περιπτώσεις ΑΚΙ σε πρόωρα νεογνά με σήψη, τη χρήση βιοδεικτών στην εργαστηριακή εξέταση και τη χρήση μη συμβατικών βιοδεικτών για την πρώιμη αναγνώριση της ΑΚΙ. Λέξεις-κλειδιά περίληψης: Οξεία νεφρική βλάβη; Σήψη; Βρέφος, Πρόωρο; Βιοδείκτες.

Κάντε κλικ για να αγοράσετε κιστανάκι για τραυματισμό των νεφρών

Εισαγωγή

Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) ορίζεται ως η ξαφνική βλάβη της νεφρικής λειτουργίας που ακολουθείται από οξείες αναστρέψιμες αυξήσεις της κρεατινίνης ορού (SCr) που σχετίζονται ή όχι με μειωμένη παραγωγή ούρων, με αποτέλεσμα την αδυναμία διατήρησης της σωστής ομοιόστασης υγρών, ηλεκτρολυτών και υπολειμμάτων. Είναι μια σύνθετη πολυπαραγοντική διαταραχή που κυμαίνεται από ήπιο τραυματισμό έως νεφρική ανεπάρκεια, για την οποία μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης1,2. Το AKI μπορεί να κατηγοριοποιηθεί ως εξής: (i) προνεφρική AKI, μια κατάσταση που προκαλείται από υποογκαιμία, σύσπαση νεφρικής αρτηρίας ή αγγειοδιαστολή που μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της σπειραματικής αιμάτωσης δευτερογενώς σε μειωμένο κυκλοφορικό όγκο χωρίς νεφρικές αλλοιώσεις. (ii) νεφρική AKI, μια κατάσταση που προκαλείται από όλους τους άλλους τύπους νεφρικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της τριχοειδούς και σπειραματικής νόσου, των αγγειακών νεφρικών παθήσεων, της οξείας διάμεσης νεφρίτιδας και της οξείας σωληναριακής νέκρωσης· και (iii) μετανεφρική ΑΚΙ, κατάσταση που παρατηρείται σε περιπτώσεις οξείας απόφραξης ούρων3,4. Τα αίτια του AKI στα νεογνά περιλαμβάνουν πολύ χαμηλό βάρος γέννησης (σωματικό βάρος μικρότερο από 1.500 g), σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, χαμηλό 5-λεπτό σκορ Apgar, διασωλήνωση κατά τη γέννηση, καρδιακή ανακοπή και χρήση φαρμάκων5,6.

Συγγραφείς

Joycilene da Silva Barbosa1

Geraldo Bezerra da Silva Júnior2

Gdayllon Cavalcante Meneses3

Alice Maria Costa Martins3

Elizabeth De Francesco Daher3

Rosângela Pinheiro Gonçalves

Machado4

Romélia Pinheiro Gonçalves

Lemes3

1 Universidade Federal do Ceará,Programa de Pós-Graduação emPatologia, Fortaleza, CE, Βραζιλία.

2Universidade de Fortaleza, Centrode Ciências da Saúde, Faculdadede Medicina, Programa de PósGraduação em Saúde Pública,Fortaleza, CE, Βραζιλία.

3Universidade Federal doCeará, Faculdade de Farmácia,Departamento de AnálisesClínicas e Toxicológicas, Fortaleza,CE, Βραζιλία.

4Universidade de Fortaleza, Centrode Ciências da Saúde, Faculdadede Medicina, Fortaleza, CE, Βραζιλία.

Όσον αφορά τις υποομάδες κινδύνου, τα πρόωρα νεογνά (με ηλικία κύησης [GA] μικρότερη από 37 εβδομάδες) μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: εξαιρετικά πρόωρα - μωρά που γεννήθηκαν πριν από τις 28 εβδομάδες κύησης. πολύ πρόωρα - μωρά που γεννήθηκαν μεταξύ 28 εβδομάδων και 31 εβδομάδων και 6 ημερών εγκυμοσύνης. μέτρια πρόωρα - μωρά που γεννιούνται μεταξύ 32 εβδομάδων και 33 εβδομάδων και 6 ημερών εγκυμοσύνης. ή όψιμα πρόωρα - μωρά που γεννήθηκαν μεταξύ 34 εβδομάδων και 36 εβδομάδων και 6 ημερών εγκυμοσύνης7. Το AKI είναι μια συχνή πάθηση στις μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών που σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα5,8. Youssef et al. (2015) ανέφερε συχνότητα 10,8 τοις εκατό για AKI σε μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών (NICU) και περιέγραψε τη χρήση μηχανικού αερισμού και σήψης ως τις κύριες αιτίες της AKI9. Η νεογνική σήψη είναι μια λοίμωξη που εμφανίζεται εντός των πρώτων 28 ημερών της ζωής ενός τελειόμηνου νεογνού ή εντός τεσσάρων εβδομάδων από την προβλεπόμενη ημερομηνία γέννησης των πρόωρων μωρών10. Η νεογνική σήψη είναι μια σοβαρή επιπλοκή, ιδιαίτερα για τα πρόωρα νεογνά, που προκαλείται από παθογόνα που αποκτήθηκαν μετά τη γέννηση. Η κατάσταση περιγράφεται ως πρώιμη σήψη για περιπτώσεις με έναρξη εντός 72 ωρών από τη γέννηση ή όψιμη σήψη για περιπτώσεις που αναπτύσσονται μετά από 72 ώρες από τη γέννηση10,11.

