Θεραπεία νεφρικών παθήσεων: Πώς το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) αυτορυθμίζει τη νεφρική λειτουργία;

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅰ: Σηματοδότηση μονοξειδίου του αζώτου στη ρύθμιση των νεφρών και στην καρδιομεταβολική υγεία

Ματίας Κάρλστρομ

Ο επιπολασμός των καρδιαγγειακών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης, και των μεταβολικών διαταραχών όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2), αυξάνεται παγκοσμίως. Αυτές οι διαταραχές συνδέονται στενά με την ανάπτυξη και την εξέλιξη τουΝεφρική Νόσος, γεγονός που αυξάνει σημαντικά τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ασθενών. Το κοινωνικό οικονομικό βάρος που προκύπτει είναι τεράστιο και απαιτείται επειγόντως περαιτέρω κατανόηση των υποκείμενων παθοφυσιολογικών μηχανισμών για να καταστεί δυνατή η ανάπτυξη νέων προληπτικών και θεραπευτικών διατροφικών και φαρμακολογικών στρατηγικών. ονεφρόκαρδιαγγειακών και μεταβολικών φαινοτύπων (δηλαδή,Νεφρική Νόσος, καρδιαγγειακή νόσο και ΣΔ2) είναι αλληλένδετα, υποδηλώνοντας ότι αυτή η τριάδα διαταραχών μοιράζεται κοινούς υποκείμενους παθολογικούς μηχανισμούς. Οι ακριβείς αιτίες αυτών των διαταραχών, οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συστημάτων οργάνων και ο πολύπλοκος παθοφυσιολογικός μηχανισμός(οι) που αποτελούν τη βάση της έναρξης, διατήρησης και εξέλιξης της νόσου είναι πολύπλοκα και δεν είναι πλήρως κατανοητά.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία σε σκόνη cistanche και Cistanche για νεφρική νόσο

Πιθανοί μηχανισμοί που θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανάπτυξη τουΝεφρική Νόσος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο ΣΔ2 περιλαμβάνουν υπεργλυκαιμία, αλλοιωμένο μεταβολισμό λιπιδίων, φλεγμονή χαμηλού βαθμού, υπερδραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS), αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου και αλλοιωμένη μικροχλωρίδα3-6. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν προτείνει μια σημαντική συμβολή της αυξημένης δημιουργίας ενεργών ειδών οξυγόνου που προέρχονται από την οξειδάση NADPH και των μιτοχονδρίων (ROS) και του οξειδωτικού στρες σε συνδυασμό με μειωμένηνιτρικό οξύ(ΟΧΙ) βιοδραστηριότητα και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία7-1. ΟΧΙ (νιτρικό οξύ) είναι ένα βραχύβιο μόριο διατομικής σηματοδότησης που ασκεί πολλαπλά αποτελέσματανεφρό, καρδιαγγειακές και μεταβολικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης τουνεφρώναυτορρύθμιση, μεταφορά σωληναριακού υγρού και ηλεκτρολυτών, αγγειακός τόνος, αρτηριακή πίεση, συσσώρευση αιμοπεταλίων, ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων, ομοιόσταση ινσουλίνης-γλυκόζης και μιτοχονδριακή λειτουργία. Η κλασική άποψη είναι αυτήνιτρικό οξύΤα συστήματα συνθετάσης (NOS) είναι η κύρια πηγή ενδογενούς ΝΟ (νιτρικό οξύ)σχηματισμός. Ωστόσο, υπάρχει μια εναλλακτική οδός όπου τα υποτιθέμενα αδρανή προϊόντα οξείδωσης του ΝΟ (νιτρικό οξύ), δηλαδή τα ανόργανα νιτρικά και νιτρώδη, υφίστανται σειριακές αναγωγές για να σχηματίσουν ΝΟ και άλλα στενά συνδεδεμένα βιοενεργά είδη οξειδίου του αζώτου-1.

Ο σημαντικός ρόλος του ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)στη ρύθμιση τηςνεφρό, οι καρδιαγγειακές και μεταβολικές λειτουργίες στην υγεία και τις ασθένειες έχουν οδηγήσει σε ουσιαστικό ενδιαφέρον για την αναγνώριση μεθόδων για τη θεραπευτική τροποποίηση του ΝΟ (νιτρικό οξύ)βιοδραστικότητας. Σε αυτήν την Ανασκόπηση, συζητώ τους φυσιολογικούς ρόλους του ΝΟ (νιτρικό οξύ), τις άμεσες και έμμεσες επιδράσεις με τις οποίες επηρεάζει αυτό το μόριονεφρόλειτουργίακαι η συσχέτισή του με καρδιομεταβολικές επιπλοκές. Τονίζω επίσης νέες προσεγγίσεις για την αποκατάσταση του ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)ομοιόσταση κατά την ανεπάρκεια NOS με έμφαση στο εναλλακτικό νιτρικό-νιτρικό-ΝΟ (νιτρικό οξύ)μονοπάτι, το οποίο μπορεί να ενισχυθεί μέσω της διατροφικής πρόσληψης, ιδιαίτερα με την κατανάλωση πράσινα φυλλώδη λαχανικά.

