Απόκριση υποδοχέα παρόμοιας με το φόρο στη μόλυνση από τον ιό της ηπατίτιδας Β και το δυναμικό των αγωνιστών TLR ως ανοσοτροποποιητών για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β: Επισκόπηση Μέρος 1

Αφηρημένη:

Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) παραμένει ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας. Η ανοσοπαθολογία της νόσου, ιδιαίτερα η αλληλεπίδραση μεταξύ του HBV και της έμφυτης ανοσίας του ξενιστή, είναι ελάχιστα κατανοητή. Επιπλέον, η ασυνεπής βιβλιογραφία σχετικά με τον HBV και την έμφυτη ανοσία του ξενιστή έχει οδηγήσει σε διαμάχες. Ωστόσο, πρόσφατα, έχει αυξηθεί ο αριθμός των μελετών που έχουν επισημάνει τη σχέση μεταξύ των εγγενών ανοσολογικών αποκρίσεων, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων τύπου Toll (TLRs) και της χρόνιας λοίμωξης HBV.

Τα TLR είναι τα βασικά αισθητήρια μόρια που ανιχνεύουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο και ρυθμίζουν την επαγωγή προ- και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, διαμορφώνοντας έτσι την προσαρμοστική ανοσία. Η καταστολή της ανταπόκρισης του TLR έχει αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β (CHB), καθώς και σε άλλα μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων των κορδονιών, υποδηλώνοντας συσχέτιση της απόκρισης TLR στη χρονιότητα του HBV. Επιπλέον, οι αγωνιστές TLR έχουν αναφερθεί ότι βελτιώνουν την έμφυτη ανοσολογική απόκριση του ξενιστή έναντι της λοίμωξης από HBV, τονίζοντας τη δυνατότητα αυτών των αγωνιστών ως ανοσοτροποποιητών για την ενίσχυση της θεραπείας με CHB. Σε αυτή τη μελέτη, συζητάμε την τρέχουσα κατανόηση των έμφυτων ανοσοαποκρίσεων του ξενιστή κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από HBV, εστιάζοντας ιδιαίτερα στην απόκριση TLR και στους αγωνιστές TLR ως ανοσοτροποποιητές.

Η χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) μπορεί να επηρεάσει το ανοσοποιητικό σύστημα. Η λοίμωξη από τον HBV καταστέλλει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στον ιό, με αποτέλεσμα τη χρόνια μόλυνση.

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, η ανοσία καταστέλλεται. Αυτό οφείλεται στην επίθεση του ιού στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και στη φλεγμονώδη απόκριση που προκαλείται από τη μόλυνση. Το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς μπορεί να μην είναι σε θέση να ανταποκριθεί αποτελεσματικά στον ιό, με αποτέλεσμα ο ιός να παραμείνει στον οργανισμό.

Όσον αφορά τη θεραπεία, οι τροποποιητές του ανοσοποιητικού μπορούν να ενισχύσουν την ανοσία των ασθενών και να τους βοηθήσουν να καθαρίσουν τον ιό. Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα μπορούν επίσης να προκαλέσουν υπερδραστήριο ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοσα νοσήματα.

Συμπερασματικά, υπάρχει μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της χρόνιας HBV λοίμωξης και της ανοσίας. Οι θεραπευτικές στρατηγικές για την επιβράδυνση της αναπαραγωγής του ιού και την ενίσχυση της ανοσίας θα πρέπει να συνδυάζονται με εξατομικευμένη θεραπεία για να επιτευχθεί το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση της ανοσίας. Η τέφρα κρέατος περιέχει διάφορα βιολογικά ενεργά συστατικά, όπως πολυσακχαρίτες, δύο μανιτάρια, Huang Li κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν το κρέας. Διάφοροι τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, αυξάνουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στα οφέλη του σωληνίσκου cistanche

Λέξεις-κλειδιά:

ιός ηπατίτιδας Β; χρόνιος; μόλυνση; υποδοχέας που μοιάζει με διόδια? αγωνιστές TLR.