Τα κλινικά σημεία της νεογνικής σήψης περιλαμβάνουν πυρετό, υποθερμία, υποτονία και επιληπτικές κρίσεις, ευερεθιστότητα και λήθαργο, δυσκολία στην αναπνοή, ωχρότητα, γαστρεντερικά συμπτώματα, ιδιοπαθή ίκτερο, σημεία αιμορραγίας και ταχυκαρδία10,12. Ο πρόωρος τοκετός μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την προσαρμογή στην εξωμήτρια ζωή και να προκαλέσει πολυάριθμες επιπλοκές13. Παράγοντες όπως ο μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR), η νεφρική αγγειοσύσπαση και η μειωμένη τοπική ροή αίματος μπορεί να συμβάλουν στην εμφάνιση του AKI σε άτομα με σήψη, μια κατάσταση γνωστή για την πολυπαραγοντική παθοφυσιολογία της που περιλαμβάνει αιμοδυναμικούς και μικροκυκλοφορικούς μηχανισμούς που τελικά οδηγούν σε κακή οξυγόνωση των ιστών . Η αγγειοπληγία είναι το πρωταρχικό παθοφυσιολογικό φαινόμενο σε άτομα με σηπτικό σοκ που προκαλεί υπόταση14-16. Τα άτομα με σηπτική ΑΚΙ παρουσιάζουν επίσης μειωμένο GFR λόγω υπότασης και υποογκαιμίας που σχετίζεται με μειωμένη καρδιακή παροχή, η οποία προκαλεί ολιγουρία και αυξημένα επίπεδα SCr14. Η πλήρης εξέταση αίματος είναι μία από τις εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στη διερεύνηση της σήψης. Τα αντιδρώντα οξείας φάσης όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και η προκαλσιτονίνη (PCT) μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη διάγνωση, αν και η καλλιέργεια αίματος αποτελεί το πιο συνιστώμενο τεστ14. Σε μια προσπάθεια να τυποποιηθούν οι ορισμοί και οι κατηγορίες που συνδέονται με τη διάγνωση του AKI, αναπτύχθηκαν τα κριτήρια Κίνδυνος, Τραυματισμός, Αποτυχία, Απώλεια, Τελικό Στάδιο (RIFLE) και Δίκτυο Οξείας Νεφρικής Κάκωσης (AKIN) με βάση τις παραμέτρους SCr και παραγωγή ούρων17. Ωστόσο, τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τον ορισμό του AKI έχουν προσαρμοστεί έκτοτε και η πιο πρόσφατη έκδοση είναι η Νεφροπάθεια: Βελτίωση της Παγκόσμιας Έκβασης (KDIGO), που δημοσιεύτηκε το 201218.

Οι προσαρμογές για να ληφθούν υπόψη οι νεογνικοί πληθυσμοί έγιναν στα κριτήρια το 2013. Μια μελέτη που περιελάμβανε τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, νεογνολόγους, νεφρολόγους, παιδιάτρους και εκπροσώπους από το Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικών και Νεφρικών Νόσων οδήγησε στη δημοσίευση της ταξινόμησης KDIGO για νεογνά19. Τα κριτήρια KDIGO ενημερώθηκαν για να περιγράψουν καλύτερα την ΑΚΙ στα νεογνά20 (Πίνακας 1). Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να συζητήσει την ΑΚΙ σε πρόωρα νεογνά με σήψη και τους βιοδείκτες επεξεργασίας που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση, την πρόγνωση και την παρακολούθηση ατόμων με ΑΚΙ. Ιδιαίτερη προσοχή δόθηκε στους μη συμβατικούς βιοδείκτες που περιγράφονται στην πρόσφατη βιβλιογραφία, προκειμένου να αυξηθεί η κατανόηση και η επίγνωση αυτής της κατάστασης.

