Ουραιμικές τοξίνες και δεσμευμένες σε πρωτεΐνες θεραπείες σε ΑΚΙ και ΧΝΝ: Επίκαιρα στοιχεία Ⅲ

6. Η προκύπτουσα έννοια της αφαίρεσης PBUTs μετά το AKI

6.1. PBUT

Προσροφητικό Εξωνεφρικής προέλευσης, η δυσλειτουργία των οργάνων-στόχων, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς, του πνεύμονα, του ήπατος, των σκελετικών μυών ή του γαστρεντερικού σωλήνα οδηγεί σε μεταβολική ανισορροπία λόγω αυξημένης παραγωγής, αλλαγής μεταβολισμού, μειωμένης απέκκρισης ή ενισχυμένης εντερικής απορρόφησης ουραιμικών τοξινών στα διαμερίσματα των οργάνων. Επομένως, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η συσσώρευση ουραιμικών τοξινών στο AKI είναι παρόμοια με εκείνα στο φάσμα της ΧΝΝ, αλλά μπορεί να συμβεί με επιταχυνόμενο ρυθμό. Ωστόσο, η επίδραση των ουραιμικών τοξινών στη νεφρική εξέλιξη μετά την προσβολή του AKI παρέμεινε άγνωστη και άξιζε περαιτέρω έρευνα. Πρόσφατα, η θεραπεία της ουραιμικής τοξίνης προσροφητικού AST-120 (Kremezin) σε ασθενείς με ΧΝΝ έχει εγκριθεί στην Ιαπωνία, την Κορέα και τις Φιλιππίνες [72]. Το AST-120 είναι ένα σφαιρικό προσροφητικό σωματίδιο άνθρακα με πολλούς πόρους ικανό να αφαιρεί ορισμένες όξινες και βασικές οργανικές ενώσεις, ειδικά για ουραιμικές τοξίνες που συνδέονται με πρωτεΐνες: IS και PCS. Ο πρόδρομος του IS, η ινδόλη απορροφάται στα έντερα από την AST- 120, η οποία μειώνει τον σχηματισμό της IS από τον μεταβολισμό του ήπατος. Μέχρι σήμερα, οι μελέτες υποστηρίζουν τις επιδράσεις της AST-120 στα νεφρικά αποτελέσματα και καθυστερούν την έναρξη της αιμοκάθαρσης σε ασθενείς με ΧΝΝ προχωρημένου σταδίου. Παρά το θετικό αποτέλεσμα στην καθυστέρηση της εξέλιξης της ΧΝΝ σε αρκετές μικρές κλινικές δοκιμές, δεν υπάρχουν ακόμη αναφορές που να αποδεικνύουν αναμφίβολα τη βελτίωση των σκληρών νεφρικών καταληκτικών σημείων [73]. Επί του παρόντος, η ιδέα της πρώιμης αποβολής των ουραιμικών τοξινών έχει προταθεί σε αρκετές μελέτες. Οι Chen et al. διαπίστωσε ότι η από του στόματος λήψη AST-120 μπορεί να ανακουφίσει τη νεφρική ίνωση που προκαλείται από συσσώρευση IS και το στρες ER σε ένα μοντέλο IRI δύο σταδίων [32]. Οι Shen et al. έδειξε ότι η χορήγηση AST-120 σε ένα μοντέλο IRI ποντικού βελτίωσε την καρδιακή δυσλειτουργία μέσω της προφλεγμονώδους σηματοδότησης NF-κB/ICAM{15}} με τη μεσολάβηση IS και της απόπτωσης (Πίνακας 1) [74].

ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΒΟΤΑΝΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΓΕΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

6.2. Προβιοτικά Συμπληρώματα

Τα οφέλη για την υγεία των συμπληρωμάτων προβιοτικών έχουν τραβήξει την παγκόσμια προσοχή [75], ειδικά για τον πληθυσμό με ΧΝΝ. Πολλές κλινικές δοκιμές δείχνουν πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στην πρόληψη της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας και της συσσώρευσης PBUT σε κοόρτες ΧΝΝ [76-78]. Ωστόσο, υπάρχει μόνο μία εν εξελίξει κλινική μελέτη φάσης 3 για τη διερεύνηση της επίδρασης των προβιοτικών συμπληρωμάτων σε ασθενείς με AKI που προκαλούνται από σήψη (NCT03877081) και ένα ερευνητικό άρθρο που εφάρμοσε προβιοτικά συμπληρώματα σε μοντέλο AKI αρουραίων. Οι Lee et al. έδειξε ότι η συμπλήρωση με το προβιοτικό Lactobacillus salivarius: BP121 μπορεί να προστατεύσει από την επαγόμενη από σισπλατίνη AKI μέσω της βελτίωσης των παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας BUN και sCr και της μείωσης του σχηματισμού IS και PCS ορού στην κυκλοφορία (Πίνακας 1) [79].

