Θεραπείες για τη χρόνια νεφρική νόσο: Μια συστηματική ανασκόπηση βιβλιογραφίας τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών

edmund.chen@wecistanche.com

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Υπολογίζεται ότι 840 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως έχουν χρόνια χρόνιαΝεφρική Νόσος(ΧΝΝ) [1], η οποία ήταν υπεύθυνη για 1,2 εκατομμύρια θανάτους και 35,8 εκατομμύρια έτη ζωής προσαρμοσμένα στην αναπηρία το 2017 [2]. Ωστόσο, μόνο το 12 τοις εκατό των πασχόντων γνωρίζουν την κατάστασή τους [3]. Η ΧΝΝ διαγιγνώσκεται όταν ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) μειώνεται κάτω από 60 mL/min/1,73 m2 ή ο λόγος λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη (UACR) ισούται ή υπερβαίνει τα 30 mg/g για 3 μήνες ή περισσότερο [4]. Καθώς η ΧΝΝ εξελίσσεται, το κόστος υγειονομικής περίθαλψης αυξάνεται και η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL) μειώνεται, με το μεγαλύτερο κόστος και την επιβάρυνση HRQoL να σχετίζεται μενεφρική ανεπάρκεια(eGFR \15 mL/min/1,73 m2) [5, 6]. Οι δυσμενείς κλινικές εκβάσεις, η χρήση και το κόστος της υγειονομικής περίθαλψης και η επιβάρυνση της νόσου αυξάνονται επίσης καθώς επιδεινώνεται η λευκωματουρία [7-9] και η UACR 30–300 mg/g (μέτρια αυξημένη) και ακόμη και [300 mg/g (σοβαρά αυξημένη) θεωρούνται πλέον σημαντικά προγνωστικοί παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της ΧΝΝ, τα καρδιαγγειακά συμβάντα και τη θνησιμότητα [4]. Η έγκαιρη αναγνώριση και η φαρμακολογική παρέμβαση θα μπορούσαν επομένως να καθυστερήσουν ή να αποτρέψουν την εξέλιξη της ΧΝΝ. Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη χρήση αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (είτε αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης είτε αναστολέας υποδοχέα αγγειοτενσίνης) για την καθυστέρηση ή την πρόληψη της εξέλιξης της ΧΝΝ [4]. Κλινικές δοκιμές άλλων κατηγοριών φαρμάκων για την αύξηση των αναστολέων RAAS, την καθυστέρηση της εξέλιξης και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων δεν έχουν επιτύχει μετά βίας τα κύρια καταληκτικά τους σημεία [10], εκτός από τους αναστολείς συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2). Αναπτύχθηκε αρχικά ως παράγοντες μείωσης της γλυκόζης του αίματος, αναφέρουννεφρώνκαι τα καρδιαγγειακά οφέλη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (T2D) [11-14] καθώς και τα καρδιαγγειακά οφέλη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΥ) [15-17] έχουν προκαλέσει την αξιολόγηση των αναστολέων SGLT2 σε ασθενείς με ΧΝΝ που ήδη λαμβάνουν τυπική θεραπεία φροντίδας με αναστολείς RAAS. Αυτή η συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση διερεύνησε τις θεραπείες που αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με ΧΝΝ από το 1990 για να επιτρέψει την αξιολόγηση των σύγχρονων δεδομένων σχετικά με το συνολικό τοπίο της θεραπείας.

Λέξεις-κλειδιά:Αλβουμινουρία; Θνησιμότητα από όλες τις αιτίες. Χρόνια νεφρική νόσος; Διαβήτης; Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης; Νεφρική ανεπάρκεια; νεφρών

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

ΜΕΘΟΔΟΙΑυτή η συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση διεξήχθη σύμφωνα με τις συστάσεις του Cochrane [18], του Κέντρου Ανασκοπήσεων και Διάδοσης [19] και του Εθνικού Ινστιτούτου Αριστείας Υγείας και Φροντίδας [20]. Το πρωτόκολλο έχει καταχωρηθεί στο PROSPERO (CRD42020190152). Αυτό το άρθρο βασίζεται σε μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί προηγουμένως και δεν περιέχει νέες μελέτες με ανθρώπους που συμμετέχουν ή ζώα που πραγματοποιήθηκαν από οποιονδήποτε από τους συγγραφείς.

Πηγές δεδομένων και αναζητήσειςΧρησιμοποιώντας τους όρους που αναφέρονται στο Συμπληρωματικό Υλικό, ψάξαμε στο MEDLINE, το Embase και τη Βιβλιοθήκη Cochrane για άρθρα με κριτές που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1990 και 2 Νοεμβρίου 2020, τα οποία ανέφεραν αποτελέσματα από προοπτικές, παράλληλου σχεδιασμού τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που αξιολόγησαν φαρμακολογικές θεραπείες για ασθενείς ηλικίας 18 ετών ή περισσότερο με ΧΝΝ και λευκωματουρία. Τα φίλτρα αναζήτησης για το MEDLINE και το Embase ελήφθησαν από το Διασυλλογικό Δίκτυο Κατευθυντήριων Γραμμών της Σκωτίας [21] και προσαρμόστηκαν για το Embase από την Cochrane [22]. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για τη συμπερίληψη της γκρίζας βιβλιογραφίας [18–20, 23], τα πρακτικά των βασικών διεθνών συνεδρίων και τα μητρώα δοκιμών ερευνήθηκαν επίσης (Συμπληρωματικό Υλικό). Μη αγγλόφωνες δημοσιεύσεις, κριτικές, μελέτες περιπτώσεων, αναφορές περιπτώσεων, πρακτικά συνεδρίων (εκτός από αυτά που προσδιορίζονται στην αναζήτηση που περιγράφεται παραπάνω) και μελέτες σε ζώα εξαιρέθηκαν.