Συμβατικοί δείκτες

Αν και τα νέα κριτήρια για την ΑΚΙ έχουν επικυρωθεί, η διάγνωση εξακολουθεί να είναι δύσκολη, ιδιαίτερα στα νεογνά. Η διάγνωση για τα νεογνά βασίζεται σε δύο λειτουργικές ανωμαλίες: αλλαγές στο SCr (δείκτης GFR) και ολιγουρία, και οι δύο όψιμοι δείκτες νεφρικής προσβολής21. Η SCR έχει περιορισμούς όσον αφορά τους νεφρικούς και μη νεφρικούς παράγοντες. Μεταξύ των νεφρικών παραγόντων, τα νεογνά συχνά παρουσιάζουν χαμηλό GFR και η φυσιολογία των νεφρών αναπτύσσεται μέχρι την ηλικία των δύο ετών22. Μετά τη γέννηση και ανάλογα με την ηλικία κύησης, το SCr ενός νεογνού αντανακλά αυτό της μητέρας του. Οι αλλαγές (ή η απουσία αλλαγής) στο SCr μπορεί να επηρεάσουν τη διάγνωση της ΑΚΙ. Επιπλέον, το SCr δεν υπολογίζει τη βλάβη, αλλά τη σπειραματική λειτουργία και μπορεί να χρειαστούν μέρες για να αυξηθεί μετά την εμφάνιση του τραυματισμού23. Είναι ενδιαφέρον ότι τα επίπεδα SCr στον γενικό πληθυσμό μπορεί να μην αλλάξουν έως ότου χαθεί 25-50 τοις εκατό της νεφρικής λειτουργίας21. Οι μη νεφρικοί παράγοντες που περιορίζουν τη χρήση του SCr περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, τη διατροφή, τη μυϊκή μάζα και τη φαρμακευτική αγωγή22. Επιπλέον, διαφορετικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό των επιπέδων κρεατινίνης ορού - η αντίδραση Jaffe ή η ενζυματική μέθοδος - αποδίδουν διαφορετικά αποτελέσματα SCr21.

Εξακολουθούν να υπάρχουν περιορισμοί στη μέτρηση της παραγωγής ούρων, καθώς η ακρίβεια εξαρτάται από τον χειρισμό του ουροποιητικού καθετήρα και από ένα ευρύ φάσμα φαρμάκων, ιδιαίτερα διουρητικών και αγγειοδραστικών αμινών21. Ο βιοδείκτης κυστατίνη C (CysC) είναι ένας αναστολέας πρωτεάσης κυστεΐνης που συντίθεται σε κάθε πυρηνωμένο κύτταρο στο ανθρώπινο σώμα. Λειτουργεί ως ενδογενής δείκτης GFR και νεφρικής σωληναριακής διαταραχής. Το CysC διηθείται ελεύθερα στα σπειράματα και επαναρροφάται πλήρως και δεν εκκρίνεται. Η απέκκριση CysC στα ούρα (uCysC) έχει συσχετιστεί με σοβαρή οξεία σωληναριακή βλάβη24,25. Μια μελέτη από την Κίνα διαπίστωσε ότι τα επίπεδα CysC ορού και ούρων σε ασθενείς με σήψη και AKI ήταν υψηλότερα από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σήψη και χωρίς AKI26. Σε ασθενείς με AKI, τα επίπεδα uCysC αυξάνονται μετά την αύξηση των επιπέδων CysC ορού27. Fang et al. (2018) διαπίστωσε ότι το uCysC είναι ένας ευαίσθητος δείκτης AKI στα νεογνά και ένας προγνωστικός παράγοντας θανάτου28.

Μη παραδοσιακοί βιοδείκτες

Έχει δοθεί προσοχή στην εύρεση των καλύτερων πρώιμων διαγνωστικών βιοδεικτών για το AKI, έτσι ώστε να αναπτυχθούν οι παρεμβάσεις και να βελτιωθούν τα αποτελέσματα23. Οι βιοδείκτες εντοπίζουν φυσιολογικές ή παθογόνες διεργασίες και επίπεδα ανταπόκρισης στη θεραπεία χωρίς απαραίτητα να εμπλέκονται στη διαδικασία της νόσου, γεγονός που τους καθιστά πολύτιμο εργαλείο για την αξιολόγηση της κατάστασης του ασθενούς. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της τάσης προς μια ασθένεια ή την ανίχνευση βιολογικών ανωμαλιών, αν και χρησιμοποιούνται συχνά στη διάγνωση, για τη μέτρηση παθολογικών καταστάσεων ή για την πρόγνωση της ανάπτυξης της νόσου29. Οι μη παραδοσιακοί βιοδείκτες μπορεί να είναι ακόμη πιο χρήσιμοι στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Στην ιδανική περίπτωση, θα πρέπει να προμηθεύονται μέσω μη επεμβατικών μεθόδων (όπως συλλογή ούρων) ή με ελάχιστη επίδραση στους ασθενείς (όπως η τακτική αιμοληψία). Έχουν γίνει προσπάθειες για τον εντοπισμό αξιόπιστων βιοδεικτών νεφρικής βλάβης στον ορό, το πλάσμα και τα ούρα29. Πολλά είναι τα χαρακτηριστικά ενός ιδανικού δείκτη της νεφρικής λειτουργίας, από τα οποία μπορούν να αναφερθούν τα ακόλουθα: φιλτράρεται ελεύθερα ενώ δεν συνδέεται με μακρομόρια. δεν επαναρροφάται στα νεφρά ή δεν εκκρίνεται από νεφρικά σωληνάρια. παραγωγή αξιόπιστων εκτιμήσεων GFR με σταθερή παραγωγή και γρήγορη διάχυση σε εξωκυτταρικές θέσεις. δεν αποικοδομείται ούτε απεκκρίνεται από συστήματα άλλα από τα νεφρά. ανιχνεύεται και μετράται με αναπαραγώγιμες, ακριβείς εργαστηριακές τεχνικές χωρίς την παρέμβαση άλλων στοιχείων· και να είναι προσιτό30. Οι βιοδείκτες μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως εξής: δείκτες φλεγμονής, όπως λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση (NGAL), ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και ιντερλευκίνη-18 (IL-18 ) δείκτες κυτταρικής βλάβης, όπως μόριο νεφρικής βλάβης-1 (KIM-1) και πρωτεΐνη που δεσμεύει λιπαρά οξέα τύπου ήπατος (L-FABP). και δείκτες διακοπής του κυτταρικού κύκλου, όπως αναστολέας ιστού μεταλλοπρωτεϊνασών 2 (TIMP2) και πρωτεΐνη 7 που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα παρόμοια με την ινσουλίνη (IGFBP7)31,32 (Εικόνα 1)

