Κατανόηση της σχέσης μεταξύ BPH και ED — Γιατί η θεραπεία του ενός μπορεί να βοηθήσει τον άλλο

ΠΕΡΙΛΗΨΗ:

ΣκοπόςΓια να εξερευνήσετε τον μηχανισμό τουΚαψουλεΐνηθεραπεία της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (BPH) και της στυτικής δυσλειτουργίας (ΣΔ) με βάση τη φαρμακολογία δικτύου και την τεχνολογία μοριακής σύνδεσης.

Μέθοδοι Τα ενεργά συστατικά και οι αντίστοιχοι στόχοι συλλέχθηκαν και ελήφθησαν με βάση τις βάσεις δεδομένων TCMSP, BATMAN, PubChem και Swiss Target Prediction και τα γονίδια-στόχοι BPH και ED προβλέφθηκαν από τη βάση δεδομένων GeneCards. Οι στόχοι τομής λήφθηκαν από το Venny 2.1 και το διάγραμμα οπτικού δικτύου "ασθένεια στόχου συστατικού φαρμάκου" κατασκευάστηκε από το Cytoscape 3.10.0. Το δίκτυο αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών (PPI) κατασκευάστηκε με βάση τη βάση δεδομένων STRING και στη συνέχεια εισήχθη στο Cytoscape 3.10.0 για να εξάγει τους βασικούς στόχους, τη βάση δεδομένων Metascape για τη συνάρτηση GO και την ανάλυση εμπλουτισμού διαδρομής KEGG. Τέλος, πραγματοποιήθηκε δοκιμή μοριακής σύνδεσης. Αποτελέσματα Ελήφθησαν συνολικά 70 δραστικά συστατικά, συμπεριλαμβανομένης της κροκετίνης, της αλκοόλης λυκίου βαρβάρου, της 3,9-δι-ο-μεθυλνιζολίνης, της κερκετίνης, της καμπφερόλης, κ.λπ. 146 στόχοι διασταύρωσης «νόσων φαρμάκων». μπορεί να δράσει σε πολλαπλούς στόχους όπως η πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης 1 (AKT1), η ιντερλευκίνη-6 (IL6), ο υποδοχέας οιστρογόνου (ESR1), ο μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3 (STAT3), ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), ο παράγοντας μεταγραφής jun (JUN), ο ρυθμιστής της απόπτωσης BCL-3SP (3CA) Σηματοδότηση NF-κB, διαβητικές επιπλοκές, ιόντα ασβεστίου και άλλες σχετικές οδούς σηματοδότησης. Τα αποτελέσματα μοριακής σύνδεσης έδειξαν ότι η κερσετίνη ήταν καλά συνδεδεμένη με τον πυρήνα στόχο. Το συμπέρασμα μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στη θεραπεία της ΒΡΗ και της ΕΔ ρυθμίζοντας το μονοπάτι σηματοδότησης NF-κΒ, το μονοπάτι που σχετίζεται με τις επιπλοκές του διαβήτη και το μονοπάτι σηματοδότησης ιόντων ασβεστίου με βάση τα AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3 και άλλους στόχους, αλλά πρέπει ακόμα να επαληθευτεί σε περαιτέρω έρευνα.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: Κάψουλα Dichen Kangka; Κάψουλα Qianlie Tongqiao; καλοήθης υπερπλασία του προστάτη; στυτική δυσλειτουργία? Ομοιοθεραπεία για την ετεροπάθεια. φαρμακολογία δικτύου? μοριακή σύνδεση

 

 

Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (BPH)καιστυτική δυσλειτουργία (ΣΔ)είναι δύο από τα πιο κοινά ουρολογικά προβλήματα υγείας σε μεσήλικες και ηλικιωμένους άνδρες. Η BPH προκαλεί κυρίωςσυχνοουρία, νυχτερινή ούρηση, ατελής κένωση και αδύναμη ροή ούρων, ενώ το ΕΔ σημειώνεται μεδυσκολία επίτευξης ή διατήρησης στύσης.

