Στρατηγικές δοσολογίας τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με κρίσιμη Ⅲ ηπατική δυσλειτουργία

Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλώ επικοινωνήστεdavid.wan@wecistanche.com

Περίληψη: Αυτή η μελέτη διερεύνησε την έκθεση σε τιγεκυκλίνη σεσε κρίσιμη κατάστασηασθενείς από φαρμακοκινητική άποψη του πληθυσμού για την υποστήριξη της ορθολογικής δοσολογίας σε ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) με οξεία και χρόνια ηπατική δυσλειτουργία. Ένα κλινικό σύνολο δεδομένων 39 ασθενών χρησίμευσε ως βάση για την ανάπτυξη ενός πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου. Η τυπική κάθαρση της τιγεκυκλίνης ήταν σημαντικά μειωμένη (8,6 L/h) σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς. Αναπτύχθηκαν διαφορετικά μοντέλα με βάση συμμεταβλητές που σχετίζονται με τη λειτουργία του ήπατος και των νεφρών. Οι προσομοιώσεις Monte Carlo χρησιμοποιήθηκαν για να καθοδηγήσουν τις προσαρμογές της δόσης με τις πιο προγνωστικές συμμεταβλητές: βαθμολογία Child-Pugh, ολική χολερυθρίνη και βαθμολογία MELD. Η συμμεταβλητή με την καλύτερη απόδοση, που καθοδηγούσε τη μείωση της δόσης στα 25 mg ανά 12ωρο, ήταν η βαθμολογία C Child-Pugh, ενώ οι ασθενείς με βαθμολογία Child-Pugh Α/Β έλαβαν την τυπική δόση των 50 mg q12h. Αξίζει να σημειωθεί, ότι η περιοχή σταθερής κατάστασης 24 ωρών που λήφθηκε κάτω από το εύρος καμπύλης συγκέντρωσης έναντι χρόνου (AUC) με χρήση αυτής της στρατηγικής δοσολογίας προβλέφθηκε ότι είναι ισοδύναμη με έκθεση σε υψηλή δόση τιγεκυκλίνης (100 mg q12h) σε ασθενείς εκτός ΜΕΘ. Επιπλέον, 26/39 συμμετέχοντες στη μελέτη πέθαναν και η αποτυχία της θεραπείας συσχετίστηκε περισσότερο με τη χρόνια ηπατική νόσο και τη νεφρική ανεπάρκεια, αλλά δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στο φάρμακο και της επιβίωσης. Ωστόσο, η τιγεκυκλίνη σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών χρειάζεται περαιτέρω έρευνες για την ενίσχυση των κλινικών αποτελεσμάτων.

Λέξεις-κλειδιά:πληθυσμιακή φαρμακοκινητική; βαθμολογία Child-Pugh; προσαρμογή της δόσης