Επιπλέον, το συμπλήρωμα BP121 ανέστειλε επίσης τη φλεγμονή που προκαλείται από τη σισπλατίνη, το οξειδωτικό στρες, την απόπτωση και τη ρύθμιση του περιβάλλοντος του εντέρου.

6.3. Μετατοπιστής δέσμευσης λευκώματος

Το χαρακτηριστικό της πρωτεϊνικής δέσμευσης των ουραιμικών τοξινών καθιστά δύσκολη τη διέλευση τους από τις μεμβράνες αιμοκάθαρσης [80]. Για την επίλυση αυτού του προβλήματος, οι Madero et al. επέδειξε μια νέα στρατηγική για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας αφαίρεσης των PBUTs κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης μέσω της προ-θεραπείας με ιβουπροφαίνη-έναν ανταγωνιστή που δεσμεύει λευκωματίνη (Πίνακας 1) [81]. Η ιδέα προέρχεται από μελέτες που δείχνουν ότι η θέση δέσμευσης λευκωματίνης του IS και του PCS μπορεί να αντικατασταθεί από την ιβουπροφαίνη in vitro και ex vivo [82,83]. Πρέπει να σημειωθεί ότι αυτή δεν είναι απαραίτητα μια ασφαλής επιλογή, καθώς τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ωστόσο, είναι μια ενδιαφέρουσα πρόταση που θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω από ασφαλέστερους ανταγωνιστές που δεσμεύουν λευκωματίνη. Πρόσφατα, οι Li et al. εφάρμοσε σαλβιανολικά οξέα, έναν ανταγωνιστή δέσμευσης λευκωματίνης που εκχυλίστηκε από το Salvia miltiorrhiza (Danshen) [84], απελευθερώνοντας την ελεύθερη μορφή IS και PCS από τη δέσμευση λευκωματίνης, η οποία παρείχε ανώτερη αποτελεσματικότητα κάθαρσης των PBUTs από τη συμβατική αιμοκάθαρση [85]. Επιπλέον, τα σαλβιανολικά οξέα είναι γνωστά για την αντιοξειδωτική τους δράση. Επομένως, θα ήταν ένας κατάλληλος και ασφαλής εκτοπιστής δέσμευσης PBUT για περαιτέρω μελέτη. Παρά το θεραπευτικό όφελος των εκτοπιστών δέσμευσης PBUTs στη ΧΝΝ που δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί, ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών εκτοπιστή δέσμευσης PBUTs αποδεικνύεται πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές για την αφαίρεση του PBUT.

6.4. Αναστολείς SULT

Η σουλφοτρανσφεράση (SULT) είναι ένα ηπατικό ένζυμο υπεύθυνο για τη διαδικασία ξενοβιοτικής αποτοξίνωσης, γνωστή ως διαδικασία σύζευξης φάσης ΙΙ που μεταφέρει μια σουλφονική ομάδα στο υπόστρωμα για να δημιουργήσει υδρόφιλα προϊόντα για απέκκριση στα ούρα [86]. Ο βιομετασχηματισμός της ηπατικής φάσης ΙΙ παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο στον σχηματισμό IS και PCS στο ήπαρ [87]. Επομένως, οι Saito et al. αναγνώρισε τους αναστολείς SULT-Quercetin, Meclofenamate και Resveratrol, οι οποίοι ήταν φυτοχημικές πολυφαινόλες που εξήχθησαν από την κινεζική ιατρική για την πρόληψη του σχηματισμού νεφρικής βλάβης IS, PCS σε μοντέλο AKI αρουραίου (Πίνακας 1) [88-90].