Ρυθμίζει και βελτιώνει τη λειτουργία των νεφρών: μονοξείδιο του αζώτου (NO) και κιστάνος

Το κλασικό ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)συστήματα συνθετάσης

ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)παράγεται ενδογενώς από πολυάριθμα κύτταρα σε όλο το σώμα μέσω τριών διαφορετικών συστημάτων NOS (ΕΙΚ.1)1-1. Τα νευρωνικά NOS (nNOS, επίσης γνωστά ως NOS1) και τα ενδοθηλιακά NOS (eNOS, επίσης γνωστά ως NOS3) εκφράζονται συστατικά, ενώ τα επαγώγιμα NOS (iNOS, επίσης γνωστά ως NOS2) σχετίζονται κυρίως με φλεγμονώδεις καταστάσεις6,17. L-Αργινίνη, μοριακή Το οξυγόνο, το NADPH και η τετραϋδροβιοπτερίνη (BH) είναι εξίσου σημαντικά υποστρώματα ή συμπαράγοντες που οδηγούν στην ισομοριακή παραγωγή ΝΟ (νιτρικό οξύ)και L-κιτρουλίνη18,19. Στο ενδοθήλιο, ΝΟ που προέρχεται από eNOS (νιτρικό οξύ)έχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της ροής του αίματος και στη διατήρηση της ακεραιότητας του ενδοθηλίου. Η δραστηριότητα των eNOS και nNOS ρυθμίζεται από το ενδοκυτταρικό ασβέστιο, το οποίο ενεργοποιεί την καλμοδουλίνη. Με τη σειρά της, η καλμοδουλίνη δεσμεύει και αυξάνει τη δραστηριότητα του ενζύμου NOS. Αυτή η διαδικασία έχει ως αποτέλεσμα ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)-Μεσολαβημένη ενεργοποίηση διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC) και αυξημένος σχηματισμός κυκλικής GMP (cGMP), η οποία ενεργοποιεί τις εξαρτώμενες από cGMP πρωτεϊνικές κινάσες. Αυτή η οδός σηματοδότησης NO-sGC-cGMP μεσολαβεί σε πολλές από τις επιδράσεις του ΝΟ (νιτρικό οξύ)βιοδραστηριότητα στις καρδιαγγειακές, Β και μεταβολικές λειτουργίες20. Ωστόσο, άλλα βιοενεργά είδη οξειδίου του αζώτου σχηματίζονται από αντιδράσεις ΝΟ (νιτρικό οξύ)μπορεί να προκαλέσει άλλες σημαντικές φυσιολογικές οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων πρωτεϊνών, ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση cGMP21-23 (Εικόνα 1). Αυτά τα βιοενεργά είδη οξειδίου του αζώτου περιλαμβάνουν την κινητή νιτροζυλ-αίμη (αίμη-ΝΟ (νιτρικό οξύ))2, σύμπλοκα δινιτροσυλιρίου²5, S-νιτροσοθειόλες,nδιοξείδιο του αζώτου(NO) 7, τριοξείδιο του αζώτου, νιτροϋπερσουλφίδια8, νιτροξύλιο και υπεροξυνιτρώδη άλατα3. Οξείδωση ΝΟ (νιτρικό οξύ)για να σχηματιστούν τα πιο σταθερά ανιόντα το νιτρώδες και το νιτρικό άλας παρέχει επίσης πιο απομακρυσμένο ΝΟ (νιτρικό οξύ)-όπως η βιοδραστικότητα.

Το NOS διαμορφώνεται επίσης μέσω πολύπλοκων μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων, όπως ακυλίωση, νιτροζυλίωση, φωσφορυλίωση, ακετυλίωση, γλυκοζυλίωση και γλουταθειονυλίωση σε διάφορες θέσεις, καθώς και μέσω αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-πρωτεΐνης και ρύθμισης του υποκυτταρικού εντοπισμού, που μπορεί να αυξήσει ή να μειώσει την ενζυματική τους δραστηριότητα. {2}}. Οξείες αλλαγές στη δραστηριότητα nNOS και eNOS στα αγγεία και τονεφρόδιαμορφώνονται κυρίως μέσω μετα-μεταφραστικών μηχανισμών, ενώ οι χρόνιες αλλαγές στη σύνθεση των NOS ρυθμίζονται από αλλοιωμένη μεταγραφή και μετάφραση eNOS ή nNOS183435. Η ενεργοποίηση του iNOS σχετίζεται με φλεγμονώδεις διεργασίες και οδηγεί σε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ΝΟ (νιτρικό οξύ)από εκείνα που παράγονται από συστατική ενεργοποίηση άλλων ισομορφών NOS. Η προκύπτουσα οξεία αύξηση του ΝΟ (νιτρικό οξύ)έχουν ευεργετικά αντιμικροβιακά αποτελέσματα έναντι βακτηρίων, ιών και μυκήτων. Ωστόσο, η επαγωγή του iNOS σχετίζεται επίσης με χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού σε καρδιαγγειακά, μεταβολικά καινεφρό διαταραχές*.

Τα συστατικά συστήματα NOS γενικά πιστεύεται ότι είναι η κύρια πηγή ενδογενούς ΝΟ (νιτρικό οξύ)παραγωγή και σηματοδότηση υπό φυσιολογικές, υγιείς συνθήκες, αλλά συχνά είναι δυσλειτουργικές σε παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών διαταραχών καιχρόνιος νεφρόνόσος(ΧΝΝ)7,8. Αυτή η δυσλειτουργία σχετίζεται με μειωμένο ΝΟ (νιτρικό οξύ)βιοδραστικότητας. Οι μηχανισμοί που συμβάλλουν στη μείωση του ΝΟ (νιτρικό οξύ)Ο σχηματισμός και η υποβαθμισμένη σηματοδότηση είναι πολυπαραγοντική και περιλαμβάνουν μειωμένη έκφραση NOS, περιορισμένη διαθεσιμότητα υποστρώματος, αποσύνδεση των NOS, αυξημένα επίπεδα ενδογενών αναστολέων NOS όπως η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη και μειωμένη σηματοδότηση σε καταστάσεις οξειδωτικού στρες λόγω άμεσης δέσμευσης από ROS ή οξείδωσης του αιματοειδούς σε sGC (Fe² σε Fe plus ), που το καθιστά μη ευαίσθητο στην ενεργοποίηση από NO9,9.