Δοκιμαστική επιλογήΜετά την κατάργηση των διπλότυπων από τα συνδυασμένα αποτελέσματα αναζήτησης, δύο ανεξάρτητοι αναθεωρητές εξέτασαν τις προσδιορισμένες περιλήψεις με βάση προκαθορισμένα κριτήρια καταλληλότητας (Πίνακας 1). Οι περιλήψεις που θεωρήθηκαν επιλέξιμες για συμπερίληψη συγκρίθηκαν στη συνέχεια και τυχόν αποκλίσεις επιλύθηκαν αμοιβαία ή από τρίτο κριτή. Αυτή η ανεξάρτητη διαδικασία διπλής αναθεώρησης επαναλήφθηκε στα άρθρα πλήρους κειμένου για να προσδιοριστεί μια τελική λίστα δοκιμών που είναι κατάλληλες για συμπερίληψη σε αυτήν την αναθεώρηση.Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση ποιότητας Τα δεδομένα εξήχθησαν από έναν αναθεωρητή και επικυρώθηκαν από έναν δεύτερο, ενώ οι διαφωνίες επιλύθηκαν από έναν τρίτο (Συμπληρωματικό Υλικό). Οι δυαδικές μεταβλητές περιελάμβαναν τον πληθυσμό της δοκιμής, τον αριθμό ή το ποσοστό των ασθενών που βίωσαν ένα συμβάν και τα ποσοστά επίπτωσης ανά πληθυσμό ή ανά άτομο. Οι συνεχείς μεταβλητές και οι μεταβλητές από το χρόνο έως το συμβάν περιελάμβαναν αναλογία κινδύνου (HR), λόγο πιθανοτήτων, σχετικό κίνδυνο, μέσο όρο, διάμεσος, τυπική απόκλιση, τυπικό σφάλμα, εύρος, διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό (CI), διατεταρτημόριο εύρος και τιμή P. Τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν χωρίς τιμές P ή 95 τοις εκατό CI θεωρήθηκε ότι δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν με P \ 0.05 ή με 95 τοις εκατό CI που δεν ξεπερνούν το 1,0 για HR ή σχετικό κίνδυνο θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικά. Ο κίνδυνος μεροληψίας και η ποιότητα της αναφοράς αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας οκτώ ερωτήσεις από το πρότυπο υποβολής αποδεικτικών στοιχείων PMG24 (διαδικασία αξιολόγησης ενιαίας τεχνολογίας NICE) [24], που αναπτύχθηκε με βάση προηγούμενες συστάσεις [19]. Απαιτήθηκαν απαντήσεις «ναι» «όχι» «ή» «ασαφείς λόγω ανεπαρκούς αναφοράς». Ανάλογα με την ερώτηση, οι απαντήσεις «ναι» ή «όχι», θα μπορούσαν να υποδεικνύουν υψηλότερο ή χαμηλότερο κίνδυνο μεροληψίας (Συμπληρωματικό Υλικό).

Συμμόρφωση με τις Οδηγίες ΔεοντολογίαςΑυτό το άρθρο βασίζεται σε μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί προηγουμένως και δεν περιέχει νέες μελέτες με ανθρώπους που συμμετέχουν ή ζώα που πραγματοποιήθηκαν από οποιονδήποτε από τους συγγραφείς.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 

Αποτελέσματα αναζήτησηςΣυνολικά, εντοπίστηκαν 40.550 εγγραφές (Εικ. 1). Μετά την αφαίρεση 20.773 διπλότυπων, 19.777 περιλήψεις εξετάστηκαν βάσει κριτηρίων καταλληλότητας και 19.557 αποκλείστηκαν. Εξετάστηκαν τα πλήρη κείμενα 220 άρθρων και 121 εξαιρέθηκαν (Πίνακας S1). Η προσθήκη ενός ακόμη άρθρου, που εντοπίστηκε κατά τη διάρκεια μιας έρευνας στα πρακτικά του συνεδρίου, είχε ως αποτέλεσμα 100 επιλέξιμα άρθρα να παρέχουν δεδομένα για 89 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (Πίνακας 2). δημοσιεύθηκε πριν από το 2010. Σαράντα τρεις δοκιμές (48,3 τοις εκατό ) ήταν η φάση 3 (n=29), η φάση 4 (n=10), η φάση 2/3 (n {= 3) ή η φάση 3/4 (n=1) και οι περισσότεροι ήταν double blind (61,8 τοις εκατό ) ή open label (32,6 τοις εκατό ) (Εικ. S1a, b). Σαράντα έξι δοκιμές (51,7 τοις εκατό ) δεν ανέφεραν τη δοκιμαστική τους φάση. Οι περισσότερες δοκιμές περιελάμβαναν 50-100 ασθενείς ανά σκέλος, αν και 10 που πραγματοποιήθηκαν μετά το 2004 περιλάμβαναν περισσότερους από 1000 ασθενείς ανά σκέλος [25-27, 34, 47, 60, 73-75, 93]. Σε σαράντα τρεις δοκιμές (48,3 τοις εκατό ) συμμετείχαν ασθενείς με T2D, 29 εντάχθηκαν ασθενείς με ή χωρίς T2D (32,6 τοις εκατό) και 17 εγγράφηκαν ασθενείς χωρίς T2D (19,1 τοις εκατό). Σε όλες τις δοκιμές που συμπεριλήφθηκαν, το 75,5 τοις εκατό των ασθενών είχαν T2D (Εικ. S2a, b). Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 12 εβδομάδες, αν και η μέση ή διάμεση παρακολούθηση επεκτάθηκε σε τουλάχιστον 12 μήνες σε 60 δοκιμές (67,4 τοις εκατό ) και τουλάχιστον 24 μήνες σε 38 δοκιμές (42,7 τοις εκατό ).