Με την άνοδο του βιοτικού επιπέδου, και οι δύο συνθήκες έχουν πλέον ασημαντική επίδραση στη σωματική και ψυχική υγεία των ανδρών. Σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες:

Οεπιπολασμός BPH/LUTs (συμπτώματα κατώτερου ουροποιητικού συστήματος)είναι50%-75% στους άνδρες άνω των 50 ετών, καιέως και 80% σε άνδρες άνω των 70 ετών.

Η ΣΔ επηρεάζει το 23,56% των ανδρών ηλικίας 50–59 ετών, 48,37% σε άτομα 60–69, καιΤο 81,60% των ανδρών άνω των 70 ετών.

Αυτό δείχνει ότιΗ ηλικία είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνουτόσο για BPH όσο και για ED. Μάλιστα, μελέτες το δείχνουνπερίπου το 70% των ανδρών με BPH/LUTs υποφέρουν επίσης από ΣΔ, και μοιράζονται πολλούς από τους ίδιους παράγοντες κινδύνου.

Στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM),Η ΣΔ προκαλείται συχνά από νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική στασιμότητα και στάση αίματος, ενώ τα συμπτώματα της BPH όπως η δυσκολία ή η συχνή ούρηση συνδέονται μεανεπάρκεια νεφρών και τσι και κακή ροή αίματος. Οι θεραπείες συνήθως επικεντρώνονται σεενισχύοντας την ενέργεια (τσι), θρέφοντας τα νεφρά και βελτιώνοντας την κυκλοφορία. TCM ζεύγη βοτάνων όπωςAstragalus–Leech και Lindera–Alpiniaχρησιμοποιούνται συνήθως.

Η ερευνητική μας ομάδα πιστεύει ότιΗ ανεπάρκεια qi είναι μια βασική υποκείμενη αιτία τόσο της ΚΥΠ όσο και της ΣΔ. Η ανεπάρκεια Qi μπορεί να οδηγήσει σεκακή ροή αίματος και μπλοκαρισμένη κυκλοφορία, προκαλώντας ΣΔ, και μπορεί επίσης να επηρεάσει την ικανότητα του σώματος να ρυθμίζει την ούρηση, επιδεινώνοντας την BPH. Γι' αυτό υποστηρίζουμε μια αρχή θεραπείας του«τονώνει το qi και τα νεφρά, ενεργοποιεί το αίμα και καθαρίζει τα μπλοκαρίσματα»-μια κοινή λύση και για τις δύο συνθήκες.

Κάψουλα Dichen Kangkaείναι μια πατενταρισμένη φόρμουλα που αναπτύχθηκε από τον καθηγητή Zhang Chunhe, κορυφαίο ουρολόγο TCM στην Κίνα. Αναβαθμίστηκε από τη μορφή κόκκων σε κάψουλα για καλύτερη απορρόφηση και ευκολία. Τα παραδοσιακά αποτελέσματα του είναι ναενισχύει την ενέργεια, βελτιώνει τη ροή του αίματος, θρέφει τα νεφρά και ξεμπλοκάρει τα κανάλια (τα «στόμια»). Χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία προβλημάτων ανδρικής αναπαραγωγής και ουροποιητικού στην TCM.

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότιβελτιώνει την BPH και τα συμπτώματα του ουροποιητικού. Στην κλινική μας πρακτική, πολλοί ασθενείς αναφέρουν ότι, ενώ η ούρηση τους βελτιώνεται,Η ποιότητα της στύσης και η ισχύς εκσπερμάτωσης βελτιώνονται επίσης. Πιστεύουμε ότι αυτό οφείλεταιΤο QTC στοχεύει στα κοινά βασικά αίτια της ΚΥΠ και της ΣΔ, επιτυγχάνοντας«Θεραπεία διαφορετικών ασθενειών με την ίδια μέθοδο». Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός είναι ακόμα ασαφής.

Γι' αυτό χρησιμοποιούμε τώρα τη σύγχρονη φαρμακολογία και την τεχνολογία μοριακής σύνδεσης για να διερευνήσουμε πώς λειτουργεί το QTC τόσο σε BPH όσο και σε ED, θέτοντας τις βάσεις για μελλοντική επιστημονική έρευνα.