Εικ. 1|Η οδός NoS και οι πιθανές επιδράσεις του No στις καρδιαγγειακές, νεφρικές και μεταβολικές λειτουργίες.

Νιτρικό οξύΤο (NO) σχηματίζεται ενδογενώς από τρεις διαφορετικές ισόμορφες συνθετάσης οξειδίου του αζώτου (NOS): νευρωνικό NOS (nNOS), επαγώγιμο (iNOS) και ενδοθηλιακό NOS (eNOS). Η δραστηριότητα αυτών των ενζύμων εξαρτάται από το οξυγόνο και απαιτεί l-αργινίνη και αρκετούς συμπαράγοντες (καλμοδουλίνη, φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης (NADPH), τετραϋδροβιοπτερίνη (BH4), δινουκλεοτίδιο αδενίνης φλαβίνης (FAD) και μονονουκλεοτίδιο φλαβίνης (FN). ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)συνδέεται με τη θέση ανηγμένης αίμης (Fe2 συν) της διαλυτής γουανυλυλοκυκλάσης (sGC), η οποία ενεργοποιεί αυτό το ένζυμο, οδηγώντας στο σχηματισμό του δεύτερου αγγελιοφόρου κυκλικού GMP (cGMP) από το GTP. ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)είναι ένα βραχύβιο μόριο που οξειδώνεται στο αίμα και στους ιστούς για να σχηματίσει νιτρώδη (NO3-), νιτρικά (NO2-) και άλλα βιοενεργά είδη αζώτου. ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)η βιοδραστηριότητα έχει συσχετιστεί με πολυάριθμες ευνοϊκές επιδράσεις στα καρδιαγγειακά,νεφρώνκαι μεταβολικά συστήματα, κυρίως μέσω μηχανισμών που εξαρτώνται από cGMP, αν και έχουν επίσης αναφερθεί μηχανισμοί ανεξάρτητοι από cGMP. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι πολυπαραγοντικοί και περιλαμβάνουν ρύθμιση της πρωτεϊνικής λειτουργίας και των ανοσοκυττάρων, μειώσεις της σηματοδότησης της αγγειοτενσίνης II (Ang II), του οξειδωτικού στρες και της δραστηριότητας του συμπαθητικού νεύρου και ρύθμιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας. GFR, ρυθμός σπειραματικής διήθησης.

Νεφρική έκφραση ισομορφών NOS

Έκφραση και των τριών ισομορφών NOS και sGC έχει αναφερθεί στονεφρό, αν και υπάρχουν κάποιες αποκλίσεις σχετικά με τα επίπεδα έκφρασης κατά μήκος του νεφρώνα κατά τη σύγκριση δεδομένων από μελέτες σε ανθρώπους και ζώα. Επιπλέον, οι παραλλαγές ματίσματος των nNOS και iNOS40,41 μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα και τη λειτουργία τους. Στην πυκνή ωχρά κηλίδα, οι παραλλαγές ματίσματος (ισόμορφες a, , και y) έχουν αναφερθεί ότι έχουν σημαντική επίδραση στη λειτουργία του nNOS, ρυθμίζοντας έτσι την έκκριση ρενίνης και τους αυτορυθμιστικούς μηχανισμούς.

Έκφραση του nNOS στην ωχρά κηλίδα και του eNOS στονεφρόΗ αγγείωση έχει τεκμηριωθεί με συνέπεια. Μερικές αλλά όχι όλες οι μελέτες έχουν επίσης αναφέρει έκφραση eNOS σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα. Σε φυσιολογικό, υγιή άνθρωπονεφρόδείγματα ιστού, έκφραση πρωτεΐνης nNOS και mRNA ανιχνεύθηκε στα περισσότερα τμήματα του νεφρώνα, συμπεριλαμβανομένης της ωχράς κηλίδας, του εγγύς σωληνίσκου, του παχύ ανιόντος άκρου (TAL) του βρόχου του Henle, του περιφερικού σωληναρίου και του συλλεκτικού πόρου. Το eNOS εκφράστηκε μόνο στο ενδοθήλιο και το iNOS δεν ανιχνεύτηκε σε κανένα από τα ελεγχόμενα τμήματα. Η έκφραση του NOS, η οποία επιβεβαιώθηκε με τη χρήση μελετών ενζυμικής δραστηριότητας, γενικά βρέθηκε ότι είναι υψηλότερη στον φλοιό παρά στον μυελό. Τα δεδομένα από τον Άτλαντα Ανθρώπινων Πρωτεϊνών υποστηρίζουν αυτά τα ευρήματα, υποδεικνύοντας ότι το nNOS εκφράζεται σε φλοιώδη σωληνάρια αλλά όχι σε σπειράματα και ότι το eNOS εκφράζεται σε σπειράματα αλλά όχι σε σωληνάρια. Επιπλέον, το iNOS εκφράζεται σε χαμηλά επίπεδα στα σωληνάρια αλλά όχι στα σπειράματα. Το αν η συστατική έκφραση iNOS έχει λειτουργικό ρόλο στους υγιείςνεφρόείναι αμφιλεγόμενο, αλλά ένα σημαντικό σύνολο στοιχείων καταδεικνύει αυξημένη έκφραση και δραστηριότητα iNOS κατά τη διάρκεια παθολογικών καταστάσεων που σχετίζονται με φλεγμονή, όπως τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI)4, απόφραξη ουρητήρα4, ενδοτοξιναιμία ή σήψη που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες και CKD47,48