Οι αντιυπερτασικοί παράγοντες ήταν η πιο κοινή παρέμβαση που αξιολογήθηκε συνολικά, αλλά ήταν περίπου δύο φορές πιο συχνοί σε δοκιμές ασθενών χωρίς T2D (88 τοις εκατό) από δοκιμές ασθενών με (42 τοις εκατό) ή με ή χωρίς (45 τοις εκατό) T2D. Οι παράγοντες μείωσης της γλυκόζης του αίματος ήταν επίσης συνηθισμένοι σε δοκιμές ασθενών με T2D (37 τοις εκατό ). Οι πιο συνηθισμένοι παράγοντες σύγκρισης ήταν το εικονικό φάρμακο σε δοκιμές ασθενών με T2D (53 τοις εκατό) και τα ενεργά συγκρίσιμα σε δοκιμές ασθενών χωρίς (53 τοις εκατό) ή με ή χωρίς (38 τοις εκατό) T2D. Το εικονικό φάρμακο ήταν επίσης κοινό σε δοκιμές ασθενών χωρίς (35 τοις εκατό) ή με ή χωρίς (34 τοις εκατό) T2D (Εικ. S3a, b).

Χαρακτηριστικά ασθενούς βασικής γραμμήςΣε περισσότερο από το 80 τοις εκατό των δοκιμών, το 50–1{{20}}0 τοις εκατό των ασθενών ήταν άνδρες (Εικ. S4). Το μέσο εύρος ηλικίας ήταν 51.0–72,1 έτη σε δοκιμές ασθενών με ή χωρίς T2D (εκτός από μία δοκιμή με μέσο ηλικιακό εύρος 34–35 ετών [82]), 53,8–70. 2 έτη σε δοκιμές ασθενών με T2D (εκτός από μία δοκιμή με μέσο εύρος ηλικίας 34,0–35,0 έτη [66], και μία δοκιμή με μέση ηλικία 33 ετών [65]), και 44,4–71,0 έτη σε δοκιμές ασθενών χωρίς T2D. Ενώ αιτιολογίες ΧΝΝ εκτός από τη διαβητική νεφροπάθεια αναφέρθηκαν σπάνια σε δοκιμές ασθενών με T2D, 13 δοκιμές (14,6 τοις εκατό ) ασθενών χωρίς T2D και 16 (18,0 τοις εκατό ) ασθενών με ή χωρίς T2D ανέφεραν σπειραματονεφρίτιδα ως βασική αιτιολογία ΧΝΝ (Πίνακας S2a, σι). Ο μέσος eGFR κυμαινόταν μεταξύ 13,9 και 102,8 mL/min/1,73 m2, συμπεριλαμβανομένων δύο δοκιμών που ενέταξαν ασθενείς με μέσο eGFR [90 mL/min/1,73 m2 (Πίνακας S3) [38, 59]. Οι δοκιμές ανέφεραν πιο συχνά τη λευκωματουρία ως UACR (50,6 τοις εκατό ), με τη μέση UACR να κυμαίνεται μεταξύ 29,9 και 2911,0 mg/g. Άλλες δοκιμές ανέφεραν UACR μέσω κατηγοριοποίησης σε νορμο-, μικρο- ή μακρολευκωματινουρία (16,9 τοις εκατό ), ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης (12,4 τοις εκατό ), ρυθμό απέκκρισης πρωτεΐνης (20,2 τοις εκατό ), αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη (18,0 τοις εκατό) ή λευκωματίνη ούρων τιμή (13,5 τοις εκατό ) (Πίνακας S4a–f).

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ/ΝΕΦΡΩΝ

Τριάντα μία δοκιμές (34,8 τοις εκατό ) περιελάμβαναν ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, με το ποσοστό των ασθενών να κυμαίνεται από 1,7 τοις εκατό έως 92.0 τοις εκατό , αν και το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου είτε ορίστηκε ασυνεπώς είτε δεν είχε οριστεί καθόλου ( Πίνακας S5). Δεκατέσσερις δοκιμές (15,7 τοις εκατό ) περιελάμβαναν ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με το ποσοστό των ασθενών να κυμαίνεται από 0,6 τοις εκατό έως 43,1 τοις εκατό (Πίνακας S6). Ογδόντα δύο δοκιμές (92,1 τοις εκατό ) ανέφεραν συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση (Πίνακας S7).