1. Εισαγωγή

Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), η οποία προκαλεί χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση του ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), παραμένει ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας παρά τη διαθεσιμότητα ενός αποτελεσματικού προληπτικού εμβολίου για τον HBV [1,2]. Σύμφωνα με πρόσφατη εκτίμηση, 296 εκατομμύρια άνθρωποι προσβλήθηκαν από χρόνια λοίμωξη HBV το 2019, με 1,5 εκατομμύρια νέες λοιμώξεις ετησίως [3]. Η τρέχουσα θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα (Peg-IFN-) και αναλόγων πυρήνα (t)ide (NAs), συμπεριλαμβανομένων τριών αναλόγων νουκλεοσιδίων (λαμιβουδίνη, entecavir και telbivudine) και τριών αναλόγων νουκλεοτιδίων (adefovir, tenofovir disoproxil, και tenofovir alafenamide). Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα μπορούν μόνο να καταστείλουν την αναπαραγωγή του HBV. δεν μπορούν να εξαλείψουν τη μόλυνση από HBV, κυρίως λόγω της επίμονης φύσης του ομοιοπολικά κλειστού κυκλικού DNA (cccDNA) και/ή του ενσωματωμένου HBV DNA στα ηπατοκύτταρα [4].

Ο HBV είναι ένας ιός με περίβλημα, κυκλικό και μερικώς δίκλωνο χαλαρό κυκλικό DNA (cDNA) [5]. Ο HBV ανήκει στην οικογένεια Hepadnaviridae, η οποία περιέχει ένα γονιδίωμα περίπου 3,2 kb με τέσσερα επικαλυπτόμενα ανοιχτά πλαίσια ανάγνωσης, που κωδικοποιούν επτά πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων της πολυμεράσης, του πυρήνα, του προ-πυρήνα, τριών πρωτεϊνών φακέλου/επιφανείας (μεγάλο, μεσαίο και μικρό) και πρωτεΐνη Χ [6-8]. Οι πρωτεΐνες του φακέλου και του πυρήνα είναι δομικές πρωτεΐνες, ενώ το Χ και η πολυμεράση είναι μη δομικές πρωτεΐνες [8]. Το πολυπεπτίδιο συν-μεταφοράς ταυροχολικού νατρίου (NTCP) έχει αποδειχθεί ως υποδοχέας εισόδου για τον HBV [9] και η αλληλεπίδραση είναι ειδική για τον ξενιστή [10]. Μια πολύπλοκη σειρά γεγονότων εμφανίζεται μεταξύ ενός ιού και του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή, που καθορίζει την έκβαση της μόλυνσης [11].

Ομοίως, η έκβαση της λοίμωξης από HBV εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις αλληλεπιδράσεις ιού-ξενιστή, όπου στο 95 τοις εκατό των ανοσοεπαρκών ενηλίκων η λοίμωξη εξαλείφεται, αλλά σε πάνω από το 90 τοις εκατό των μολυσμένων νεογνών αυτό αποτυγχάνει και αναπτύσσουν χρόνια λοίμωξη [12,13 ]. Η χρόνια λοίμωξη από HBV ανιχνεύεται με τη συνεχή έκφραση του επιφανειακού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β (HBsAg) για τουλάχιστον 6 μήνες μετά την αρχική μόλυνση. Υπάρχουν ασυνεπή δεδομένα σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις HBV-ξενιστή, ιδιαίτερα τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις. Για παράδειγμα, η έλλειψη έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής ιντερφερονών (IFNs) και γονιδίων διεγερμένων από IFN (ISGs), σε οξέα μολυσμένους με HBV χιμπατζήδες [14] το μοντέλο woodchuck της λοίμωξης από HBV [15] και σε ασθενείς με λοίμωξη από HBV. 16] υπογραμμίζει τον HBV ως ιό stealth. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο HBV παραμένει αόρατος στους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) [17], κάτι που θα μπορούσε να οφείλεται στην ικανότητα των πρωτεϊνών HBV να αναστέλλουν ή να αποφεύγουν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή [18-22]. Συγκεκριμένα, στην προηγούμενη μελέτη μας, παρατηρήσαμε σημαντική καταστολή του ρυθμιστικού παράγοντα 7 της ιντερφερόνης (IRF-7) και του ISG15, καθώς και καμία αύξηση στην παραγωγή IFN στις 1- ή 3-ημέρες μετά τη μόλυνση στο μοντέλο του δέντρου [23], το οποίο υποδηλώνει την αναστολή της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης σε πρώιμο στάδιο μόλυνσης σε αυτό το μοντέλο.