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα για το Cistanche

1. Εισαγωγή

Η τιγεκυκλίνη, που ανήκει στην κατηγορία των γλυκυλοκυκλινών, είναι ένα αντιβιοτικό τελευταίας επιλογής και είναι επί του παρόντος εγκεκριμένο για επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και της δομής του δέρματος (SSI, επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (άργιλος) και πνευμονία της κοινότητας. Το ευρύ φάσμα της περιλαμβάνει Gram- αρνητικά και θετικά κατά Gram στελέχη, καθώς και πολυανθεκτικά παθογόνα[1].Τιγεκυκλίνη is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>Το 6.96 (cIAI) περιγράφει τον φαρμακοκινητικό/φαρμακοδυναμικό (PK/PD) στόχο της τιγεκυκλίνης [3,4]. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) δεν συνιστά την τιγεκυκλίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση που συνέκρινε την τιγεκυκλίνη με άλλα αντιβιοτικά σε σοβαρές λοιμώξεις, υπήρχε αυξημένος κίνδυνος θανάτου (4 τοις εκατό (150/3788) έναντι 3 τοις εκατό (110/3646)), αποκαλύπτοντας θνησιμότητα από κάθε αιτία 0,6 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI, 0,1 τοις εκατό έως 1,2 τοις εκατό ) πιθανώς λόγω της εξέλιξης της λοίμωξης [5]. Αυτή η αυξημένη θνησιμότητα παρατηρήθηκε ως επί το πλείστον σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία εκτός ετικέτας για πνευμονία που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα [5] και οδήγησε σε προειδοποίηση μαύρου κουτιού από τον FDA των ΗΠΑ (1 Σεπτεμβρίου 2010, 27 Σεπτεμβρίου 2013). Ωστόσο, με την αυξανόμενη αντίσταση στα αντιβιοτικά πρώτης γραμμής ή/και την έλλειψη άλλων επιλογών θεραπείας, η τιγεκυκλίνη είναι συχνά μια από τις λίγες τελευταίες ευκαιρίες για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Εκτός από την ορθολογική αξιολόγηση της ένδειξης, η βέλτιστη δόση είναι κρίσιμη για την εξισορρόπηση της μικροβιακής εκρίζωσης και των ανεκτών παρενεργειών. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει αυξημένη μικροβιολογική εκρίζωση με υψηλότερες δόσεις τιγεκυκλίνης [6-10]. Επιπλέον, προηγούμενες δημοσιευμένες μελέτες έχουν αναφέρει τροποποιημένη φαρμακοκινητική της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς ΜΕΘ [6,11]. Ως εκ τούτου, η τυπική δοσολογία μπορεί να μην είναι κατάλληλη για ασθενείς ΜΕΘ, σε σύγκριση με μη βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Προσαρμογή δόσης για φάρμακα, τα οποία μεταβολίζονται ή αποβάλλονται μέσω τουσυκώτι, γίνεται κυρίως με την εφαρμογή της ταξινόμησης Child-Pugh Score (CPS), καθώς καμία μεμονωμένη εργαστηριακή παράμετρος δεν μπορεί να καθορίσει τη λειτουργία του ήπατος και την ικανότητα αποβολής. Το CPS αρχικά αξιολογεί την πρόγνωση σε χρόνιες ηπατικές παθήσεις και γενικά ταξινομείται ως ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, που αντιστοιχεί σε βαθμολογίες A(CPSA), B(CPSB) και C(CPSC). Ο φάκελος του φαρμάκου της τιγεκυκλίνης ενημερώνει για τη δοσολογία σε ηπατική ανεπάρκεια, δεν καθοδηγεί καμία προσαρμογή της δόσης (αρχικές δόσεις 100 mg, 50 mg q12h, iv) σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση (CPSA, CPSB), αλλά μείωση της δόσης συντήρησης στα 25 mg q12h για σοβαρή ασθενείς με βλάβη με CPSC. Επιπλέον, οι κιρρωτικοί ασθενείς έχουν υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεων με θετικά κατά Gram βακτήρια, τα οποία μπορούν επίσης να προκαλέσουν την εξέλιξη της ηπατικής ανεπάρκειας. Επιπλέον, η σοβαρότητα των λοιμώξεων σε αυτούς τους ασθενείς είναι συχνά αυξημένη και συσχετίζεται με υψηλότερη θνησιμότητα[12]. Ωστόσο, οι αποφάσεις για τη δοσολογία συνδέονται συχνά με αβεβαιότητα. Από την άλλη πλευρά, η χολερυθρίνη σχετιζόταν προηγουμένως με την έκθεση στην τιγεκυκλίνη, αλλά δεν έχει αξιοποιηθεί ακόμη για προσαρμογές της δόσης [13,14].

Ως εκ τούτου, απαιτούνται περαιτέρω δεδομένα για την αποσαφήνιση της φαρμακοκινητικής της τιγεκυκλίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (Popp K) ανάλυση της τιγεκυκλίνης σε αυτόν τον ειδικό πληθυσμό ασθενών ενώ αξιολογήσαμε κλινικές εργαστηριακές παραμέτρους (συμμεταβλητές) που σχετίζονται με το ήπαρ χρησιμοποιώντας μη γραμμική μοντελοποίηση μικτών επιδράσεων. Με βάση το αναπτυγμένο μοντέλο Popp K, χρησιμοποιήθηκαν προσομοιώσεις Monte Carlo για τη διερεύνηση κατάλληλων συμμεταβλητών για προσαρμογή δόσης και προσομοιώσεις επίτευξης στόχου.

2. Αποτελέσματα

2.1.Συμμετέχοντες στη μελέτη

Αυτή η μελέτη στρατολόγησε 39 ασθενείς, οι οποίοι συνέβαλαν σε 283 χρονομετρημένες μετρήσεις πλάσματος της τιγεκυκλίνης στοφαρμακοκινητικήΑνάπτυξη μοντέλου (PK). Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών, τα κλινικά εργαστηριακά δεδομένα, τα λοιμώδη παθογόνα, καθώς και την υποκείμενη ηπατική νόσο. Τα θετικά κατά Gram βακτήρια ή πολλαπλά παθογόνα προκάλεσαν κυρίως τις λοιμώξεις. Δύο ασθενείς υποβάλλονταν σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (RRT), η οποία δεν θεωρήθηκε σχετική συν-κατάσταση, καθώς μια προηγούμενη μελέτη δεν έδειξε σχετική επίδραση της RRT στην τιγεκυκλίνη PK[13].