Σύνθετα ΑποτελέσματαΤαυτοποιήθηκαν πενήντα επτά σύνθετα τελικά σημεία, μόνο 13 από τα οποία χρησιμοποιήθηκαν σε περισσότερες από μία δοκιμές (Εικ. S5a, b). Τα σύνθετα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα S8. Δώδεκα δοκιμές (13,5 τοις εκατό) ανέφεραν σημαντικές μειώσεις στους κινδύνους των σύνθετων υλικών που περιλαμβάνουννεφρική ανεπάρκειασυν ένα ή περισσότερα διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, μείωση του eGFR (C 40 τοις εκατό ή C 50 τοις εκατό), θνησιμότητα (για όλες τις αιτίες,νεφρών,ή καρδιαγγειακά), έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI), εγκεφαλικό επεισόδιο, εξέλιξη λευκωματουρίας ή άλλα (Πίνακας 3). Αυτές περιλάμβαναν δοκιμές που δημοσιεύθηκαν πριν από το 2013 για την αξιολόγηση των αναστολέων RAAS λοσαρτάνη (RENAAL, ROAD) [61, 112], ραμιπρίλη (REIN-1, AASK) [115, 123], ιρβεσαρτάνη (IDNT) [62], βαλσαρτάνη (KVT) [83] και βεναζεπρίλη (ROAD, και μια ανώνυμη δοκιμή) [112, 113] σε ασθενείς με, χωρίς, ή με ή χωρίς T2D. Συμπεριλήφθηκαν επίσης δοκιμές που δημοσιεύθηκαν μετά το 2019 για την αξιολόγηση του αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 λιναγλιπτίνης (CARMELINA) [34], του ανταγωνιστή του υποδοχέα ενδοθηλίνης Α atrasentan (SONAR) [47] και του μη στεροειδούς ορυκτοκορτικοειδούς υποδοχέα ανταγωνιστή (DLIDE-2FIN-2DEFIN) σε ασθενείς με T2D, καθώς και με τον αναστολέα SGLT2 canagliflflozin (CREDENCE) [27] σε ασθενείς με T2D και UACR [300–5000 mg/g. Ένας άλλος αναστολέας SGLT2, η dapagliflflozin, μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο σύνθετων τελικών σημείων που περιλαμβάνουννεφρική ανεπάρκειακαι τουλάχιστον 50 τοις εκατό μείωση του eGFR συν καρδιαγγειακά και/ήνεφρώνθνησιμότητα σε ασθενείς με ή χωρίς T2D και UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Νεφρική ανεπάρκειαως ανεξάρτητο αποτέλεσμα αναφέρεται παρακάτω Τέσσερις δοκιμές (4,5 τοις εκατό ) ανέφεραν σημαντικές μειώσεις στους κινδύνους των σύνθετων υλικών που περιλαμβάνουν καρδιαγγειακή θνησιμότητα χωρίςνεφρική ανεπάρκεια, συν τουλάχιστον ένα διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού,νεφρώνθνησιμότητα, έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή ασταθή στηθάγχη (Πίνακας 3). Αυτές περιελάμβαναν τις δοκιμές CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] και CREDENCE [27], καθώς και τη δοκιμή DAPA-CKD της dapagliflflozin, η οποία μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο ενός σύνθετου καταληκτικού σημείου που περιλαμβάνει καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια [ 25]. Αντίθετα, ο κίνδυνος ενός σύνθετου καταληκτικού σημείου που περιλαμβάνει καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή ασταθή στηθάγχη αυξήθηκε στη δοκιμή BEACON της βαρδοξολόνης μεθυλ, ενός πυρηνικού παράγοντα 1 (προερχόμενος από ερυθροειδές 2) ενεργοποιητή παράγοντα 2, αν και οι ασθενείς σε αυτή τη δοκιμή είχαν ΧΝΝ στάδιο 4, T2D και διάμεση UACR 320 mg/g [73].

Νεφρικά αποτελέσματα Νεφρική ανεπάρκειαΝεφρική ανεπάρκεια(προηγουμένως τελικό στάδιοΝεφρική Νόσοςή τελικό στάδιονεφρική νόσο[124]) προκύπτει όταν ο eGFR μειώνεται κάτω από 15 mL/min/1,73 m2 (Στάδιο ΧΝΝ 5) και ο ασθενής χρειάζεταινεφρόθεραπεία υποκατάστασης (προηγουμένωςνεφρώνθεραπεία υποκατάστασης [124]) με τη μορφή μεταμόσχευσης ή αιμοκάθαρσης [4]. Τριάντα δύο δοκιμές (36.0 τοις εκατό ) ανέφεραν αριθμούς ασθενών που εξελίσσονταν σενεφρική ανεπάρκεια(Πίνακας S9). Σημαντικές μειώσεις κινδύνου παρατηρήθηκαν σε επτά δοκιμές (7,9 τοις εκατό ): η δοκιμή RENAAL της λοσαρτάνης σε ασθενείς με T2D και UACR C 30{{3{32}}}} mg/g (P {{5} }.002) [61], η δοκιμή ROAD των βέλτιστων αντιπρωτεϊνουρικών δόσεων λοσαρτάνης (P=0.046) και βεναζεπρίλης (P=0.042) σε ασθενείς χωρίς T2D [112], μια ανώνυμη δοκιμή της συμβατικής δόσης βεναζεπρίλης σε ασθενείς χωρίς T2D (P=0.02) [113], οι δοκιμές REIN{-1 και AASK της ραμιπρίλης σε ασθενείς χωρίς T2D (και οι δύο P=0.01) [ 115, 118], η δοκιμή CREDENCE της καναγλιφλφλοζίνης (P=0.002) [27] και η δοκιμή DAPACKD της δαπαγλιφλφλοζίνης (HR 0,64, 95 τοις εκατό CI 0,50–0,82) [25].

Αιμοκάθαρση και ΜεταμόσχευσηΔιάλυση,μεταμόσχευση νεφρού, ή και τα δύο αναφέρθηκαν σε 17 (19,1 τοις εκατό ), επτά (7,9 τοις εκατό ) και δύο δοκιμές (2,2 τοις εκατό ), αντίστοιχα (Πίνακας S10). Τα σημαντικά αποτελέσματα περιορίστηκαν σε τρεις δοκιμές (3,4 τοις εκατό ). Ο παράγοντας μείωσης των λιπιδίων προμπουκόλη παρέτεινε τον μέσο χρόνο για την έναρξη της αιμοκάθαρσης σε μια δοκιμή ασθενών με T2D και UACR [3{{2{0}}0 mg/g (P=0.009 ) [71], και ο αριθμός των ασθενών που άρχισαν αιμοκάθαρση μειώθηκε σημαντικά σε μια δοκιμή ασθενών χωρίς T2D που έλαβαν τον αναστολέα RAAS καπτοπρίλη (P \0,005) [121], καθώς και σε ασθενείς που έλαβαν δαπαγλιφλφλοζίνη στη δοκιμή DAPACKD (HR 0,66; 95 τοις εκατό CI 0,48–0,90) [25].