Ωστόσο, είναι συνήθως δύσκολο να προσδιοριστεί το ακριβές χρονικό σημείο της αρχικής μόλυνσης του ξενιστή, γεγονός που καθιστά δύσκολο τον χαρακτηρισμό των πρώιμων σταδίων της HBV μόλυνσης. Επιπλέον, οι διαφορές στην έμφυτη ανοσοαπόκριση, οι οποίες μπορεί να οφείλονται στις διαφορές στον γονότυπο του HBV, στην κατάσταση μόλυνσης ή στη γενετική του ξενιστή, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό απροσδιόριστες. Ωστόσο, πολυάριθμες πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει την αίσθηση του HBV από PRRs, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων τύπου Toll (TLRs) [24,25]. Η έμφυτη ανοσολογική απόκριση παίζει σημαντικό ρόλο ως η πρώτη γραμμή ανοσολογικής άμυνας έναντι πολλών ιογενών λοιμώξεων [26]. Οι TLRs, ένας επαγόμενος από το ρετινοϊκό οξύ υποδοχείς τύπου γονιδίου Ι (RIG-I) (RLRs), οι υποδοχείς που μοιάζουν με νουκλεοτίδια ολιγομερισμού (NOD) και οι υποδοχείς λεκτίνης τύπου C διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανίχνευση των παθογόνων που εισβάλλουν , συμπεριλαμβανομένων των ιών, και την έναρξη μιας έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης. Αυτό οδηγεί στη σύνθεση IFNs και κυτοκινών μέσω πολλών διακριτών οδών σηματοδότησης, περιορίζοντας έτσι τη μόλυνση και προάγοντας προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις [27,28].

Αν και ο ρόλος της προσαρμοστικής ανοσίας στον έλεγχο της μόλυνσης από HBV είναι καλά τεκμηριωμένος, ο ρόλος της έμφυτης ανοσίας από αυτή την άποψη δεν έχει ακόμη διερευνηθεί σε μεγάλο βαθμό [18]. Επιπλέον, οι μηχανισμοί πίσω από τις ειδικές για τον HBV ανοσοαποκρίσεις [29] παραμένουν προς διερεύνηση, γεγονός που μπορεί να ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από HBV. Τα TLRs είναι εξελικτικά συντηρημένα βασικά μόρια της έμφυτης ανοσίας, τα οποία εμπλέκονται στην έγκαιρη ανίχνευση μικροοργανισμών εισβολής μέσω της ανίχνευσης των μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με τα παθογόνα (PAMPs) [30-32]. Οι TLRs είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες τύπου Ι που περιέχουν τρεις τομείς: μια εξωκυτταρική περιοχή επανάληψης πλούσιας σε λευκίνη που αναγνωρίζει συγκεκριμένα PAMPs, μια μεμονωμένη διαμεμβρανική περιοχή και μια ενδοκυτταρική περιοχή υποδοχέα Toll-ιντερλευκίνης 1 που απαιτείται για την κατάντη μεταγωγή σήματος [33,34]. Η σηματοδότηση TLR εμπλέκεται στη ρύθμιση τόσο των προ- όσο και των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών και συνδέει την πρώιμη έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία [35]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει τη συσχέτιση της προκαλούμενης από TLR σηματοδότησης με τους αντιιικούς μηχανισμούς και την καταστολή της αντιγραφής του HBV [36,37], καθώς και την καταστολή της απόκρισης TLR με την επιμονή του HBV [38].

Επομένως, η ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσοαπόκρισης από αγωνιστές TLR μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της έκβασης της χρόνιας λοίμωξης από HBV. Επιπλέον, τα TLRs είναι σημαντικά μόρια ενεργοποίησης για την ενεργοποίηση της εκπαιδευμένης ανοσίας και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανοσοενισχυτικά εμβολίων [39-42]. Σε μια προηγούμενη μελέτη, αναφέρθηκε το φαινόμενο της εκπαιδευμένης ανοσίας σε νεογέννητα βρέφη μητέρων μολυσμένων με HBV [43]. Έτσι, η χρήση των αγωνιστών TLR ως HBV-ειδικά θεραπευτικά/εμβόλια θα μπορούσε να διερευνηθεί για την ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης έναντι χρόνιων λοιμώξεων. Σε αυτή τη μελέτη, συζητήσαμε την τρέχουσα κατανόησή μας για τις αλληλεπιδράσεις HBV-ξενιστή εστιάζοντας στις αλληλεπιδράσεις TLR-HBV κατά τη διάρκεια χρόνιων λοιμώξεων σε μοντέλα ανθρώπων και ζώων. Επιπλέον, έχουμε επίσης αντιμετωπίσει το ανοσοτροποποιητικό δυναμικό των αγωνιστών TLR για τη βελτίωση των έμφυτων ανοσοαποκρίσεων του ξενιστή κατά τη διάρκεια της χρόνιας λοίμωξης από HBV.

2. Απόκριση TLR στη λοίμωξη HBV

Αν και η έμφυτη ανοσολογική απόκριση κατά την πρώιμη φάση της λοίμωξης HBV θεωρείται αμελητέα, ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει δείξει ότι η λοίμωξη από τον HBV ρυθμίζει τις εγγενείς ανοσοαποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της απόκρισης TLR [38]. Ο HBV έχει περιορισμένο εύρος ξενιστών, μολύνοντας φυσικά τον άνθρωπο και τους χιμπατζήδες, και σε κάποιο βαθμό, τις γριές των δέντρων [44-46], γεγονός που περιορίζει επίσης την πρώιμη μελέτη ανοσοαπόκρισης της λοίμωξης HBV. Σε μια προηγούμενη μελέτη, οι Isogawa et al. ανέφερε την επαγωγή IFN-/ στο ήπαρ διαγονιδιακών ποντικών HBV εντός 24 ωρών από μία μόνο ενδοφλέβια ένεση αγωνιστών TLR3, 4, 5, 7 και 9, που ανέστειλε την αντιγραφή του HBV [37], υποδηλώνοντας τον αντι-HBV ρόλο του αυτά τα TLR. Ο έλεγχος της αντιγραφής του HBV μέσω TLR με τη χρήση αγωνιστών TLR έχει επίσης αποδειχθεί σε μη παρεγχυματικά ηπατικά κύτταρα ποντικών [47].

Σημαντικά χαμηλή έκφραση των μεταγραφών TLR, συμπεριλαμβανομένων των TLR1, 2, 4 και 6, παρατηρήθηκε σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) που ελήφθησαν από ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β (CHB). Τα κύτταρα έδειξαν επίσης εξασθενημένη απόκριση κυτοκίνης μετά από διέγερση με αγωνιστές TLR2 και TLR4, η οποία συσχετίστηκε με το επίπεδο HBsAg στο πλάσμα των ασθενών [48], υποδηλώνοντας μια πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ HBsAg και σηματοδότησης TLR. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι μετά από διέγερση με συνδέτες για TLR2, TLR3 και TLR9 σε PBMC που ελήφθησαν από παιδιά με χρόνια λοίμωξη HBV, υπήρξε αύξηση στην παραγωγή IL{10}}, CCL3 και CXCL10 [49], υποδεικνύοντας την επαγωγή φλεγμονώδους απόκρισης με τη μεσολάβηση TLR.