Το νιτρικό-νιτρικό-ΝΟ (νιτρικό οξύ)μονοπάτι

Οι αντιδράσεις οξειδοαναγωγής με άλλες ρίζες και μέταλλα μετάπτωσης, όπως αυτές στις πρωτεΐνες αίμης, μεταβολίζουν γρήγορα το ΝΟ (νιτρικό οξύ)(t~0.05-1 s) για να σχηματιστούν άλλα πιο σταθερά είδη οξειδίου του αζώτου, συμπεριλαμβανομένων των νιτρωδών και νιτρικών051. Καθώς αυτά τα ανιόντα απεκκρίνονται κυρίως από τονεφρά, το άθροισμα της συνολικής απέκκρισής τους στα ούρα (ονομάζεται NOx) κατά τη διάρκεια της α{0}h περιόδου έχει χρησιμοποιηθεί συχνά για την εκτίμηση της δραστηριότητας του NOS σε ολόκληρο το σώμα. Ωστόσο, τα νιτρικά και νιτρώδη που κυκλοφορούν μπορούν επίσης να μετατραπούν ξανά σε βιοενεργό ΝΟ (νιτρικό οξύ)είδη μέσω ενδογενούς σειριακής αναγωγής, δηλαδή του νιτρικού-νιτρικού-ΝΟ (νιτρικό οξύ)μονοπάτι1-13 (ΕΙΚ.2).

Επιπλέον, η διατροφική πρόσληψη συμβάλλει ουσιαστικά στη δεξαμενή νιτρικών και νιτρωδών αλάτων του σώματος-5. Το νιτρικό που εισέρχεται στην κυκλοφορία προσλαμβάνεται ενεργά από τους σιελογόνους αδένες και στη συνέχεια συγκεντρώνεται και εκκρίνεται στο σάλιο (αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως εντεροσιελογική κυκλοφορία νιτρικών)45. Τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι τα κοινά βακτήρια στη στοματική κοιλότητα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στο πρώτο βήμα της αναγωγής των νιτρικών σε νιτρώδη34. Στο όξινο γαστρικό περιβάλλον, τα νιτρώδη που καταπίνονται πρωτονιώνονται γρήγορα και σχηματίζουν μη ενζυμικά ΝΟ (νιτρικό οξύ)και άλλα είδη αζώτου με νιτρωτικές και νιτρωτικές ιδιότητες7. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος των νιτρικών/νιτρωδών που καταπίνονται επαναρροφάται γρήγορα και αποτελεσματικά στο γαστρεντερικό σύστημα και εισέρχεται στην κυκλοφορία όπου πολλά μη ενζυματικά (δεοξυαιμοσφαιρίνη, οξυμυοσφαιρίνη) και ενζυματικά συστήματα (οξειδορεδουκτάση ξανθίνης (XOR), μιτοχονδριακά σύμπλοκα και άλλα, μειώνουν τα νιτρώδη σε ΝΟ (νιτρικό οξύ) 859. Τα νιτρικά και τα νιτρώδη μπορούν να σηματοδοτήσουν όχι μόνο μέσω της κλασικής διαδρομής NO-sGC-cGMP, αλλά και μέσω μηχανισμών νίτρωσης και νιτρώδους (υλ) δράσης που διαμεσολαβούνται μέσω άλλων βιοενεργών ειδών αζώτου ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση sGC-cGMP (ΕΙΚ.3). . Αυτά τα βιοενεργά είδη αζώτου μπορούν να επηρεάσουν διάφορες κυτταρικές λειτουργίες μέσω τροποποίησης πρωτεϊνών, λιπιδίων, νουκλεοζιτών, μετάλλων και περιστροφής/διανιτροζυλίωσης διέλευσης.

Σε αντίθεση με το εξαρτώμενο από NOS ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)γενιά, το νιτρικό-νιτρικό-ΝΟ (νιτρικό οξύ)Η οδός είναι ανεξάρτητη από το οξυγόνο και ενισχύεται σε συνθήκες χαμηλής τάσης οξυγόνου (δηλαδή, υποξία και ισχαιμία) και χαμηλού pH-. Αυτή η επίδραση μπορεί να εξηγηθεί από την αποτελεσματικότερη μη ενζυματική αναγωγή των νιτρώδων με πρωτονίωση υπό πιο όξινες συνθήκες3. Κατά τη διάρκεια υποξικών συνθηκών, η ενισχυμένη δραστηριότητα ενζύμων όπως το XOR και ο σχηματισμός δεοξυαιμοσφαιρίνης συμβάλλουν επίσης στην αυξημένη βιοδραστικότητα του ΝΟ (νιτρικό οξύ)με τη διευκόλυνση της αναγωγής των νιτρωδών, και ενδεχομένως επίσης των νιτρικών, σε ΝΟ (νιτρικό οξύ) 34. Ωστόσο, η σηματοδότηση από βιοενεργά είδη που προέρχονται από νιτρικά και νιτρώδη άλατα εμφανίζεται επίσης κατά τη διάρκεια της νορμοξίας στον άνθρωπο, όπως αποδεικνύεται από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και την αγγειοδιαστολή μετά από θεραπεία με νιτρικά και νιτρώδη, αντίστοιχα (συζητείται περαιτέρω παρακάτω).