Πτώση της νεφρικής λειτουργίαςΟι ποσοστιαίες μειώσεις eGFR, οι μέσες μειώσεις eGFR και οι τελικές μετρήσεις eGFR στο τέλος της παρακολούθησης αναφέρθηκαν σε 11 (12,4 τοις εκατό ), 3 0 (33,7 τοις εκατό ) και 25 (28,1 τοις εκατό ) δοκιμές, αντίστοιχα (Πίνακας S11a–c ). Ο αριθμός των ασθενών που έφθασαν σε μείωση του eGFR κατά 50 τοις εκατό μειώθηκε σημαντικά σε τέσσερις δοκιμές (4,5 τοις εκατό ): η δοκιμή SONAR του atrasentan σε ασθενείς με T2D και UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], η δοκιμή LORD του παράγοντα μείωσης των λιπιδίων ατορβαστατίνη σε ασθενείς με ή χωρίς T2D (P=0.023) [95] και η δοκιμή DAPA-CKD δαπαγλιφλφλοζίνη (HR 0,53, 95 τοις εκατό CI 0,42-0,67) [25]. Στη δοκιμή PREDICT του παράγοντα που διεγείρει την ερυθροποίηση darbepoetin alfa, ο αριθμός των ασθενών χωρίς T2D που έφθασε σε μείωση του eGFR κατά 50% ήταν επίσης σημαντικά μειωμένος μεταξύ αυτών που στόχευαν υψηλότερο (11-13 g/dL) έναντι χαμηλότερο (9-11 g/ dL) επίπεδο αιμοσφαιρίνης (P=0.008); Ωστόσο, η στόχευση υψηλότερου επιπέδου αιμοσφαιρίνης δεν βελτιώθηκενεφρόσυνολικά αποτελέσματα [106]. Ο αριθμός των ασθενών που έφτασαν σε μείωση του eGFR τουλάχιστον 40 τοις εκατό μειώθηκε σημαντικά στη δοκιμή FIDELIODKD της fifinerenone (HR 0.81; 95 τοις εκατό CI 0,72–0,92) [26].

Είκοσι δοκιμές (22,5 τοις εκατό ) ανέφεραν αριθμούς ασθενών που διπλασίασαν την κρεατινίνη ορού τους (Πίνακας S12). Σημαντικές μειώσεις κινδύνου παρατηρήθηκαν σε επτά δοκιμές (7,9 τοις εκατό ): τη δοκιμή SONAR του atrasentan (P=0.0055) [47], τη δοκιμή FIDELIODKD της fifinerenone (HR { {13}}.68· 95 τοις εκατό CI 0.55–{0.82) [26], η δοκιμή RENAAL της λοσαρτάνης (P=0.006) [61], η Δοκιμή ROAD βέλτιστων αντιπρωτεϊνουρικών δόσεων λοσαρτάνης (P=0.040) και βεναζεπρίλης (P=0.041) [112], μια ανώνυμη δοκιμή συμβατικών δόσεων βεναζεπρίλης (Ρ=0). 02) [113], η δοκιμή IDNT της ιρβεσαρτάνης (P \0,001 έναντι αμλοδιπίνης, P=0,003 έναντι εικονικού φαρμάκου) [62] και η δοκιμή CREDENCE της καναγλιφλφλοζίνης (P \0,001) [27].

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΟΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΟ ΠΟΝΟ

ΣυγκοπήΔεκατέσσερις δοκιμές (15,7 τοις εκατό ) ανέφεραν συχνότητες καρδιακής ανεπάρκειας (Πίνακας S13), με σημαντικές μειώσεις που παρατηρήθηκαν σε δύο δοκιμές (2,2 τοις εκατό): η δοκιμή ASCEND του ανταγωνιστή του υποδοχέα ενδοθηλίνης τύπου Α avosentan σε ασθενείς με T2D (P=0).008 με δόση 25-mg, P=0.05 με δόση 50-mg) [57] και τη δοκιμή IDNT της ιρβεσαντάνης (P=0.004 έναντι αμλοδιπίνης, P=0.048 έναντι εικονικού φαρμάκου) [64].Νοσηλεία για ΚΑ ή Ασταθή ΣτηθάγχηΝοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη αναφέρθηκαν σε 10 (11,2 τοις εκατό ) και δύο δοκιμές (2,2 τοις εκατό ), αντίστοιχα (Πίνακας S14). Σημαντικές μειώσεις στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκαν σε δύο δοκιμές (2,2 τοις εκατό ): τη δοκιμή RENAAL της λοσαρτάνης (P=0.005) [61] και τη δοκιμή CREDENCE της καναγλιφλφλοζίνης (P \ 0,001) [27]. Αντίθετα, η μεθυλική βαρδοξολόνη αύξησε σημαντικά τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια στη δοκιμή BEACON (P \0,001) [73].MI και ΕγκεφαλικόΕίκοσι τέσσερις δοκιμές (27.0 τοις εκατό ) ανέφεραν οξύ, μη θανατηφόρο ή θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και 25 δοκιμές (28,1 τοις εκατό ) ανέφεραν μη θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο (Πίνακες S15 και S16). Σημαντική μείωση του MI παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν τον αναστολέα διαύλων ασβεστίου αμλοδιπίνη στη δοκιμή IDNT (P=0.021 έναντι εικονικού φαρμάκου) [64]. Σημαντική μείωση στο μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο παρατηρήθηκε στη δοκιμή SONAR του atrasentan (P=0.0021) [47] και σημαντικές μειώσεις στο ισχαιμικό (P=0.0073) ή οποιοδήποτε εγκεφαλικό επεισόδιο (P=0.01) παρατηρήθηκαν στη δοκιμή SHARP ενός συνδυασμού παραγόντων μείωσης των λιπιδίων σιμβαστατίνη και εζετιμίμπης σε ασθενείς με ή χωρίς T2D [93]. Αντίθετα, μια σημαντική αύξηση στο θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό παρατηρήθηκε στη δοκιμή TREAT σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3-4 και T2D που έλαβαν darbepoetin alfa (P \ 0,001) [75].