7. συμπεράσματα

Το AKI μπορεί να επιδείξει μια συνέχεια, ενώ η αρχική νεφρική βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική βλάβη και τελικά να οδηγήσει σε ΧΝΝ και μελλοντική ανάπτυξη ESRD [4]. Δεδομένου ότι το AKI είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ΧΝΝ και μόλις προχωρήσει στο στάδιο της ΧΝΝ, είναι δύσκολα αναστρέψιμη. Ως εκ τούτου, η εξάλειψη των παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη νεφρικής νόσου βρίσκεται σε εξέλιξη σε πολλές μελέτες. Επιπλέον, η έννοια της επιδείνωσης της επίδρασης των PBUTs δεν έχει περιοριστεί στο σενάριο ΧΝΝ. Μελέτες τόσο σε ζωικά μοντέλα όσο και σε ασθενείς με AKI έχουν ταυτοποιηθεί με αυξημένα επίπεδα IS και PCS στον ορό. Επιπλέον, έχουν εντοπιστεί αρκετές πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στην απομάκρυνση των προδρόμων PBUT ή εμποδίζουν τη σύνθεσή τους στο πρώιμο στάδιο της ΑΚΙ (Εικόνα 2). Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει ανάγκη για περισσότερα στοιχεία που να υποστηρίζουν το όφελος της πρώιμης αφαίρεσης των PBUTs για την επιτάχυνση της εξέλιξης της σχετικής κλινικής δοκιμής σε αυτήν την κοόρτη.

Εικόνα 2. Σύνοψη των υποκείμενων μηχανισμών συσσώρευσης PBUT, ανεπιθύμητων εκβάσεων και πιθανών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Αφού πάσχετε από AKI, εμφανίζεται οξεία σωληναριακή νέκρωση στα RTEC που οδηγεί σε απώλεια της έκφρασης OAT1/3 των μεταφορέων PBUTs και διαταραχή της εκκριτικής λειτουργίας. Βρέθηκε επίσης ότι τα βακτήρια που παράγουν πρόδρομες ουσίες PBUT αυξήθηκαν μετά την ΑΚΙ και προκάλεσαν σύνθεση ινδόλης και π-κρεσόλης. Η διατήρηση της συσσώρευσης PPBUT στην κυκλοφορία επιταχύνει τον κίνδυνο ΧΝΝ, καρδιακής ανεπάρκειας, τραυματισμού των πνευμόνων και εξέλιξης της αγγειακής νόσου. Για την πρόληψη δυσμενών εκβάσεων που προκαλούνται από τη συσσώρευση PBUT, έχουν διερευνηθεί in vivo μελέτες, εξελίξεις και παρεμβάσεις όπως το από του στόματος προσροφητικό άνθρακα, τα προβιοτικά συμπληρώματα και η χορήγηση αναστολέα SULT

Συντομογραφίες

Αναφορές

1. Bedford, Μ.; Farmer, C.; Levin, Α.; Ali, Τ.; Stevens, P. Οξεία νεφρική βλάβη και ΧΝΝ: Κοτόπουλο ή αυγό; Π.μ. J. Kidney Dis. 2012, 59, 485–491. [CrossRef] [PubMed]

2. James, MT; γραμμάρια, ME; Woodward, Μ.; Elley, CR; Green, JA; Wheeler, DC; de Jong, Ρ.; Gansevoort, RT; Levey, AS; Warnock, ΓΔ; et al. Μια μετα-ανάλυση του Συνδέσμου Εκτιμώμενων GFR, λευκωματουρίας, σακχαρώδους διαβήτη και υπέρτασης με οξεία νεφρική βλάβη. Π.μ. J. Kidney Dis. 2015, 66, 602–612. [CrossRef] [PubMed] 3. Lameire, NH; Levin, Α.; Kellum, JA; Cheung, Μ.; Jadoul, Μ.; Winkelmayer, WC; Stevens, PE Εναρμόνιση οξείας και χρόνιας νεφρικής νόσου Ορισμός και ταξινόμηση: Αναφορά μιας νεφρικής νόσου: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO). Kidney Int. 2021, 100, 516–526. [CrossRef] [PubMed]

4. Zoccali, C.; Vanholder, R.; Massy, ​​ZA; Ortiz, Α.; Σαραφίδης, Π.; Dekker, FW; Fliser, D.; Fouque, D.; Heine, GH; Jager, KJ; et al. Η συστηματική φύση της ΧΝΝ. Nat. Αιδ. Nephrol. 2017, 13, 344–358. [CrossRef] [PubMed]