Ωστόσο, κατά τη διέγερση με συνδέτες για TLR2, TLR3 και TLR4, τα PBMCs από παιδιά με CHB εμφάνισαν σημαντικά χαμηλότερη παραγωγή IFN από ό,τι σε αυτά από υγιή παιδιά [49], υποδηλώνοντας κατασταλμένη απόκριση IFN. Σημαντικά μειωμένη έκφραση των μορίων σηματοδότησης TLR, συμπεριλαμβανομένων των IRAK4, TRAF3 και IRF7, βρέθηκε σε PBMC ασθενών με CHB, σε σύγκριση με εκείνη των υγιών μαρτύρων [50], υποδηλώνοντας μειωμένη ανοσολογική απόκριση σε χρόνια λοίμωξη HBV. Γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο TLR3 βρέθηκε ότι επηρεάζουν την έκβαση της μόλυνσης από HBV [51,52], υπογραμμίζοντας τη συμμετοχή του TLR3. Μειωμένη έκφραση τόσο του mRNA του TLR7 όσο και της πρωτεΐνης παρατηρήθηκε σε PBMC που ελήφθησαν από ασθενείς με CHB, σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Ωστόσο, μια μειωμένη έκφραση του mRNA του TLR9 αλλά ένα αυξημένο επίπεδο πρωτεΐνης TLR9 παρατηρήθηκε σε ασθενείς με CHB, το οποίο συσχετίστηκε με το HBV DNA του ορού τους, υποδηλώνοντας μια πιθανή σχέση μεταξύ της έκφρασης της πρωτεΐνης TLR9 και της αντιγραφής του HBV [53]. Σε μια άλλη μελέτη, η έκφραση τόσο του mRNA του TLR9 όσο και της πρωτεΐνης βρέθηκε να μειώνεται στα PBMC από ασθενείς με CHB [54], υπογραμμίζοντας τη συσχέτιση του TLR9 με τη μόλυνση από HBV.

Μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε μια μειωμένη παραγωγή IFN- από τα pDCs από ασθενείς με CHB, η οποία ήταν απόκριση στη λοξοριμίνη, έναν συνδέτη για το TLR7 και το CpG ODN, έναν συνδέτη για το TLR9 [55]. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των pDC και της έκφρασης του TLR9 στα pDC με το φορτίο HBV ορού [55,56], υποδηλώνοντας τον αντιϊκό ρόλο του TLR9 στη μόλυνση από HBV. Μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε την καταστολή της επαγόμενης από το TLR9-παραγωγής IFN από πλασματοκυτταροειδή DC που ελήφθησαν από ασθενείς με CHB θετικούς στο HBeAg [57]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε την προγνωστική αξία των pDCs και του TLR9 σε HBeAg θετικούς ασθενείς με CHB. μετά τη θεραπεία με IFN, η μεσολαβούμενη από το pDC έκφραση του αντιγόνου 2 δενδριτικών κυττάρων του αίματος (BDCA-2) και η έκφραση του μεταγράφημα τύπου ανοσοσφαιρίνης 7 (ILT7) και του TLR9 mRNA αυξήθηκαν σημαντικά στην ομάδα ανταπόκρισης σε σύγκριση με αυτήν στην ομάδα μη ανταποκρινόμενων [58].

Παρόμοια με αυτή των ασθενών με CHB, η μεταγραφική ανάλυση του μοντέλου woodchuck της CHB αποκάλυψε επίσης μια περιορισμένη ενδοηπατική ανταπόκριση IFN τύπου Ι [59]. Στο μοντέλο woodchuck της χρόνιας ηπατίτιδας, αναφέρθηκε μια κατασταλτική τάση της έκφρασης του TLR στα ηπατοκύτταρα, σε σύγκριση με αυτή σε υγιή ζώα, υποδηλώνοντας μια εξασθένηση της έμφυτης ανοσοαπόκρισης σε χρόνια λοίμωξη [60]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε το ρόλο του TLR2 στην επίλυση της λοίμωξης από τον HBV σε ένα μοντέλο ηπατίτιδας με τσούχτρα [61]. Στην προηγούμενη μελέτη μας, βρήκαμε σημαντική καταστολή της ανταπόκρισης της IFN στις 31 εβδομάδες μετά τη μόλυνση στο μοντέλο της γριάς [62], η οποία μπορεί να συνέβαλε στη χρονιότητα.