Αποτελέσματα θνησιμότηταςΘνησιμότητα από κάθε αιτίαΕξήντα τρεις δοκιμές (70,8 τοις εκατό ) ανέφεραν θνησιμότητα από κάθε αιτία (ACM) (Πίνακας S17), με σημαντική μείωση που παρατηρήθηκε στη δοκιμή DAPA-CKD της δαπαγλιφλφλοζίνης (P=0.004) [25].Καρδιαγγειακή και Νεφρική ΘνησιμότηταΚαρδιαγγειακά καινεφρώνθνησιμότητα αναφέρθηκε σε 18 (20,2 τοις εκατό ) και εννέα δοκιμές (10,1 τοις εκατό ), αντίστοιχα, χωρίς να παρατηρήθηκαν σημαντικά αποτελέσματα (Πίνακας S18).Άλλα Νεφρικά ΑποτελέσματαΠλαγιές eGFRΟι κλίσεις του eGFR αναφέρθηκαν σε 15 δοκιμές (16,9 τοις εκατό ), με τις μειώσεις του eGFR να μειώνονται σημαντικά σε τρεις δοκιμές (3,4 τοις εκατό ): τη δοκιμή RENAAL της λοσαρτάνης (P=0.01) [61], μια ανώνυμη δοκιμή της βεναζεπρίλης ( P=0.006) [113] και η δοκιμή REIN-1 της ραμιπρίλης (P=0.036) [118] (Πίνακας S19).ΑλβουμινουρίαΟι αλλαγές UACR από τις βασικές και τις τελικές μετρήσεις UACR στο τέλος της παρακολούθησης αναφέρθηκαν σε 20 (22,5 τοις εκατό ) και 17 (19,1 τοις εκατό ) δοκιμές, αντίστοιχα (Πίνακας S20α, β). Σημαντικές μειώσεις της UACR από την αρχική τιμή παρατηρήθηκαν σε οκτώ δοκιμές (9.0 τοις εκατό ): οι δοκιμές GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} και EMPA-REGRENAL της γεμιγλιπτίνης αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (Ρ \0.001) [39], avosentan 25 ή 50 mg (P \0,001) [57], πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης-1 αγωνιστής υποδοχέα dulaglutide 1,5 mg (P=0.0024 ) [37], και ο αναστολέας SGLT2 empagliflflozin 25 mg (P=0.0257–0.0031) [42], αντίστοιχα, σε ασθενείς με T2D. ανώνυμες δοκιμές αναστολέα διαύλων ασβεστίου βενιδιπίνη (P \0,0001 έναντι αμλοδιπίνης) [84] και αναστολέα οξειδάσης ξανθίνης τοπιροξοστάτης (P=0.0092) [79] σε ασθενείς με ή χωρίς T2D. η δοκιμή ACCOMPLISH ενός συνδυασμού βεναζεπρίλης και αμλοδιπίνης (P=0.0001 έναντι βεναζεπρίλης σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη) σε ασθενείς με ή χωρίς T2D [85]; και η δοκιμή EVALUATE του εκλεκτικού ανταγωνιστή της αλδοστερόνης επλενερόνης σε ασθενείς χωρίς T2D (P=0.0222) [107].

Όταν χρησιμοποιήθηκαν οι τελικές μετρήσεις UACR στο τέλος της παρακολούθησης, παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις της UACR από την έναρξη σε τέσσερις δοκιμές (4,5 τοις εκατό ): μια ανώνυμη δοκιμή του παράγοντα μείωσης των λιπιδίων ροσουβαστατίνη σε ασθενείς με T2D (P \0 .01 έναντι του προτύπου περίθαλψης) [70], η δοκιμή AMADE των αναστολέων RAAS telmisartan και losartan σε ασθενείς με T2D (και οι δύο P \0.0001) [58], η Δοκιμή RENAAL της λοσαρτάνης (P \ 0,001) [61], και μια ανώνυμη δοκιμή βενιδιπίνης (P \ 0,01 έναντι αμλοδιπίνης) σε ασθενείς με ή χωρίς T2D [84].Ποιότητα Ζωής που σχετίζεται με την ΥγείαΠέντε δοκιμές (5,6 τοις εκατό) [75, 97, 99, 100] ανέφεραν HRQoL κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε μία δοκιμή (1,1 τοις εκατό),Νεφρική Νόσοςκαι η βαθμολογία της σωματικής λειτουργίας Ποιότητας Ζωής βελτιώθηκε σημαντικά από την αρχική τιμή (P \ 0.0001) σε ασθενείς με ΧΝΝ και μεταβολική οξέωση που έλαβαν θεραπεία με veverimer, ένα πρώτο στην κατηγορία συνδετικό υδροχλωρικού οξέος [104].