Εικ. 2|Η παραγωγή βιοενεργού ΝΟ (νιτρικό οξύ)στα θηλαστικά. Νιτρικό οξύΤο (NO) θεωρείται κλασικά ότι σχηματίζεται μέσω της οδού συνθάσης ΝΟ (NOS), αλλά μπορεί επίσης να δημιουργηθεί μέσω ενός θεμελιωδώς διαφορετικού μηχανισμού, της οδού νιτρικών (NO3-)-νιτρωδών (NO2-)-NO. Σε συνθήκες κανονικής τάσης οξυγόνου και pH, το ΝΟ και άλλα βιοενεργά είδη αζώτου οξειδώνονται για να σχηματίσουν ανόργανα νιτρώδη και νιτρικά στο αίμα και τους ιστούς. Τα κυκλοφορούντα NO3− και NO2− μπορούν να αναχθούν σε NO και άλλα βιοενεργά είδη αζώτου μέσω μη ενζυματικών και ενζυματικών συστημάτων. Αυτή η εναλλακτική οδός παραγωγής ΝΟ έχει ιδιαίτερη σημασία κατά τη διάρκεια χαμηλής τάσης οξυγόνου (δηλαδή ισχαιμίας και υποξίας) και όξινων συνθηκών. Εκτός από το NO3- που προέρχεται από NOS, το οποίο σχηματίζεται μετά την οξείδωση του ΝΟ, τα διαιτητικά ανόργανα νιτρικά άλατα συμβάλλουν σημαντικά στη συγκέντρωση αυτού του ανιόντος στο σώμα. Συγκεκριμένα, τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά και τα παντζάρια περιέχουν υψηλά επίπεδα ανόργανων νιτρικών. Τα κοινά στοματικά βακτήρια είναι ζωτικής σημασίας για τη μείωση του NO3- σε NO2-, ενώ η μετατροπή του NO2- σε NO συμβαίνει στο όξινο περιβάλλον του στομάχου και στην κυκλοφορία ως αποτέλεσμα μη ενζυματικών και ενζυματικών συστημάτων (για παράδειγμα, δεοξυαιμοσφαιρίνη (δεοξυ -Hb), δεοξυμυοσφαιρίνη (δεοξυ-Mb), οξειδοαναγωγάση ξανθίνης (XOR) και μιτοχονδριακά σύμπλοκα). eNOS, επιθηλιακό NOS; iNOS, επαγώγιμη NOD; nNOS, νευρωνικό NOS.

Εικ. 3|Ανεξάρτητη από cgMp σηματοδότηση μέσω βιοενεργών ειδών αζώτου. ονιτρικό οξύΤα συστήματα συνθετάσης (NOS) και οι σειριακές αναγωγές νιτρικών (NO3−) και νιτρωδών (NO2−οδηγούν στο σχηματισμό μονοξειδίου του αζώτου (NO•) και άλλων βιοενεργών ειδών αζώτου. Αυτά τα είδη μπορούν να υποστούν αντιδράσεις νιτροποίησης ή νιτρώσεως/νιτροζυλίωσης ανεξάρτητα από την κυκλική GMP (cGMP) σηματοδότηση και τροποποίηση πρωτεϊνών, λιπιδίων, νουκλεοσιδίων και μετάλλων καθώς και επαγωγή μεταγραφής, η οποία μπορεί να αλλάξει την έκφραση γονιδίων, τη σηματοδότηση των υποδοχέων, τη δραστηριότητα των ενζύμων και τη μιτοχονδριακή λειτουργία και να προκαλέσει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη, αντιινωτικά και ινοτροπικά αποτελέσματα. DNIC, σύμπλεγμα δινιτροσυλιρόνη ; eNOS, επιθηλιακό NOS, αίμη-ΝΟ, νιτροζυλο-αίμη, iNOS, επαγώγιμα NOS, N2O3, τριοξείδιο του διαζώτου, nNOS, νευρωνικό NOS, NO2•, άζωτο διοξίδιο; ONOO−, υπεροξυνιτρώδες; SNO, S-νιτροσοθειόλες.

Ρόλος του ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)στην νεφρική αυτορρύθμιση

Νεφρώνοι αυτορυθμιστικοί μηχανισμοί λειτουργούν μαζί για να διατηρούν σχετικά σταθερή ροή αίματος και ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) παρά τις διακυμάνσειςνεφρώνπίεση αιμάτωσης σε μεγάλο εύρος (80-180mmHg). Αυτοί οι μηχανισμοί είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη του βαροτραύματος5.

Μυογονική απόκριση και σωληναριακή ανατροφοδότηση Η αυτορρύθμιση μεσολαβείται σε μεγάλο βαθμό από τη μυογονική απόκριση, την προερχόμενη από την ωχρά κηλίδα σωληναριακή ανάδραση (TGF) και τις αλληλεπιδράσεις τους5. Και οι δύο μηχανισμοί ρυθμίζουν τον προ-σπειραματικό τόνο κυρίως μέσω αλλαγών στη διάμετρο των προσαγωγών αρτηριών, που είναι η θέση τελεστή. Επιπλέον, ο τόνος και η συσταλτικότητα των προσαγωγών αρτηριδίων ρυθμίζονται από τη συγκέντρωση και την αλληλεπίδραση αρκετών ενδογενών αγγειοδραστικών ουσιών, συμπεριλαμβανομένου του ΝΟ (νιτρικό οξύ), αγγειοτενσίνη II (Ang II) και αδενοσίνη, εντός της παρασπειραματικής συσκευής, καθώς και από τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος-7.