NGAL

Το NGAL στην ουρική του μορφή (uNGAL) προέρχεται αποκλειστικά από κατεστραμμένα επιθηλιακά κύτταρα του περιφερικού νεφρώνα, ενώ η μορφή ορού του (sNGAL) μπορεί να προέρχεται από τραυματισμό των νεφρών (από σωληνοειδείς διαρροές) ή εξωνεφρικά όργανα που αλληλεπιδρούν με τους νεφρούς34,35. Το NGAL είναι ένας ευαίσθητος δείκτης για έγκαιρη ανίχνευση, ακριβή πρόβλεψη και διαστρωμάτωση κινδύνου. τα επίπεδά του αυξάνονται όσο αυξάνεται η σοβαρότητα της ΑΚΙ34. Ερευνητές από την Κίνα δημοσίευσαν μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση συμπεριλαμβανομένων άρθρων σχετικά με τη χρήση του uNGAL και του sNGAL στην πρόβλεψη του AKI σε ασθενείς με σήψη. Τα αποτελέσματά τους έδειξαν καλή διαγνωστική ακρίβεια για ΑΚΙ σε άτομα με σήψη και για τους δύο τύπους δεικτών36.

IL-6

Η IL-6 είναι η πιο ευρέως μελετημένη κυτοκίνη σε νεογνικούς πληθυσμούς. Δρα στην πρώιμη απόκριση του ξενιστή στη μόλυνση, προηγείται των αυξήσεων της CRP και παρατηρείται μετά την απελευθέρωση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF). Η IL-6 παράγεται σε ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοπύρηνα φαγοκύτταρα, ινοβλάστες, αμμωνία, τροφοβλάστες και άλλα κύτταρα κατά τη διέγερση με μικροβιακά προϊόντα37. Η IL-6 είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη που εμπλέκεται στη ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης και της φλεγμονής. Είναι επίσης γνωστό για την προφλεγμονώδη δράση του. Η IL-6 είναι ένα από τα στοιχεία που είναι υπεύθυνα για την έναρξη και τη διάδοση της φλεγμονώδους απόκρισης και εμπλέκεται στη σύνθεση ορισμένων πρωτεϊνών οξείας φάσης (APP). Τα επίπεδά του κορυφώνονται περίπου τρεις ώρες μετά τον τραυματισμό38.

IL-18

Η IL-18 είναι μια προφλεγμονώδης κυτοκίνη που παράγεται σε εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα ως απόκριση σε τραυματισμό, για να διευκολύνει τη σύνθεση της ιντερφερόνης-γάμα (IFN). Μετά από τραυματισμό των νεφρών, η ουρική IL-18 (uIL-18) εκκρίνεται πριν υπάρξει σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. είναι ένας πιθανός πρώιμος δείκτης του AKI39,40. Μια μελέτη που ενέταξε ασθενείς με πολλαπλούς τύπους νεφρικής νόσου έδειξε ότι τα επίπεδα IL-18 ήταν σημαντικά αυξημένα σε αυτά τα άτομα και ότι η IL-18 ήταν ένας ευαίσθητος και ειδικός δείκτης για οξεία σωληναριακή νέκρωση (ATN), υποδεικνύοντας ότι μπορεί να είναι δείκτης εγγύς σωληναριακής βλάβης σε άτομα με ATN. Οι συγγραφείς περιέγραψαν επίσης μια συσχέτιση μεταξύ IL{-18 και AKI, καθώς τα επίπεδα IL-18 αυξήθηκαν σημαντικά πριν αυξηθεί η SCr σε ασθενείς με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια/σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας που ανέπτυξαν AKI και ότι η IL{10 }} ήταν ένας καλός προγνωστικός δείκτης θανάτου που σχετίζεται με τον μηχανικό αερισμό24.