1. Υλικά και Μέθοδοι

1.1 Προσδιορισμός ενεργών ενώσεων και στόχων σεΦόρμουλα Cistanche (QTC)

Χρησιμοποιήσαμε γνωστές βάσεις δεδομένων όπωςTCMSPκαιBATMAN-TCMγια τη συλλογή των ενεργών συστατικών στη φυτική φόρμουλα Dichen Kangka Capsule (QTC), η οποία περιλαμβάνειCistanche, Astragalus, Leech, Lindera, Alpinia, Achyranthes, and Cinnamon. Οι συνθήκες φιλτραρίσματος ήταν:

Από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα Μεγαλύτερη ή ίση με 30%

Ομοιότητα φαρμάκου Μεγαλύτερη ή ίση με 0,18(TCMSP)

Βαθμολογία μεγαλύτερη ή ίση με 20(ΟΡΝΤΙΝΑΝΤΣΑ ΑΞΙΩΜΑΤΙΚΟΥ)

Στη συνέχεια, ανακτήσαμε δομές SMILES απόPubChemκαι προέβλεψε σχετικούς στόχους ανθρώπινης πρωτεΐνης χρησιμοποιώνταςΕλβετική πρόβλεψη στόχου. Οι στόχοι με μηδενική πιθανότητα εξαιρέθηκαν. Οριστικοποιήσαμε μια καθαρή λίστα στόχων μετά την κατάργηση των διπλότυπων.

 

1.2 Εύρεση στόχων που σχετίζονται με ασθένειες γιαBPH (καλοήθης υπερπλασία προστάτη)καιED (Συτική Δυσλειτουργία)

ΨάξαμεGeneCardsχρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά«καλοήθης υπερπλασία του προστάτη»και«στυτική δυσλειτουργία». Οι στόχοι φιλτραρίστηκαν χρησιμοποιώντας τομέση βαθμολογία συνάφειας. Μετά την κατάργηση διπλότυπων, συντάξαμε λίστες με987 στόχοι για BPHκαι1.162 για ΕΔ.

Στη συνέχεια τα συγκρίναμε με τους στόχους από το QTC (συμπεριλαμβανομένωνΕκχύλισμα Cistanche) για να βρείτε επικαλυπτόμενους στόχους. Συνολικά146 κοινόχρηστοι στόχοιταυτοποιήθηκαν.(Βλέπε Εικόνα 1)

 

1.3 Δημιουργία του Δικτύου "Herb–Compound–Target–Disease".

ΧρησιμοποιήσαμεCytoscape 3.10.0να οικοδομήσουμε ένα οπτικό δίκτυο που δείχνει πώς τα βότανα (ειδικάCistanche) αλληλεπιδρούν με δραστικές ενώσεις, πρωτεϊνικούς στόχους και ασθένειες. ΟΑναλύστε το Δίκτυοεργαλείο μας βοήθησε να αναγνωρίσουμε τοβασικά ενεργά συστατικά.

1.4 Κατασκευή τουΑλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (PPI)Δίκτυο

Οι 146 κοινόχρηστοι στόχοι μεταφορτώθηκαν στοΒάση δεδομένων STRING, χρησιμοποιώνταςHomo sapiensκαθώς ο οργανισμός και ένα επίπεδο εμπιστοσύνης > 0,4 ​​για να οικοδομήσουμε τοΔίκτυο PPI. Τα δεδομένα εισήχθησαν στο Cytoscape και οι βασικές πρωτεΐνες ταυτοποιήθηκαν χρησιμοποιώνταςcytoHubbaκαιΑναλυτής δικτύου.

 

1.5 Ανάλυση Βιολογικής Λειτουργίας και Μονοπατιού

Χρησιμοποιήσαμε τοΠλατφόρμα Metascapeνα διεξάγουνGO (Γονιδιακή οντολογία)καιΔιαδρομή KEGGανάλυση εμπλουτισμού στους 146 στόχους. Κριτήρια:

Είδος:Homo sapiens

Εμπλουτισμένοι στόχοι > 3 καιP < 0,01

Οραματιστήκαμε τοκορυφαία 20 αποτελέσματααπέναντι:

Βιολογική διαδικασία (BP)

Cellular Component (CC)

Μοριακή Συνάρτηση (MF)

KEGG Pathways

Δισκία Dichen Kangka

---

Υποστήριξη της Wecistanche-Επικοινωνήστε μαζί μας για να λάβετε μια τιμή χονδρικής
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950

 

1.6 Μοριακές προσομοιώσεις σύνδεσης

Η μοριακή σύνδεση έγινε χρησιμοποιώνταςΛογισμικό MOE. Αρχικά, κατεβάσαμε τις δισδιάστατες δομές των βασικών ενώσεων (όπως αυτές στοCistanche) απόPubChem, στη συνέχεια ελαχιστοποίησαν τις ενεργειακές τους καταστάσεις. Οι πρωτεϊνικές δομές ελήφθησαν από τοΤράπεζα Δεδομένων Πρωτεϊνών, και προεπεξεργασμένο (το νερό και τα ιόντα αφαιρέθηκαν). Έγινε σύνδεση πλήρους ατόμου.

Δεσμευτικές τιμές ενέργειας μικρότερες από -5θεωρήθηκαν ισχυρές αλληλεπιδράσεις, υποδεικνύοντας ότι η ένωση μπορεί να συνδεθεί αποτελεσματικά με τον πρωτεϊνικό στόχο.

 

2. Αποτελέσματα

2.1 Ενεργές ενώσεις και στόχοι από το QTC (Φόρμουλα με βάση το Cistanche)

Μετά τον έλεγχο:

Cistanche: 10 ενεργά συστατικά

Αστράγαλος: 19

Λιντέρα: 9

Alpinia: 4

Βδέλλες: 13

Κανέλα: 17

Αχύρανθοι: 4

Μετά την κατάργηση των διπλότυπων, εντοπίσαμε συνολικά70 μοναδικές ενώσειςστον τύπο. Από αυτά, προβλέψαμε και καθαρίσαμε μια λίστα με879 μοναδικοί πρωτεϊνικοί στόχοι.

 

2.2 Στόχοι ασθενειών και επικαλυπτόμενοι στόχοι με QTC

Στόχοι που σχετίζονται με την BPH: 987

Στόχοι που σχετίζονται με ΕΔ: 1,162

Επικαλυπτόμενοι στόχοι με QTC: 146

Αυτή η επικάλυψη δείχνει ότι το QTC, ειδικά τουΕκχύλισμα Cistanche, μπορεί να δράσει σε πολλαπλές οδούς που μοιράζονται και οι δύο ασθένειες.

 

 

 

Πίνακας 1: Ενεργές ενώσεις του QTC (κάψουλα Dichen Kangka)

Βότανο	Κώδικας	Χημική Ένωση	Βότανο	Κώδικας	Χημική Ένωση
Αστράγαλος	HQ1	1,7-Διυδροξυ-3,9-διμεθοξυ πτεροκαρπένιο	Βδέλλα	SZ10	D-Mannitol
	HQ2	Μαριάν		SZ11	Ουρσολικό οξύ
	HQ3	Jaranol		SZ12	Γκαρντενοσίδη
	HQ4	(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-διμεθυλ-17-[(2R,5S)-5-προπαν-2-υλ-2-υλ]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-διμεθυλ-δωροφαινο-17-δωρο-εντο-υδρο-υδρο-υδροπενκα].	Λίντερα	WY1	6,7-διμεθοξυ-2-(4-μεθοξυφαινυλ)χρωμόνη
	HQ5	7-Ο-μεθυλισομικρονουλατόλη		WY2	DMPPEC
	HQ6	(6,11R,1R)-9,10-διμεθοξυ-6,11 -διυδρο-6Η-βενζο[f,3,2-b]χρωμεν-3-όλη		WY3	Κινναμιδικό φαιναιθυλεστέρα
	HQ7	Bifendate		WY4	CN09495
	HQ8	Καλυκοσίνη	WY5	Unbiogool
	HQ9	ΦΑ	Αλπινία	YZR1	Boldine
	HQ10	(3R)-3-(2-υδροξυ-3,4-διμεθοξυφαινυλ)χρωμαν-7-όλη		YZR2	Ισορχαμνέτιν
	HQ11	Isomucronulatol-7,2'-di-O-glucoside		YZR3	Παλμιτική σιτοστερόλη
Cistanche	RG1	Ακτεοσίδη	Αχυράνθης	CNX1	Πρωτοκατεχουϊκό οξύ
	RG2	Ισοακτεοσίδη		CNX2	Βανιλικό οξύ
	RG3	Pinoresinol		CNX3	Φερουλικό οξύ
	RG4	Κινναμικό αλκοόλ		CNX4	3,4-διυδροξυβενζοϊκό οξύ
	RG5	Ανηθόλη		CNX5	Ροσμαρινικό οξύ
	RG6	Προκουμπενοσίδη Β2		CNX6	Χλωρογενικό οξύ
Dodder Seed	TSZ1	NSC63531		CNX7	Πρωτοκατεχική αλδεΰδη
	TSZ2	Στιγμαστερόλη	CNX8	Ισοχλωρογενικό οξύ
	TSZ3	Campest-5-en-3 -ol	CNX9	3,4-Διυδροξυβενζολοπροπανοϊκό οξύ
	TSZ4	GLR	Πολυβότανο	CY1	(−)-Επικατεχίνη-3-Ο-γαλλική
	TSZ5	Μητρική		CY2	Τρανς-κινναμικό οξύ
	TSZ6	NSC63531		CY3	Βανιλικό οξύ
Βδέλλα	SZ4	Μυρικανόνη	CY4	Βήτα-σιτοστερόλη
	SZ5	Κροκετίνη			CY5	Φερουλικό οξύ
	SZ6	Οξεική αουραντιαμίδη
	SZ7	Γκαρντένιν Α
	SZ8	Gardenin B
	SZ9	L-ακετυλοκαρνιτίνη

 

 

Σχήμα 1. Διάγραμμα Venn των στόχων τομής BPH και ED σε "διαφορετικές ασθένειες που αντιμετωπίζονται με την ίδια μέθοδο" του QTC

 

2.3 Κατασκευή και ανάλυση του δικτύου "φάρμακο-συστατικό-στόχος-νόσος" Σύμφωνα με τη μέθοδο, ο στόχος τομής "φάρμακο-νόσος" εισήχθη στο λογισμικό Cytoscape 3.10.0 για να ληφθεί το δικτυακό διάγραμμα "φάρμακο-συστατικό-στόχος-νόσος" (Εικόνα 2). Μετά τον υπολογισμό, επιλέχθηκαν τα 10 κορυφαία ενεργά συστατικά. Δείτε τον Πίνακα 2.

 

Πίνακας 2: Κορυφαίες 10 ενεργές ενώσεις σε QTC ανά τιμή βαθμών

Κώδικας	Δραστική Ένωση	Αξία πτυχίου	Φυτική πηγή
HQ12	(3R)-3-(2-υδροξυ-3,4-διμεθοξυφαινυλ)χρωμαν-7-όλη	41	Αστράγαλος
HQ7	(6aR,11aR)-9,10-διμεθοξυ-6a,11a-διυδρο-6Η-βενζοφουρανο[3,2-c]χρωμεν-3-όλη	37	Αστράγαλος
SZ9	Κροκετίνη	34	Βδέλλα
WY6	Boldine	33	Λίντερα
HQ3	Jaranol	32	Αστράγαλος
HQ5	3,9-δι-Ο-μεθυλ νισολίνη	31	Αστράγαλος
HQ17	Ισοφλαβανόνη	31	Αστράγαλος
GY2	Kaempferol	31	Astragalus, Dodder Seed, Lindera, Achyranthes
GY3	Κερσετίνη	30	Astragalus, Dodder Seed
RG3	Μελιλοτοκάρπαν Α	28	Κανέλα