Οι μηχανισμοί που συμβάλλουν στις μυογονικές αποκρίσεις και τις αποκρίσεις TGF και οι πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις τους στην υγεία, την υπέρταση,Νεφρική Νόσοςκαι ο διαβήτης, περιλαμβάνουν αλλαγές στο ΝΟ (νιτρικό οξύ)και σηματοδότηση ROS. Ο μυογενής TGF καθώς και η αλληλεπίδρασή τους είναι mod-response και Tiulated by NOS-produced NO (νιτρικό οξύ). Οι επιδράσεις των μη εκλεκτικών και εκλεκτικών αναστολέων NOS σενεφρώνη αυτορρύθμιση, που μεσολαβείται από τις μυογονικές αποκρίσεις και τις αποκρίσεις TGF, έχουν αξιολογηθεί σε διάφορα πειραματικά μοντέλα. Σε αρουραίονεφράin vivo, η αρχική αύξηση σενεφρώνΗ αγγειακή αντίσταση κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 δευτερολέπτων μετά από αύξηση της πίεσης αιμάτωσης, η οποία αντιστοιχεί στη μυογονική απόκριση, ήταν πολύ υπερβολική στο πλαίσιο της μη εκλεκτικής αναστολής του NOS48. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική επίδραση της αναστολής του NOS στην τελευταία φάση (5-25 s) μετά από αύξηση της πίεσης αιμάτωσης, που αντιστοιχεί στην απόκριση TGF. Μια άλλη μελέτη σε αρουραίους in vivo έδειξε ότι η αναστολή του NOS μείωσε την αγγειακή αγωγιμότητα και αύξησε τη μυογονική απόκριση, όπως αποδεικνύεται από μια πιο απότομη μείωση του κέρδους αγγειακής εισαγωγής (στην περιοχή που αντιστοιχεί στη μυογονική απόκριση) και μια πιο απότομη υποχώρηση της εισαγωγής στη συχνότητα. Επιπλέον, η εκλεκτική αναστολή του nNOS στην ωχρά κηλίδα δεν προκάλεσε σημαντική αγγειοσυστολή αλλά ενίσχυσε τη μυογονική απόκριση, υποδηλώνοντας μια αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο αυτορυθμιστικών αποκρίσεων. Σε αρουραίους υδρονεφρωτικόνεφρόπαρασκευάσματα, τα οποία στερούνται λειτουργικής TGE, η αναστολή NOS δεν είχε καμία επίδραση στις αλλαγές που προκαλούνται από την πίεση στη διάμετρο του προσαγωγού αρτηριδίου (δηλαδή, τη μυογονική απόκριση). Πειράματα ex vivo με χρήση απομονωμένων και διαχυμένων μεμονωμένων αρτηριδίων, δεν έδειξαν διαφορές στις αρτηριακές αποκρίσεις μετά από αυξημένη πίεση αιμάτωσης (δηλαδή μυογονική απόκριση) μεταξύ αγγείων από ποντικούς νοκ-άουτ eNOS και ελέγχους άγριου τύπου*. Μια άλλη μελέτη που χρησιμοποιεί in vitro παρασκευάσματα παραμυελικού νεφρώνα με έγχυση αίματος έδειξε ότι η αναστολή του nNOS αύξησε την αρτηριακή αυτορυθμιστική απόκριση στην αυξημένη πίεση αιμάτωσης7.

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν σαφώς έναν σημαντικό ρόλο του ΝΟ που προέρχεται από το NOS (νιτρικό οξύ)σενεφρώναυτορρύθμιση. Η συμβολή του eNOS έναντι του nNOS στη ρύθμιση των μυογονικών αποκρίσεων συζητείται λόγω διαφορετικών ευρημάτων ανάλογα με το πειραματικό περιβάλλον. Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν έναν κυρίαρχο ρόλο του NO που προέρχεται από την ωχρά κηλίδα nNOS (νιτρικό οξύ)στην απόσβεση της ταχύτητας και της ισχύος της μυογονικής απόκρισης5. Τα ακριβή κυτταρικά συμβάντα με τα οποία ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)εξασθενεί τη συστολή των λείων μυϊκών κυττάρων των προσαγωγών αρτηριακών αγγείων κατά τη διάρκεια των μυογονικών αποκρίσεων δεν είναι πλήρως κατανοητές5. Το NO, το cGMP ή η πρωτεϊνική κινάση στόχος G(PKG; επίσης γνωστή ως PRKG1) και η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη ή η πρωτεϊνική κινάση Α θα μπορούσαν να μειώσουν τη σηματοδότηση ή την ευαισθησία του Ca22, και ως εκ τούτου να μετριάσουν τους αρτηριακούς τόνους73, μέσω πολλαπλών μηχανισμών, για παράδειγμα, αναστέλλοντας την τάση που λειτουργεί κανάλια ασβεστίου ή κατιόντα δυναμικά παροδικών υποδοχέων, με ενεργοποίηση διαύλων καλίου που ενεργοποιούνται από ασβέστιο μεγάλης αγωγιμότητας, καταστέλλοντας τη δραστηριότητα της ADP-ριβοσυλ κυκλάσης και έτσι οδηγώντας σε μειωμένη κινητοποίηση Ca2* που προκαλείται από υποδοχείς ρυανοδίνης ή με αλληλεπίδραση ή/και απομάκρυνση που προκαλείται από ΝΟ ROS.