Πρόωρη διακοπή δοκιμήςΔέκα δοκιμές (11,8 τοις εκατό ) διακόπηκαν νωρίς λόγω χαμηλών ποσοστών στρατολόγησης ή χαμηλών ποσοστών συμβάντων (n=2) [47, 100], ανησυχιών για την ασφάλεια (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], αρνητικά αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε μια αδελφή δοκιμή (n=1) [72], άλλοι λόγοι (n=1) [61] ή για λόγους που δεν παρέχονται (n=1) [ 113]. Κατόπιν συμβουλών ανεξάρτητων επιτροπών παρακολούθησης δεδομένων, οι δοκιμές CREDENCE [27] και DAPA-CKD [25] σταμάτησαν νωρίς μετά την εκπλήρωση προκαθορισμένων κριτηρίων αποτελεσματικότητας για πρόωρη διακοπή και αφού επιδείχθηκε συντριπτική αποτελεσματικότητα, αντίστοιχα.Αξιολόγηση κινδύνου μεροληψίαςΓια επτά από τις οκτώ ερωτήσεις, το 65-100 τοις εκατό των δοκιμών είχαν «χαμηλότερο» ή «ασαφή» κίνδυνο μεροληψίας, ενώ το 35 τοις εκατό των δοκιμών δεν ήταν διπλά τυφλές και επομένως διέτρεχαν «υψηλότερο» κίνδυνο μεροληψίας. Πιθανές συγκρούσεις συμφερόντων εντοπίστηκαν στο 57 τοις εκατό των δοκιμών (Εικ. S6a, b). Τα αποτελέσματα ασφαλείας του κλειδιού ασφαλείας παρέχονται στον Πίνακα S21. Η υψηλότερη συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία (ΑΕ) αναφέρθηκε σε μια δοκιμή αναστολής της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 για ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (ενεργό σκέλος, 54,7 τοις εκατό, σκέλος εικονικού φαρμάκου, 56,3 τοις εκατό) [49]. Σε αυτή τη δοκιμή, τα πιο κοινά AE που σχετίζονται με τη θεραπεία εμφανίστηκαν στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και περιελάμβαναν πονοκέφαλο (7,8 τοις εκατό), διάρροια (3,6 τοις εκατό), δυσπεψία (3,6 τοις εκατό) και περιφερικό οίδημα (1,6 τοις εκατό) [49]. Η υψηλότερη συνολική επίπτωση σοβαρών ΑΕ αναφέρθηκε στη δοκιμή TREAT της darbepoetin alfa (ενεργό σκέλος, 61,6 τοις εκατό, σκέλος εικονικού φαρμάκου, 60,4 τοις εκατό), η οποία διακόπηκε νωρίς λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια [75]. Η πιο συχνή σοβαρή ΑΕ, που αναφέρθηκε στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, ήταν η υπέρταση (24,5 τοις εκατό) [75].

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Οι 89 κλινικές δοκιμές που προσδιορίστηκαν από αυτήν τη συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση περιελάμβαναν ένα ευρύ φάσμα ασθενών με οποιοδήποτε στάδιο ΧΝΝ (eGFR 13,9–102,8 mL/min/1,73 m2) και λευκωματουρία (UACR 29,9–2911,0 mg/g) , με (75,5 τοις εκατό ) ή χωρίς (20,6 τοις εκατό ) T2D. Πολλές δοκιμές αξιολόγησαν τον αντίκτυπο της θεραπείας σε ένα ή περισσότερα σύνθετα τελικά σημεία και 16 δοκιμές ανέφεραν σημαντικές μειώσεις στους κινδύνους των σύνθετων υλικών που περιλαμβάνουννεφρική ανεπάρκεια(n=12) ή καρδιαγγειακή θνησιμότητα χωρίςνεφρική ανεπάρκεια(n=4) κατά την αξιολόγηση των αναστολέων RAAS, των αναστολέων SGLT2, της fifinerenone ή άλλων κατηγοριών φαρμάκων. Ωστόσο, αυτά τα σύνθετα ήταν διαφορετικά και αξιολογήθηκαν σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών, εμποδίζοντας τις συγκρίσεις.

Κλινικά αντικειμενικά ανεξάρτητα αποτελέσματα, όπως π.χνεφρική ανεπάρκειακαι ACM, ορίστηκαν με μεγαλύτερη συνέπεια. Από 32 δοκιμές που ανέφεραν περιστατικάνεφρική ανεπάρκεια, επτά παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις κινδύνου μετά τη θεραπεία. Αυτές περιελάμβαναν μια μικρή δοκιμή λοσαρτάνης (n=751) σε ασθενείς με T2D [61] και τέσσερις μικρότερες δοκιμές λοσαρτάνης, βεναζεπρίλης και ραμιπρίλης (n=84-436) σε ασθενείς χωρίς T2D [112, 113, 115, 118], όλα δημοσιευμένα πριν από το 2008. Κατά συνέπεια, η αναστολή RAAS έγινε το πρότυπο φροντίδας για ασθενείς με ΧΝΝ [4]. Ωστόσο, υπήρξε έλλειψη επιτυχίας στην ανάπτυξη νέων παραγόντων για την αύξηση των αναστολέων RAAS, την καθυστέρηση της εξέλιξης και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων, με τις δοκιμές άλλων κατηγοριών φαρμάκων να καλύπτουν σχεδόν τα πρωτεύοντα τελικά σημεία τους μέχρι πρόσφατα. Δύο μεγάλες δοκιμές (n=2152 και 2202) που δημοσιεύθηκαν μετά το 2019 έδειξαν σημαντικές μειώσεις στον κίνδυνονεφρική ανεπάρκειαμεταξύ ασθενών με UACR C 200 mg/g που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς SGLT2 [25, 27]. Ενώ η δοκιμή CREDENCE της καναγλιφλφλοζίνης ενέγραψε μόνο ασθενείς με T2D, η δοκιμή DAPA-CKD της δαπαγλιφλφλοζίνης έδειξε ότινεφρό-Τα προστατευτικά αποτελέσματα από την αναστολή του SGLT2 θα μπορούσαν να επεκταθούν σε ασθενείς με ή χωρίς T2D [25]. Μια σημαντική μείωση της ACM που παρατηρήθηκε στην ίδια δοκιμή της δαπαγλιφλφλοζίνης είναι το μόνο παράδειγμα αξιοσημείωτης παράτασης της επιβίωσης που έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα σε ασθενείς με ΧΝΝ [25] και τα στοιχεία από μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση επιβεβαιώνουν ότι απαιτούνται καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές για βελτιστοποιήστε τις υπάρχουσες θεραπείες για την κάλυψη αυτής της ανικανοποίητης ανάγκης [125].