KIM-1

Το μόριο νεφρικής βλάβης του ουροποιητικού{{0}} (uKIM-1) είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που δεν ανιχνεύεται στους νεφρούς ή στα υγιή ούρα. είναι δείκτης επιθηλιακής βλάβης του νεφρικού σωληνίσκου. Τα επίπεδά του στα ούρα είναι ένας ευαίσθητος προγνωστικός παράγοντας της προσβολής των νεφρών σε ασθενείς με AKI και μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως δείκτης κακών εκβάσεων στον πρώιμο έλεγχο ασθενών με νεφρική νόσο41,42. Μια προοπτική μελέτη που διεξήχθη στην Κίνα περιελάμβανε 150 ασθενείς με σήψη και συνέκρινε, μεταξύ άλλων παραμέτρων, τα επίπεδα uKIM-1 των επιζώντων και των μη επιζώντων με σηπτικό AKI. Οι ασθενείς με AKI παρουσίασαν σημαντικές αυξήσεις στο uKIM-1 σε έξι ώρες, με τα επίπεδα να κορυφώνονται στις 24 ώρες και να διατηρούνται έως και 48 ώρες μετά την εισαγωγή τους σε ΜΕΘ42. Ωστόσο, σε άτομα χωρίς AKI, το KIM-1 παρέμεινε στα αρχικά επίπεδα σε διάφορες χρονικές στιγμές, παρόμοια με τους υγιείς μάρτυρες (0,85 ± 0,37). Οι μη επιζώντες είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα στις 24 και 48 ώρες, υποδεικνύοντας ότι το KIM- 1 είναι ένας χρήσιμος πρώιμος βιοδείκτης του σηπτικού AKI και ότι οι επίμονες αυξήσεις στα επίπεδα uKIM-1 μπορεί να σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα42.

L-FABP

Το L-FABP των ούρων (uL-FABP) είναι ένας πολλά υποσχόμενος βιοδείκτης της σωληναριδικής βλάβης. Εκφράζεται αποκλειστικά στα επιθηλιακά κύτταρα των εγγύς σωληναρίων στους νεφρούς. Ο τραυματισμός των σωληνώσεων που προκαλείται από υποξία αυξάνει τη σύνθεση του L-FABP43. Μια μελέτη περίπτωσης-μάρτυρα στην οποία συμμετείχαν 27 παιδιατρικοί ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση με καρδιοπνευμονική παράκαμψη (CPB) περιέγραψε μερικά αξιοσημείωτα ευρήματα: στην ομάδα με AKI, τα επίπεδα SCr κορυφώθηκαν στις 48 ώρες, ενώ η uL-FABP αυξήθηκε σημαντικά 6 ώρες μετά την CPB. και τα επίπεδα L-FABP 6 ώρες μετά την CPB συσχετίστηκαν σημαντικά με την έναρξη της ΑΚΙ. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το L-FABP είναι ένας χρήσιμος βιοδείκτης στην πρώιμη ανίχνευση της ΑΚΙ, καθώς προηγείται των αυξήσεων του SCr κατά πολλές ώρες44.

TIMP-2

Το TIMP-2 προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1, έναν κρίσιμο μηχανισμό στο AKI32. Αυτός ο βιοδείκτης προβλέπει την ανάπτυξη του AKI και έχει επικυρωθεί σε περισσότερους από 1,000 ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου τραυματισμού. Έχει ξεπεράσει άλλους δείκτες και έχει θεωρηθεί καλύτερο για ασθενείς με AKI που προκαλείται από σήψη, αν και η χρήση του δεν έχει εγκριθεί για άτομα ηλικίας κάτω των 21 ετών32,45.

IGFBP7

Το IGFBP7 προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G1 σε σωληναριακά κύτταρα ως απόκριση σε τραυματισμό. έχει συσχετιστεί με το AKI32,45. Το IGFBP7 θεωρείται νέος βιοδείκτης για το AKI. Έχει ξεπεράσει άλλους βιοδείκτες όσον αφορά την πρόβλεψη μέτριας έως σοβαρής AKI εντός έως και 12 ωρών από τη συλλογή του δείγματος. Το IGFBP7 φαίνεται επίσης να υπερτερεί του TIMP-2 σε χειρουργικούς ασθενείς. Ωστόσο, η χρήση του δεν έχει εγκριθεί για άτομα ηλικίας κάτω των 21 ετών32,45.

Syndecan-1

Η Syndecan-1 είναι μέλος της οικογένειας διαμεμβρανικών πρωτεογλυκανών που παρουσιάζει σταθερά αλυσίδες θειικής ηπαράνης στη δομή της χωρίς υπολείμματα κυστεΐνης46. Στους ενήλικους ιστούς, εκφράζεται κυρίως σε απλά επιθηλιακά κύτταρα, στρωματοποιημένα κύτταρα και πλασματοκύτταρα47. Η έννοια της ενδοθηλιακής βλάβης ως πρώιμου προγνωστικού παράγοντα της ΑΚΙ περιγράφηκε σε περιπτώσεις λεπτοσπείρωσης, στις οποίες τα επίπεδα της συνδεκάνης-1 συσχετίστηκαν με βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα των νεφρών, ένα εύρημα γνωστό για τη συσχέτισή του με το AKI48. Μια μελέτη στην οποία αναλύθηκαν διάφοροι ενδοθηλιακές βιοδείκτες έδειξε ότι το syndecan-1, ένας βιοδείκτης της δυσλειτουργίας του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, συσχετίστηκε ισχυρά με σοβαρή AKI σε ασθενείς ΜΕΘ σε κρίσιμη κατάσταση49.