Οι μηχανισμοί TGF ενεργοποιούνται σε μεγάλο βαθμό από το αυξημένο σωληναριακό φορτίο χλωριούχου νατρίου στην ωχρά κηλίδα, το οποίο αυξάνει τη δραστηριότητα του κορυφαίου συμμεταφορέα Na'-Kt-2Cl (NKCC2, επίσης γνωστό ως SLC12A1) και στη συνέχεια άλλων σωληνοειδών μεταφορέων , που οδηγεί σε παραγωγή και/ή μεταβολισμό ATP και σχηματισμό αδενοσίνης. Η προκύπτουσα ενεργοποίηση των υποδοχέων αδενοσίνης Α,(REFS3,74) και/ή πουρινεργικών P,(REF7) σε γειτονικά αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα διεγείρει την εξαρτώμενη από το ασβέστιο σηματοδότηση και τη σύσπαση του προσαγωγού αρτηριολίου76 (ΣΧ.4). Τα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το nNOS εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα της ωχράς κηλίδας και έχει λειτουργικό ρόλο στη ρύθμιση του TGF και τουλάχιστον στη βραχυπρόθεσμη ρύθμιση της ομοιόστασης όγκου. Πρώιμες in vivo, μελέτες μικροπαρακέντησης σε αρουραίους έδειξαν ότι η τοπική φαρμακολογική αναστολή του NOS στην ωχρά κηλίδα συσχετίστηκε με μειωμένη σπειραματική τριχοειδική πίεση, υποδεικνύοντας μια ευαισθητοποιημένη και υπερβολική απόκριση του TGF. Αυτή η μείωση της σπειραματικής τριχοειδούς πίεσης μετά την αναστολή του NOS καταργήθηκε με την ταυτόχρονη σωληναριακή χορήγηση του αναστολέα NKCC2 φουροσεμίδης. Μεταγενέστερες μελέτες που χρησιμοποιούν διαφορετικές προσεγγίσεις (για παράδειγμα, ex vivo παρασκευάσματα JGA διπλής μικροδιάχυσης και διαγονιδιακά ποντίκια nNOS νοκ-άουτ0) παρείχαν περαιτέρω στοιχεία ότι το nNOS μειώνει τις αποκρίσεις του TGF. Η διαταραγμένη λειτουργία nNOS στην ωχρά κηλίδα έχει εμπλακεί στην υπέρταση,νεφρόνόσοςκαι διαβήτης 81. Πρώιμες πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι οι αυθόρμητα υπερτασικοί αρουραίοι και το υπερτασικό στέλεχος αρουραίων του Μιλάνου έχουν μη φυσιολογική λειτουργία nNOS και ότι η χρόνια αναστολή του nNOS αύξησε την ευαισθησία στον TGF, μείωσε την απέκκριση GFR και άλατος και νερού και στη συνέχεια οδήγησε σε υπέρταση. Αν και το nNOS εκφράζεται στον άνθρωπονεφρό3, ο λειτουργικός του ρόλος κατά τη διάρκειανεφρώνη αυτορρύθμιση στην υγεία και τις ασθένειες εξακολουθεί να είναι ένα σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητο πεδίο.

Συνολικά, η φυσιολογική σημασία των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των αγγειακών και σωληναριακών μηχανισμών που μεσολαβούν στην αυτορρύθμιση στηννεφρόπαραμένει άπιαστο. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις επηρεάζονται από την ισορροπία των θετικών και αρνητικών ρυθμιστών του αγγειοκινητικού τόνου των προσαγωγών αρτηριδίων, που μπορούν να δημιουργηθούν από την ωχρά κηλίδα και τα σωληνοειδή κύτταρα. ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)επιρροέςνεφρώνμυογονική απόκριση και TGF καθώς και οι αλληλεπιδράσεις τους, αλλά η κύρια πηγή του ΝΟ (νιτρικό οξύ)Η γενιά εξακολουθεί να συζητείται.

Μυελική ροή αίματος και νατριούρηση πίεσης Τονεφρόο μυελός διαχέεται από φλοιώδη αρτηρίδια και το ορθό τριχοειδές σύστημα των παραμυελών νεφρώνων. Η μέτρηση της μυελικής ροής αίματος είναι σημαντικά πιο περίπλοκη από τη μέτρηση της ροής του αίματος του φλοιού, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει εν μέρει τα μεταβλητά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μυελικής αυτορρύθμισης σε διαφορετικές μελέτες και είδη. Οι κατιόντες ορθοί πόροι περιβάλλονται από συσταλτικά περικύτταρα που μπορούν να δημιουργήσουν μια μυογονική απόκριση8. Διαφορετικές αυτορυθμιστικές αποκρίσεις έχουν περιγραφεί σε ανθρώπινο εξωτερικό μυελικό κατιόν ορθό αγγείο διαφορετικών διαμέτρων. Σε τμήματα μεγάλης διαμέτρου, παρατηρήθηκαν συστολές ως απόκριση στην αυξημένη πίεση του αυλού, ενώ το ΝΟ (νιτρικό οξύ)σημαντική αλλαγή παρατηρήθηκε σε αυτά με μικρή διάμετρο. Η ίδια μελέτη έδειξε εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση συστολή των κατιόντων ορθών αγγείων ως απόκριση στο Ang II. Η αναστολή του NOS έχει επίσης αποδειχθεί ότι επάγει τη συστολή ενός απομονωμένου αρουραίου που κατεβαίνει στο ορθό αγγείο. αυτή η αγγειοσυστολή θα μπορούσε να αντιστραφεί με ένα ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)δότη ή με φαρμακολογική αναστολή του οξειδωτικού στρες χρησιμοποιώντας έναν αναστολέα NOX ή ένα μιμητικό υπεροξειδικής δισμουτάσης87.

Παρακρινικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του ΝΟ (νιτρικό οξύ), οι προσταγλανδίνες και το ATP έχουν προταθεί για τη ρύθμιση των μυελικών αυτορυθμιστικών αποκρίσεων και των νατριουρητικών αποκρίσεων πίεσης. Σε παρασκευάσματα παραμυελικού νεφρώνα αρουραίου, η αναστολή του nNOS της ωχράς κηλίδας οδήγησε σε σημαντικές αυξήσεις στη μυογονική συστολή των προσαγωγών αρτηριοειδών ως απόκριση στην αυξημένη πίεση αιμάτωσης1.889. Αντίθετα, η διέγερση του ΝΟ (νιτρικό οξύ)Η παραγωγή σε αυτά τα παρασκευάσματα νεφρώνων αμβλύνει τη συστολή που προκαλείται από την πίεση της φλοιώδους ακτινικής αρτηρίας και των προσαγωγών αρτηριδίων μειώνοντας τις αυτορυθμιστικές αποκρίσεις.