Νεφρική ανεπάρκειακαι άλλα κλινικά αποτελέσματα αναπτύσσονται αργά στη ΧΝΝ, απαιτώντας δοκιμές με σχετικά μεγάλη διάρκεια για την εγγραφή μεγάλων πληθυσμών ασθενών [10]. Τα υποκατάστατα τελικά σημεία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου και την αξιολόγηση των θεραπειών σε προηγούμενα στάδια της ΧΝΝ [10, 126-129]. Ωστόσο, αυτή η ανασκόπηση εντόπισε ένα ευρύ φάσμα υποκατάστατων τελικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων συγκεκριμένων αλλαγών eGFR από την αρχική τιμή (33,7 τοις εκατό ), τελικές τιμές eGFR στο τέλος της παρακολούθησης (28,1 τοις εκατό ), κλίσεις eGFR (16,9 τοις εκατό ) και ποσοστιαίες μειώσεις eGFR από την αρχική (12,4 τοις εκατό). Οι μελλοντικές κλινικές δοκιμές που θα αξιολογούν νέες θεραπείες για ασθενείς στα προηγούμενα στάδια της ΧΝΝ μπορεί επομένως να ωφεληθούν από την τυποποίηση των υποκατάστατων τελικών σημείων.

Το CISTANCHE ΘΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗΝ ΝΕΦΡΟ/ΝΕΦΡΙΚΗ ΚΑΘΑΡΡΥΣΗ

Ενώ έχει αποδειχθεί αλλού ότι η HRQoL μειώνεται με την εξέλιξη της ΧΝΝ [5, 6], αυτή η ανασκόπηση υπογραμμίζει την έλλειψη δεδομένων που δείχνουν ότι οι βελτιώσεις με τη θεραπεία συνοδεύονται από βελτιώσεις στην HRQoL. Εντοπίστηκαν μόνο πέντε δοκιμές (5,6 τοις εκατό) που αξιολόγησαν την HRQoL κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με σημαντικές βελτιώσεις να περιορίζονται σε μια δοκιμή ενός συνδετικού υδροχλωρικού οξέος για ασθενείς με μεταβολική οξέωση [104]. Οι δυσκολίες καταγραφής αλλαγών στο HRQoL, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των οργάνων που χρησιμοποιούνται και των διαφορών στις ευαισθησίες τους, έχουν επισημανθεί πρόσφατα [6].

Αυτή η ανασκόπηση έχει αρκετούς περιορισμούς, συμπεριλαμβανομένου του αποκλεισμού δημοσιεύσεων σε μη αγγλόφωνη γλώσσα και δοκιμών που εγγράφουν ασθενείς χωρίς λευκωματουρία. Η φάση δεν αναφέρθηκε στο 51,7 τοις εκατό των δοκιμών και είναι πιθανό κάποιες δοκιμές φάσης 2 να συμπεριλήφθηκαν βάσει κριτηρίων καταλληλότητας. Ένας «υψηλότερος» κίνδυνος προκατάληψης εντοπίστηκε για το 35 τοις εκατό των δοκιμών που δεν ήταν διπλά τυφλές. Τέλος, τα κριτήρια επιλεξιμότητας ήταν ευρεία και αυτή η ανασκόπηση περιελάμβανε ασθενείς με οποιοδήποτε στάδιο ΧΝΝ, με ή χωρίς T2D, και έλαβαν θεραπεία με οποιαδήποτε κατηγορία φαρμάκων από το 1990. Οι αιτιολογίες ΧΝΝ διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με T2D και χωρίς T2D, και ένα ευρύ φάσμα συγκριτών ήταν ταυτοποιήθηκε επίσης. Υποκατάστατες και κλινικά αντικειμενικές μετρήσεις της πτώσηςνεφρική λειτουργίακαι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας έχουν επίσης εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου και εντοπίστηκαν 57 διαφορετικά σύνθετα αποτελέσματα. Δεδομένου του εύρους και της ποικιλομορφίας των δεδομένων που αποκτήθηκαν, η εκτέλεση μιας μεταανάλυσης θεωρήθηκε ανέφικτη.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Μέχρι πρόσφατα, μόνο οι αναστολείς RAAS είχαν δείξει ότι θα μπορούσαν να καθυστερήσουν την εξέλιξη της ΚΝΝ και να μειώσουν τον κίνδυνονεφρική ανεπάρκεια; Ωστόσο, αυτά τα στοιχεία προέκυψαν σε μία μόνο μικρή δοκιμή ασθενών με T2D και τέσσερις μικρότερες δοκιμές ασθενών χωρίς T2D. Τα σύγχρονα δεδομένα από τις δοκιμές CREDENCE, DAPA-CKD και FIDELIO-DKD υποδεικνύουν ότι η προσθήκη ενός κατάλληλου αναστολέα SGLT2 ή fifinerenone πάνω από την τυπική αναστολή RAAS φροντίδας μπορεί να βελτιώσει σημαντικά ένα εύρος και των δύονεφρόκαι καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με ή χωρίς T2D. Επιπλέον, δεδομένα από το DAPA-CKD υποδηλώνουν ότι η δαπαγλιφλφλοζίνη που προστίθεται στην τυπική αναστολή της RAAS μπορεί να μειώσει σημαντικά τη θνησιμότητα από κάθε αιτία σε ασθενείς με ή χωρίς T2D. Δεδομένης της νοσηρότητας και της θνησιμότητας της ΧΝΝ, του αντίκτυπου της εξέλιξης της ΧΝΝ στο HRQoL και στο κόστος της υγειονομικής περίθαλψης και του αυξανόμενου επιπολασμού παραγόντων κινδύνου όπως η υπέρταση και ο διαβήτης στους γηράσκοντες πληθυσμούς, αυτές οι νέες κατηγορίες φαρμάκων έχουν δυνητικά σημαντικό ρόλο στη μελλοντική θεραπεία και διαχείριση της ΧΝΝ.