Επιπλέον, το TLR3 δεν προκλήθηκε και το TLR9 κατεστάλη [62]. Συγκεκριμένα, μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε επίσης μειωμένη έκφραση του TLR9 σε περιφερικά CD14 συν μονοκύτταρα που συλλέχθηκαν από ασθενείς με CHB [63]. Αν και ο μηχανισμός παραμένει άγνωστος, μια προηγούμενη μελέτη ανέφερε ότι οι ανταποκρινόμενοι στην πεγκυλιωμένη IFN και εκείνοι που έλαβαν θεραπεία με ETV έδειξαν αποκατάσταση της έκφρασης του TLR9, υποδηλώνοντας το ρόλο του TLR9 στην αναστολή του HBV [63]. Ομοίως, μια προηγούμενη μελέτη έδειξε μείωση στην έκφραση του TLR3 στα PBMCs και στα ηπατικά κύτταρα ασθενών με CHB σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, η οποία αποκαταστάθηκε με θεραπεία με IFN, υποδηλώνοντας το ρόλο του TLR3 στην αναστολή του HBV [64]. Οι TLR2 και 4 μπορεί να αναστείλουν την αντιγραφή του HBV με τρόπο ανεξάρτητο από IFN ενεργοποιώντας τις οδούς MAPK και PI{15}} K/Akt στα ηπατοκύτταρα [36]. Συγκεκριμένα, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε την αίσθηση του HBV και την επαγωγή της ανοσολογικής απόκρισης κατά του HBV μέσω της σηματοδότησης TLR2 μετά από μόλυνση σε πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα (PHH) [25], ένα επαληθευμένο in vitro μοντέλο μόλυνσης από HBV [65]. Καταστολή της έκφρασης του TLR2 έχει παρατηρηθεί σε χρόνιες λοιμώξεις από HBV [66,67], με σημαντικά μειωμένη έκφραση της παραγωγής TNF- και IL-6 [66].

Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε τη συσχέτιση του TLR2 στη ρύθμιση της απόκρισης των κυττάρων T helper 17 (Th17) στη μόλυνση από HBV [68]. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο ποντικού HBV, άλλες πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει το ρόλο της σηματοδότησης TLR στην ενίσχυση των ειδικών για τον HBV αποκρίσεις CD8 συν Τ-κυττάρων, που ελέγχουν τη μόλυνση [25,69]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε μειωμένη έκφραση του TLR7 σε κύτταρα HepG2.2.15 που αναπαράγονται με HBV και στα δείγματα βιοψίας ήπατος από ασθενείς με CHB. παρατηρήθηκε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ του φορτίου του HBV DNA και της έκφρασης του TLR7 σε δείγματα βιοψίας [70], υπογραμμίζοντας τον αντιϊκό ρόλο του TLR7 στη μόλυνση από HBV, ο οποίος επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από την καταστολή της αντιγραφής του HBV στα κύτταρα HepG2.2.15 από τον αγωνιστή TLR7, R837 [ 70]. Σε διαγονιδιακά ποντίκια HBV, τα κορεσμένα λιπαρά οξέα (SFAs), πιθανοί συνδέτες για το TLR4, φάνηκε ότι επιταχύνουν τη σηματοδότηση του TLR4, η οποία ανέστειλε την αναπαραγωγή του HBV στη μόλυνση από CHB με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος [71], υποδηλώνοντας έναν αντιιικό ρόλο του TLR4 κατά HBV λοίμωξη. Ο ρόλος της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης στην αναστολή της αντιγραφής του HBV έχει επίσης αποδειχθεί σε ένα υδροδυναμικό μοντέλο ποντικού HBV, όπου προκλήθηκε ενδοπεριτοναϊκός εμβολιασμός του αγωνιστή STING, 5,6-διμεθυλξανθενόνης-4-οξικού οξέος (DMXAA). IFN τύπου Ι που μείωσαν τα ενδιάμεσα αντιγραφής του HBV DNA στο συκώτι ποντικού [72].