5. Koyner, JL; Cerdá, J.; Goldstein, SL; Jaber, BL; Liu, KD; Shea, JA; Faubel, S. Το καθημερινό βάρος της οξείας νεφρικής βλάβης: Μια έρευνα νεφρολόγων των ΗΠΑ την Παγκόσμια Ημέρα Νεφρού. Π.μ. J. Kidney Dis. 2014, 64, 394–401. [CrossRef]

6. Waikar, SS; Liu, KD; Chertow, GM Διάγνωση, επιδημιολογία και αποτελέσματα οξείας νεφρικής βλάβης. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 844–861. [CrossRef] [PubMed] 7. Linder, Α.; Fjell, C.; Levin, Α.; Walley, KR; Russell, JA; Boyd, JH Μικρές οξείες αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού σχετίζονται με μειωμένη μακροπρόθεσμη επιβίωση στους βαρέως πάσχοντες. Π.μ. J. Respir. Κριτ. Care Med. 2014, 189, 1075–1081. [CrossRef] 8. Doyle, JF; Forni, LG Οξεία νεφρική βλάβη: Βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις. Κριτ. Care 2016, 20, 188. [CrossRef]

9. Coca, SG; Yusuf, Β.; Shlipak, MG; Garg, AX; Parikh, CR Μακροπρόθεσμος κίνδυνος θνησιμότητας και άλλες δυσμενείς εκβάσεις μετά από οξεία νεφρική βλάβη: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Π.μ. J. Kidney Dis. 2009, 53, 961–973. [CrossRef] 10. Saran, R.; Li, Υ.; Robinson, Β.; Abbott, KC; Agodoa, LY; Ayanian, J.; Bragg-Gresham, J.; Balakrishnan, R.; Chen, JL; Cope, Ε.; et al. Σύστημα Νεφρικών Δεδομένων ΗΠΑ 2015 Ετήσια Έκθεση Δεδομένων: Επιδημιολογία Νεφρικής Νόσου στις Ηνωμένες Πολιτείες. Π.μ. J. Kidney Dis. 2016, 67, A7–A8. [CrossRef]

11. Vaidya, VS; Ferguson, MA; Bonventre, JV Βιοδείκτες οξείας νεφρικής βλάβης. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 463-493. [CrossRef] [PubMed]

12. Urbschat, Α.; Obermüller, Ν.; Haferkamp, ​​Α. Βιοδείκτες νεφρικής βλάβης. Biomarkers 2011, 16 (Suppl. S1), S22–S30. [CrossRef] [PubMed]

13. Wu, IW; Hsu, KH; Lee, CC; Sun, CY; Hsu, HJ; Tsai, CJ; Tzen, CY; Wang, YC; Lin, CY; Το Wu, το MS p-Cresyl sulfate και το indoxyl sulfate προβλέπουν την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2011, 26, 938–947. [CrossRef]

14. Wang, W.; Hao, G.; Pan, Υ.; Ma, S.; Yang, Τ.; Shi, Ρ.; Zhu, Q.; Xie, Υ.; Ma, S.; Zhang, Q.; et al. Το θειικό ινδοξύλιο του ορού σχετίζεται με θνησιμότητα σε οξεία νεφρική βλάβη που αποκτάται από το νοσοκομείο: Μια προοπτική μελέτη κοόρτης. BMC Nephrol. 2019, 20, 57. [CrossRef]

15. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, Α.; Baurmeister, U.; Brunet, Ρ.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et al. Ανασκόπηση για τις ουραιμικές τοξίνες: Ταξινόμηση, συγκέντρωση και μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef] [PubMed]

16. Vanholder, R.; Baurmeister, U.; Brunet, Ρ.; Cohen, G.; Glorieux, G.; Jankowski, J. Μια άποψη από τον πάγκο μέχρι το κρεβάτι των ουραιμικών τοξινών. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, 863–870. [CrossRef] [PubMed]

17. Gowda, S.; Desai, PB; Kulkarni, SS; Hull, VV; Math, AA; Vernekar, SN Δείκτες δοκιμασιών νεφρικής λειτουργίας. Ν. Am. J. Med. Sci. 2010, 2, 170–173.