Νεφρίνη

Η νεφρίνη είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται σε σπειραματικά ποδοκύτταρα. Οι πρώιμες δομικές αλλοιώσεις των ποδοκυττάρων χαρακτηρίζονται από αποκόλληση των ποδοκυττάρων από τη σπειραματική βασική μεμβράνη. Αυτές οι αλλοιώσεις μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή, συνεχή σπειραματική βλάβη εάν η κατάσταση επιμένει. Επομένως, η έγκαιρη αναγνώριση του τραυματισμού των ποδοκυττάρων είναι πολύ σημαντική. Η νεφρίνη των ούρων μπορεί να γίνει ένας σημαντικός βιοδείκτης της πρώιμης σπειραματικής βλάβης50. Δεν είναι γνωστό εάν η σπειραματική κάκωση προκαλείται στα αρχικά στάδια της νεογνικής ΑΚΙ. Μια μελέτη με νεογνά περιέγραψε την νεφρίνη των ούρων ως βιοδείκτη ωρίμανσης και σπειραματικής βλάβης που σχετίζεται σημαντικά με την ανάπτυξη ΑΚΙ και τον θάνατο σε μονάδες ΜΕΘ51. Ο Πίνακας 2 δείχνει μια περίληψη των δεδομένων βιοδεικτών που παρουσιάζονται σε αυτήν την ανασκόπηση.

Συζήτηση

The number of reports describing the uses of NGAL in diagnosing AKI has grown steadily. Nga et al. (2015) looked into the development of AKI secondary to sepsis and found that uNGAL was a great predictor of injury within the next 48 hours, with high sensitivity (> 75%) and specificity (>65 τοις εκατό)65. Μια μελέτη που ενέταξε 50 νεογνά με ΑΚΙ που διαμένουν στη ΜΕΘ του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Παίδων των Σκοπίων, Μακεδονία, ανέλυσε τη συχνότητα εμφάνισης, τους παράγοντες κινδύνου και την αποτελεσματικότητα του NGAL στην έγκαιρη ανίχνευση νεογνικής ΑΚΙ. Η μελέτη επιβεβαίωσε την εγκυρότητα του βιοδείκτη στην έγκαιρη διάγνωση της ΑΚΙ σε βαριά άρρωστα νεογνά66.

Το NGAL - στη μορφή του ορού και του ουροποιητικού - είναι ένας πολλά υποσχόμενος δείκτης με ευνοϊκά αποτελέσματα που περιγράφονται στην ανίχνευση και εκτίμηση του κινδύνου ΑΚΙ, ο οποίος μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις σήψης και νεογνικής ΑΚΙ. Όσον αφορά τις κυτοκίνες, η βιβλιογραφία δείχνει ότι τα επίπεδα IL-6 στον ορό μπορεί να σχετίζονται με λοίμωξη -πνευμονία, βακτηριακή περιτονίτιδα και ουρολοίμωξη (UTI) - και θάνατο και AKI σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος67. Σε περιπτώσεις νεογνικής σήψης, οι Fan και Yu (2012) δεν συνέστησαν την μεμονωμένη χρήση φλεγμονωδών δεικτών CRP, PCT, ιντερλευκίνης-8 (IL-8), TNF- και ιντερλευκίνης-1 βήτα (IL-1); αν και η IL- 6 βαθμολογήθηκε ως ανώτερη σε σχέση με την πλειονότητα των δεικτών, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται μεμονωμένα37. Οι Greenberg et al. (2015) πραγματοποίησε μια πολυκεντρική μελέτη με 106 παιδιά ηλικίας μεταξύ ενός μηνός και 18 ετών που τοποθετήθηκαν σε CBP. Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η IL-6 μπορεί να προβλέψει τα στάδια AKI 2/3 πριν από τη χειρουργική επέμβαση και ότι ήταν ένας χρήσιμος βιοδείκτης στον προγραμματισμό της χειρουργικής επέμβασης68. Δεδομένου ότι η IL-6 είναι παρούσα από την έναρξη της φλεγμονής, τα επίπεδά της αυξάνονται νωρίτερα από τα επίπεδα άλλων βιοδεικτών. Η IL-6 έχει συνδεθεί με λοίμωξη, AKI (επίσης σε νεογνά) και πιθανώς νεογνική σήψη. Σε μια άλλη μελέτη σχετικά με τις ιντερλευκίνες, Κινέζοι ερευνητές ανέλυσαν 62 σοβαρά άρρωστους ασθενείς στη ΜΕΘ χωρίς σήψη και έδειξαν ότι η IL-18 ήταν ένας προγνωστικός παράγοντας της AKI σε αυτόν τον πληθυσμό ακόμη και μετά από προσαρμογή για την ηλικία κύησης ανεξάρτητα από το φύλο, το βάρος γέννησης και τη βαθμολογία Apgar. με το πρόσθετο πλεονέκτημα ότι δεν μειώνεται όσο ωριμάζει ο νεφρός69. Ως εκ τούτου, λόγω της παρουσίας της στη φλεγμονή, της συσχέτισης με την ATN και του ρόλου στην απόκριση σε τραυματισμό, η IL-18 αυξάνεται γρήγορα και μπορεί να θεωρηθεί ως ένας πιθανός βιοδείκτης της ΑΚΙ, συμπεριλαμβανομένων των νεογνών.

Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει διερευνήσει τις χρήσεις του KIM-1 στη διάγνωση της νεογνικής ΑΚΙ. Οι Genc et al. (2013) μελέτησε τις χρήσεις του uKIM-1 στην πρώιμη ανίχνευση του AKI σε 48 πρόωρα νεογνά στην εντατική70. Οι συγγραφείς βρήκαν ευαισθησία 73,3 τοις εκατό και ειδικότητα 76,9 τοις εκατό και ανέφεραν ότι τα αυξημένα επίπεδα uKIM-1 την Ημέρα 7 συσχετίστηκαν με 7,{12}}πλάσια αύξηση του κινδύνου θανάτου. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το uKIM-1 ήταν ένας προγνωστικός παράγοντας της AKI σε νεογνικούς πληθυσμούς70. Είναι σαφές ότι το KIM-1 έχει πολλές χρήσεις, που κυμαίνονται από την έγκαιρη διάγνωση του AKI έως την πρόγνωση του ασθενούς και ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε νεογνικούς πληθυσμούς και άτομα με σηπτική ΑΚΙ. Όσον αφορά την L-FABP, οι Elnady et al. (2014) πραγματοποίησαν μια μελέτη περίπτωσης-ελέγχου που περιελάμβανε 42 νεογνά με σηψαιμία και AKI στην εντατική θεραπεία. Τα επίπεδα uL-FABP τους ήταν σημαντικά υψηλότερα από τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε νεογνά χωρίς AKI71. Σημαντική πρόοδος έχει σημειωθεί στην έρευνα σχετικά με το L-FABP, ιδιαίτερα καθώς ο βιοδείκτης μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην πρώιμη ανίχνευση του AKI, καθώς τα επίπεδά του αυξάνονται πριν αυξηθούν τα επίπεδα SCr. Η χρήση του έχει περιγραφεί σε νεογνικούς πληθυσμούς. Στην περιοχή των βιοδεικτών διακοπής του κυτταρικού κύκλου, οι Chen et al. (2020) ποσοτικοποίησε τα επίπεδα TIMP-2 και IGFBP{-7 για να αξιολογήσει την ανάπτυξη του AKI σε 237 νεογνά σε εντατική θεραπεία. Ο συνδυασμός των δύο δεικτών συσχετίστηκε ανεξάρτητα με σοβαρή ΑΚΙ, με ευαισθησία 88,9 τοις εκατό και ειδικότητα 50,9 τοις εκατό 72.

Αν και το TIMP-2 δεν έχει εγκριθεί για άτομα ηλικίας κάτω των 21 ετών, μελέτες σχετικά με τις χρήσεις του σε πληθυσμούς νεογνών έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στην ανίχνευση AKI. Το IGFBP7 βρίσκεται σε παρόμοια κατάσταση. Αν και δεν έχει εγκριθεί για νεογνική χρήση, μελέτες έχουν περιγράψει τη χρήση του σε νεογνά με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Αν και οι μηχανισμοί που συνδέονται με τη σήψη δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως, είναι πιθανό να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της εξάλειψης του γλυκοκάλυκα και της σήψης. Τα αυξημένα επίπεδα syndecan-1 στο πλάσμα έχουν συσχετιστεί αρνητικά με την επιβίωση. Αυτή η σημαντική συσχέτιση καταδεικνύει ότι τα αυξημένα επίπεδα των συστατικών του γλυκοκάλυκα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως διαγνωστικοί και προγνωστικοί βιοδείκτες σε άτομα με σήψη62,63.