Σε ηπατοκύτταρα ποντικού που υποστηρίζουν την αντιγραφή του HBV, η ενεργοποίηση του STING είτε με cGAMP είτε με αγωνιστή STING μείωσε σημαντικά το DNA του ιού με τρόπο που εξαρτάται από το STING και την κινάση Janus-1- [73]. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η έμφυτη ανοσία παίζει σημαντικό ρόλο στην αναστολή της αναπαραγωγής του HBV. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη διερεύνηση των μηχανισμών. Η αλληλεπίδραση των TLRs σε διαφορετικά μοντέλα μόλυνσης από HBV φαίνεται στο Σχήμα 1 (Εικόνα 1A–F), το οποίο υποδηλώνει τον κρίσιμο ρόλο της απόκρισης TLR στην αναστολή της μόλυνσης από HBV. Από αυτή την άποψη, δείξαμε επίσης τη συσχέτιση των TLR με άλλα μόρια, συμπεριλαμβανομένων των IRAK4, TRAF3 και IRF7 στην επαγωγή των IL-6, CCL3 και CXCL10 [36,49,74] (Εικόνα 1G). Επομένως, η σωστή κατανόηση των αποκρίσεων TLR στη μόλυνση από HBV είναι κρίσιμη για επιτυχημένες θεραπευτικές ή προληπτικές παρεμβάσεις. Επίσης, η δυνατότητα των αγωνιστών TLR, ιδιαίτερα των αγωνιστών για τα TLR7, 8 και 9 βρίσκονται υπό διερεύνηση σε αρκετές κλινικές δοκιμές, οι οποίες φαίνονται πολλά υποσχόμενες ως ανοσορυθμιστές για την ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή [74], θα συζητηθεί στο επόμενο μέρος της μελέτης.

Εικόνα 1. Μια επισκόπηση της απόκρισης TLR σε διαφορετικά μοντέλα μόλυνσης από HBV. (Α) Καταστολή των TLR και των συστατικών προσαρμογής του σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη HBV. (Β) Αποκατάσταση και αντι-HBV απόκριση των TLR σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV μετά από θεραπεία με Peg-IFN ή ETV. (Γ) Επαγωγή αποκρίσεων TLR με χρήση αγωνιστών TLR και αναστολή αντιγραφής του HBV σε διαγονιδιακά ποντίκια HBV. (Δ) Αναστολή του HBV από το TLR2 και τα κατάντη συστατικά σηματοδότησης σε μολυσμένα με HBV πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα (PHH). (Ε) Απόκριση κατά του HBV των TLR2 και TLR3 μετά τη χρήση αγωνιστών TLR1/2 και TLR3 σε PHH μολυσμένο με HBV. (ΣΤ) Καταστολή της έκφρασης TLR9 και της κατάντη κυτοκίνης κατά τη διάρκεια της χρόνιας μόλυνσης από HBV σε μοντέλο τσίχλας δέντρων. (Ζ) Γελοιογραφία που δείχνει τη σχέση των TLR με άλλα μόρια σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των IRAK4, TRAF3 και IRF7 στην επαγωγή των IL-6, TNF-, CCL3 και CXCL10. Κατά την ενεργοποίηση των TLR από αντίστοιχους συνδέτες TLR, μόρια προσαρμογέα Σχήμα 1.

Μια επισκόπηση της απόκρισης TLR σε διαφορετικά μοντέλα μόλυνσης από HBV. (Α) Καταστολή των TLR και των συστατικών προσαρμογής του σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη HBV. (Β) Αποκατάσταση και αντι-HBV απόκριση των TLR σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV μετά από θεραπεία με Peg-IFN ή ETV. (Γ) Επαγωγή αποκρίσεων TLR με χρήση αγωνιστών TLR και αναστολή αντιγραφής του HBV σε διαγονιδιακά ποντίκια HBV. (Δ) Αναστολή του HBV από το TLR2 και τα κατάντη συστατικά σηματοδότησης σε μολυσμένα με HBV πρωτογενή ανθρώπινα ηπατοκύτταρα (PHH). (Ε) Απόκριση κατά του HBV των TLR2 και TLR3 μετά τη χρήση αγωνιστών TLR1/2 και TLR3 σε PHH μολυσμένο με HBV. (ΣΤ) Καταστολή της έκφρασης TLR9 και της κατάντη κυτοκίνης κατά τη διάρκεια της χρόνιας μόλυνσης από HBV σε μοντέλο τσίχλας δέντρων. (Ζ) Γελοιογραφία που δείχνει τη σχέση των TLR με άλλα μόρια σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των IRAK4, TRAF3 και IRF7 στην επαγωγή των IL-6, TNF-, CCL3 και CXCL10. Κατά την ενεργοποίηση των TLR από αντίστοιχους συνδέτες TLR, στρατολογούνται μόρια προσαρμογής και μέσω των κατάντη οδών σηματοδότησης ενεργοποιούνται και παράγονται προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, χημειοκίνες, IFN και ISG.

For more information:1950477648nn@gmail.com