Υπάρχουν δύο βασικές υποθέσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύνεφρώναυτορρύθμιση και νατριούρηση πίεσης ως απόκριση σε αυξημένηνεφρώνπίεση αιμάτωσης με εξαιρετική αυτορρύθμιση της ροής του αίματος στο φλοιό παρουσία ή απουσία αποτελεσματικής αυτορύθμισης της μυελικής ροής αίματος. Η κύρια διαφορά μεταξύ αυτών των υποθέσεων αφορά τον(τους) παράγοντα(ους) μεσολάβησης και τη σχετική σημασία μιας πρωταρχικής αλλαγήςνεφρώνφλοιώδης ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)γενεά έναντι μιας πρωταρχικής αλλαγής στη μυελική ροή αίματος. Γενικά, η κλίση της νατριουρητικής απόκρισης σε αυξήθηκενεφρώνΗ πίεση αιμάτωσης μειώνεται με την αναστολή του NOS. Επιπλέον, αυξημένη δραστηριότητα RAAS, δραστηριότητα του συμπαθητικού νεύρου και υπερβολικός σχηματισμός ROS, ειδικά στονεφρόμυελός, μπορεί να αναστείλει τη νατριούρηση υπό πίεση.

Μη φυσιολογικό ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)ομοιόσταση σε συνδυασμό με αυξήσεις σε Ang I και ROS και ανώμαληνεφρώναυτορρύθμιση (είτε αυξημένη δραστηριότητα που συμβάλλει στην υπέρταση είτε μειωμένη δραστηριότητα στη χρόνια κατάσταση) έχουν αποδειχθεί σε πειραματικά μοντέλα υπέρτασης (για παράδειγμα, αυθόρμητα υπερτασικός αρουραίος, υπερτασικό στέλεχος αρουραίου Milan, αρουραίος ευαίσθητος στο άλας Dahl, νεφρική υπέρταση Goldblatt, Υπέρταση που προκαλείται από Ang II, υπέρταση με άλας DOCA, καφέ αρουραίος Νορβηγίας), ΧΝΝ (για παράδειγμα, μειωμένηνεφρώνμαζικά μοντέλα) και ΣΔ2 (για παράδειγμα, παχύσαρκος διαβητικός αρουραίος Zucker και χρόνια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά). Μαζί, αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι αυξήθηκενεφρώνη αυτορρύθμιση (ιδιαίτερα ο TGF) μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη υπέρτασης, ενώ μειωμένηνεφρώνη αυτορρύθμιση μπορεί να οδηγήσει τόσο σε νεφροπάθειες που προκαλούνται από υπέρταση όσο και σε νεφροπάθειες που προκαλούνται από διαβήτη.

Εικ. 4|επιπτώσεις του Αρ (νιτρικό οξύ)στους μεταφορείς νατρίου στο νεφρώνα.

Νιτρικό οξύΤο (NO) γενικά θεωρείται ότι αναστέλλει τη σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου κατά μήκος του νεφρώνα. Ωστόσο, έχουν ληφθεί διαφορετικά αποτελέσματα σε οξείες και χρόνιες καταστάσεις, σε διαφορετικά πειραματικά περιβάλλοντα (in vivo έναντι ex vivo ή in vitro) και σε διαφορετικά είδη. Επιπλέον, οι επιπτώσεις του ΟΧΙ (νιτρικό οξύ)Ο χειρισμός του σωληναριακού νατρίου (Na plus ) φαίνεται να εξαρτάται από την ορμονική δραστηριότητα, ιδιαίτερα μέσω της αλληλεπίδρασης με το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Στο εγγύς σωληνάριο, νευρωνικό ΝΟ (νιτρικό οξύ)Η συνθάση (nNOS) και το ΝΟ προερχόμενο από ενδοθηλιακό NOS (eNOS) έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει τη βασεοπλευρική αντλία νατρίου-καλίου (Na συν /Κ συν -ATPase) και τον κορυφαίο εναλλάκτη νατρίου/υδρογόνου 3 (NHE3), καθώς και ότι ρυθμίζει τη δραστηριότητα του βασοπλευρικού συμμεταφορέα Na συν /HCO3−. Στο παχύ ανοδικό άκρο (TAL) του βρόχου του Henle, NO προερχόμενο από eNOS (νιτρικό οξύ)αναστέλλει το NHE3 και μπορεί επίσης να αναστείλει τον κορυφαίο συμμεταφορέα Na συν -K συν -2Cl− (NKCC2). Το ΝΟ που προέρχεται από το eNOS αναστέλλει επίσης το NKCC2 στα κύτταρα της ωχράς κηλίδας. Η ενεργοποίηση του nNOS στην ωχρά κηλίδα μπορεί να αναστείλει την παρακρινική σηματοδότηση που προκαλείται μέσω της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και της αδενοσίνης (ADO), η οποία αποτελεί μέρος του μηχανισμού σωληναριακής ανάδρασης μετά την ενεργοποίηση των πουρινεργικών υποδοχέων P2 και/ή αδενοσίνης Α1 που βρίσκονται σε λεία μυϊκά κύτταρα. το προσαγωγό αρτηρίδιο. Η έκφραση nNOS έχει αποδειχθεί στο περιφερικό σωληνάριο αλλά οι πιθανές επιδράσεις του ΝΟ (νιτρικό οξύ)σε συγκεκριμένους μεταφορείς σε αυτό το τμήμα του νεφρώνα (για παράδειγμα, ο συμμεταφορέας Na + /Cl−) επί του παρόντος δεν είναι σαφείς. Τέλος, στη συλλογή κυττάρων αγωγού, ΝΟ προερχόμενο από nNOS (νιτρικό οξύ)μπορεί να αναστείλει το επιθηλιακό κανάλι νατρίου (ENaC).

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅱