ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΜΕ ΕΠΑΝΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟ ΤΩΝ TREM1 plus ΜΥΕΛΟΕΙΔΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΓΙΑ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΑΝΤΙΟΓΚΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ ΣΕ ΣΤΕΡΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ

Ιστορικό

Το μικροπεριβάλλον του όγκου (TME) περιέχει συχνά υψηλά επίπεδα κατασταλτικών μυελοειδών κυττάρων που συμβάλλουν στην εγγενή αντίσταση στον αναστολέα του σημείου ελέγχου (CPI). Η προσέγγιση Myeloid Tuning του Pionyr περιλαμβάνει την αλλαγή της σύνθεσης ή/και της λειτουργίας των μυελοειδών κυττάρων στο TME.

Το μικροπεριβάλλον όγκου αναφέρεται στα κύτταρα, τα μόρια, τα σήματα και τις ουσίες γύρω από τον ιστό του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων, των μεσεγχυματικών κυττάρων, των ανοσοκυττάρων, των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, των μορίων της μήτρας και των νευρογλοιακών κυττάρων. Στο μικροπεριβάλλον του όγκου, τα καρκινικά κύτταρα παράγουν πολλούς παράγοντες και μόρια σηματοδότησης, διεγείρουν τα περιβάλλοντα κύτταρα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να εκκρίνουν αυξητικούς παράγοντες και χημειοκίνες και προάγουν την ανάπτυξη του όγκου, την εισβολή και τη μετάσταση.

Το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αναγνωρίσει και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα, αλλά στο μικροπεριβάλλον του όγκου, η λειτουργία των ανοσοκυττάρων συχνά καταστέλλεται και τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ξεφύγουν από την ανοσολογική επιτήρηση. Οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, οι χημειοκίνες και οι μεταβολίτες που παράγονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, να αναστείλουν την επίθεσή τους στα καρκινικά κύτταρα και να σχηματίσουν ανοσολογική διαφυγή. Ο αριθμός και η λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στο μικροπεριβάλλον του όγκου και στην αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας του όγκου.

Ως εκ τούτου, η σχέση μεταξύ του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και της ανοσίας είναι πολύ σημαντική. Η μελέτη της επίδρασης του μικροπεριβάλλοντος του όγκου στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και η διερεύνηση των μηχανισμών και των στρατηγικών της ανοσοθεραπείας του όγκου είναι μεγάλης σημασίας για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας όγκου. Αυτό δείχνει τη σημασία της ανοσίας, το Cistanche μπορεί να μας βοηθήσει να βελτιώσουμε την ανοσία. Ο κιμάς έχει επίσης αντι-ιικές και αντικαρκινικές επιδράσεις, οι οποίες μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά και να βελτιώσει την ανοσία του οργανισμού.

Κάντε κλικ στα οφέλη του σωληνίσκου cistanche

Ο επαναπρογραμματισμός του μυελοειδούς μεταβάλλει τη λειτουργία των ανοσοκατασταλτικών μυελοειδών κυττάρων για να αποκτήσουν έναν ανοσοδιεγερτικό φαινότυπο. Ο υποδοχέας ενεργοποίησης που εκφράζεται σε μυελοειδή κύτταρα-1 (TREM1) είναι ένας υποδοχέας κυτταρικής επιφάνειας υπεροικογένειας ανοσοσφαιρίνης εμπλουτισμένος σε μυελοειδή κύτταρα που σχετίζονται με όγκους.

Για να διερευνήσει τη δυνατότητα της διαμόρφωσης TREM1 ως μια αντικαρκινική θεραπευτική στρατηγική, η Pionyr ανέπτυξε ένα φουκοζυλιωμένο εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-TREM1 που ονομάζεται PY159 και το χαρακτήρισε σε προκλινικές και μεταφραστικές δοκιμές βιοδεικτών που περιγράφονται παρακάτω.

Μέθοδοι Οι αποκρίσεις PY159 σε ανθρώπινο ολικό αίμα και σε διαχωρισμένα κύτταρα πρωτογενούς όγκου in vitro αξιολογήθηκαν με κυτταρομετρία ροής και μέτρηση των εκκρινόμενων κυτοκινών και χημειοκινών με MSD. Η έκφραση TREM1 σε ανθρώπινους όγκους επικυρώθηκε με scRNAseq, κυτταρομετρία ροής και ανοσοϊστοχημεία (IHC).

In vivo, η αποτελεσματικότητα και οι φαρμακοδυναμικές μελέτες ενός υποκατάστατου αντισώματος αντι-ποντικού TREM1, που ονομάζεται PY159m, αξιολογήθηκαν με χρήση συγγενικών μοντέλων όγκων ποντικών, είτε ως μεμονωμένος παράγοντας είτε σε συνδυασμό με antiPD-1.

Για να επιλέξει τύπους όγκων και ασθενείς που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από τη θεραπεία με PY159, η Pionyr ανέπτυξε ποιοτικές και ποσοτικές μονοπλεξικές και πολλαπλές δοκιμασίες IHC που ανιχνεύουν τα επίπεδα έκφρασης TREM1 σε ανθρώπινους ιστούς όγκου.

Αποτελέσματα

Η θεραπεία με PY159 προκάλεσε in vitro σηματοδότηση, ρυθμίστηκε προς τα πάνω δείκτες ενεργοποίησης μονοκυττάρων και επαγόμενες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Σε ανθρώπινους όγκους, το TREM1 ανιχνεύθηκε σε ουδετερόφιλα που σχετίζονται με όγκους, μακροφάγα που σχετίζονται με όγκο και κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα μυελοειδή.

Το υποκατάστατο αντίσωμα TREM1 κατά ποντικού PY159m επέδειξε αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε πολλά μοντέλα συγγενών όγκων ποντικών, τόσο ως μεμονωμένος παράγοντας όσο και σε συνδυασμό με αντι-PD-1.

Ο έλεγχος για την έκφραση TREM1 σε ιστούς όγκου έδειξε ότι το TREM1 συν σχετιζόμενο με τον όγκο μυελοειδή κύτταρα ήταν πολύ εμπλουτισμένα στο TME των πολλαπλών ενδείξεων συμπαγούς όγκου. Οι δοκιμασίες μονοπλεξίας και πολυπλεξίας IHC πρόσφεραν πληροφορίες για τον εντοπισμό των TREM1 συν μυελοειδών κυττάρων και τη χωρική τους σχέση με άλλα ανοσοκύτταρα που υπάρχουν στο TME για να προσδιοριστεί ποια ανοσοσύσταση θα είναι πιο ευνοϊκή για απόκριση στη θεραπεία με PY159.

συμπεράσματα

Συλλογικά, τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα υποστηρίζουν το PY159 ως αγωνιστή TREM1 που επαναπρογραμματίζει τα μυελοειδή κύτταρα και απελευθερώνει αντικαρκινική ανοσία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του PY159 αξιολογούνται επί του παρόντος σε μια κλινική δοκιμή πρώτης σε άνθρωπο (NCT04682431) που περιλαμβάνει επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ανθεκτικούς και ανθεκτικούς σε θεραπείες τυπικής φροντίδας και μόνο και σε συνδυασμό με CPI.

Η ανάλυση TREM1 IHC χρησιμοποιείται με επιτυχία σε αρχειακούς ιστούς όγκου FFPE από εγγεγραμμένους ασθενείς για τον προσδιορισμό των επιπέδων έκφρασης TREM1.

For more information:1950477648nn@gmail.com