Μια προοπτική μελέτη κοόρτης στην οποία συμμετείχαν 289 ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών και νεογνά που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση σε νοσοκομείο παραπομπής στην πολιτεία Ceará της Βραζιλίας, έδειξε ότι τα πρώιμα μετεγχειρητικά επίπεδα syndecan-1 στο πλάσμα συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με σοβαρή AKI και μεγαλύτερη Παραμονή στη ΜΕΘ και στο νοσοκομείο73. Η ιδέα της ΑΚΙ που προέρχεται από ενδοθηλιακή βλάβη, κυρίως αυτή που σχετίζεται με βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, έχει κερδίσει την προσοχή και έχει ευνοήσει νέες μελέτες που αφορούν το syndecan-1, ειδικά που σχετίζονται με το AKI, συμπεριλαμβανομένου του νεογνικού πληθυσμού και της σήψης. Οι αναφορές έχουν περιγράψει τη νεφρίνη ως βιοδείκτη της ΑΚΙ σε εγκαταστάσεις ΜΕΘ. Μια μελέτη που ενέγραψε νεογνά κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αρχικά επίπεδα νεφρίνης στα ούρα ήταν υψηλότερα σε νεογνά με AKI σε σχέση με νεογνά χωρίς AKI, υποδεικνύοντας ότι αυξημένα επίπεδα νεφρίνης μπορεί να εμφανιστούν ως συνέπεια της σπειραματικής ανωριμότητας, ιδιαίτερα σε πρόωρα νεογνά51. Λαμβάνοντας υπόψη την ανάπτυξη της ΑΚΙ σε σπειραματικό επίπεδο, η νεφρίνη έχει συγκεντρώσει νέες ενδείξεις στην έρευνα για την υγεία, οδηγώντας σε σχετικά ευρήματα σε νεογνικούς και άλλους πληθυσμούς με ΑΚΙ. Οι συμβατικοί και οι μη συμβατικοί βιοδείκτες που χρησιμοποιούνται στην αξιολόγηση της ΑΚΙ παρουσιάζουν διαφορετικά επίπεδα ειδικότητας και ευαισθησίας. Τα προφίλ τους ποικίλλουν ανάλογα με τις μεθόδους δοκιμής και μέτρησης, τις τιμές αποκοπής και τα πρωτόκολλα αποθήκευσης δειγμάτων24. Peres et al. (2013)24 συνέστησε μια ομάδα μη συμβατικών βιοδεικτών για τη διάγνωση του AKI, καθώς κάθε βιοδείκτης έχει τις ιδιαιτερότητές του42. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες σχετικά με τους βιοδείκτες της ΑΚΙ για πρόωρα νεογνά με σήψη, καθώς η βιβλιογραφία για το θέμα είναι ακόμη σπάνια. Όπως έχουν δείξει μελέτες, το AKI σχετίζεται με σημαντική θνησιμότητα. Η έγκαιρη ανίχνευση επιτρέπει την εισαγωγή της κατάλληλης θεραπείας και την επίτευξη καλύτερων αποτελεσμάτων, επιπλέον της μείωσης της διάρκειας νοσηλείας, του μη ιατρικού κόστους και της νοσηρότητας5,74. Σε αυτό το πλαίσιο, μη παραδοσιακοί βιοδείκτες (όπως NGAL, IL-6, IL-18, KIM-1, L-FABP, TIMP-2, IGFBP7, syndecan{{ 22}} και η νεφρίνη) διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην έγκαιρη ανίχνευση της ΑΚΙ σε πρόωρα νεογνά με σήψη και στην πρόληψη της ΧΝΝ και του θανάτου, εκτός από τον μετριασμό των επιπτώσεων στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης.

συμπέρασμα

Το AKI είναι μια συχνή πάθηση στις μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών. Είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που έχει τη σήψη ως μια από τις κύριες αιτίες της, ιδιαίτερα στα νεογνά. Το AKI σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα. Λόγω των περιορισμών που υπάρχουν στους συμβατικούς δείκτες, οι μη παραδοσιακοί βιοδείκτες (όπως NGAL, IL-6, IL-18, KIM-1, L-FABP, TIMP-2, IGFBP7, syndecan-1 και νεφρίνη) έχουν καταστεί αναγκαιότητα στην έγκαιρη διάγνωση του AKI σε νεογνά με σήψη, έτσι ώστε τα ποσοστά θνησιμότητας, η διάρκεια νοσηλείας και η συχνότητα μελλοντικών επιπλοκών να μειώνονται.

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τους επαγγελματίες που παρείχαν την τεχνική υποστήριξη που απαιτείται κατά την ανάπτυξη αυτής της αναθεώρησης. Οι Lemes, RPG, Junior, GBS, Daher, EF και Martins, AMC είναι κάτοχοι υποτροφιών που χορηγούνται από το Εθνικό Συμβούλιο Επιστημονικής και Τεχνολογικής Ανάπτυξης (CNPq) και τον Συντονισμό για τη Βελτίωση του Προσωπικού Τριτοβάθμιας Εκπαίδευσης (CAPES).

Συνεισφορές συγγραφέων

Οι JSB, GBSJ, GCM, AMCM, EDFD, RPGM και RPGL συνέβαλαν ουσιαστικά στο σχεδιασμό αυτής της μελέτης. συλλογή, ανάλυση και ερμηνεία δεδομένων· συγγραφή και αναθεώρηση του χειρογράφου και έγκριση της τελικής έκδοσης του χειρογράφου που αποστέλλεται για δημοσίευση.

για περισσότερες πληροφορίες:Ali.ma@wecistanche.com