2.2. Ανάλυση φαρμακομετρικών δεδομένων 2.2.1. Βασικό μοντέλο

Για την ανάλυση της φαρμακοκινητικής του πλάσματος, εφαρμόστηκε μη γραμμική μοντελοποίηση μικτών επιδράσεων. Ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με γραμμική διάθεση και αποβολή περιέγραψε τη φαρμακοκινητική της τιγεκυκλίνης στο πλάσμα και ήταν ανώτερο από ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος για την περιγραφή της φαρμακοκινητικής του πλάσματος (διαφορά στο κριτήριο πληροφοριών Akaike (dAIC):-397). Η υπολειπόμενη ανεξήγητη μεταβλητότητα περιγράφηκε από ένα μοντέλο αναλογικού σφάλματος και ούτε ένα προσθετικό σφάλμα (μια πτώση της τιμής της αντικειμενικής συνάρτησης (DV): συν 206) ούτε ένα συνδυασμένο μοντέλο προσθετικού και αναλογικού σφάλματος παρείχαν καλύτερο μοντέλο fit(dOFV:-0.013). Η μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων (IV) υποστηρίχθηκε στην κάθαρση(CL)(dOFV:-442), στον κεντρικό όγκο κατανομής(V.)(dOFV:-48) ​​και στον περιφερειακό όγκο κατανομής (Vp) (dOFV:-35). Η συρρίκνωση του ETA ήταν τόσο χαμηλή όσο 0 τοις εκατό για το CL και 13 τοις εκατό για το V., υποδεικνύοντας ότι τα περισσότερα άτομα συνέβαλαν σε αυτές τις εκτιμήσεις του IIV. Η συρρίκνωση του ETA ήταν υψηλότερη για το Vp (43 τοις εκατό ), υποδεικνύοντας ότι αυτή η εκτίμηση lIV δεν υποστηρίχθηκε από όλα τα θέματα. Διερευνητική γραφική ανάλυση και κλινική συνάφεια καθοδηγούμενη επιλογή συμμεταβλητής για μια διαδικασία σταδιακής ανάλυσης συμμεταβλητών. Για την ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST), την αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), τη -γλουταμυλοτρανσφεράση (GGT), τον αριθμό των αιμοπεταλίων και τη διεθνή κανονικοποιημένη αναλογία (INR), δεν παρατηρήθηκαν τάσεις μεμονωμένων παραμέτρων PK έναντι αυτών των συμμεταβλητών. Επιπλέον, δεν συμπεριλάβαμε την κρεατίνη ορού στην ανάλυση συμμεταβλητών, καθώς ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) φέρει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη νεφρική λειτουργία. Το eGFR, η ολική χολερυθρίνη (χολερυθρίνη έως), η δοκιμασία μέγιστης ικανότητας ηπατικής λειτουργίας (δοκιμή Limax), το μοντέλο για ηπατική νόσο τελικού σταδίου (MELDscore) και το CPS δοκιμάστηκαν στο CL και το βάρος, το φύλο και η ηλικία στο V. ήταν θεωρούνται ως πιθανές συμμεταβλητές στο μοντέλο PK πληθυσμού. Στο πρώτο βήμα της διαδικασίας εμπρόσθιας συμπερίληψης, το eGFR, η χολερυθρίνη προς, το CPS, καθώς και η βαθμολογία MELD στο CL και το βάρος στο Ve ήταν σημαντικές συμμεταβλητές και μείωσαν σημαντικά το IIV (Πίνακας 2). Από αυτό το σημείο εκκίνησης, κατασκευάστηκαν τρία μοντέλα συμμεταβλητών χρησιμοποιώντας είτε σύνθετες συμμεταβλητές (Μοντέλα Α και Β) είτε συνεχείς ακατέργαστες συμμεταβλητές (Μοντέλο Γ): Το μοντέλο Α ​​περιλάμβανε το CPS ως μια κατηγορική συμμεταβλητή στο CL για να αντιπροσωπεύσει την κλινική πρακτική. Το μοντέλο Β περιελάμβανε τη βαθμολογία MELD και το μοντέλο C κατασκευάστηκε σύμφωνα με την κανονική διαδικασία εμπρός συμπερίληψης προς τα πίσω, χρησιμοποιώντας τις ακατέργαστες συμμεταβλητές εξαιρουμένων των σύνθετων συμμεταβλητών βαθμολογίας Child-Pugh και βαθμολογίας MELD.

Ford Model A, η συμπερίληψη του CPS ως κατηγορικής συμμεταβλητής ήταν σημαντική (dOFV:-11.7) και οδήγησε σε φθίνουσα σειρά του τιγεκυκλίνης CL σε σχέση με το CPS. Οι ασθενείς με CPSC εμφάνισαν 50,1 τοις εκατό μειωμένο CL σε σύγκριση με ασθενείς με βαθμολογία CPSA/B. Επιπλέον, το βάρος στο V. ήταν σημαντικό (γραμμικό, dOFV:-9.9). Μειώθηκαν από 48,2 τοις εκατό σε 41,8 τοις εκατό και IIVv. από 85 τοις εκατό έως 70 τοις εκατό. Ο συμπληρωματικός Πίνακας S1 δείχνει όλες τις τελικές εκτιμήσεις παραμέτρων αυτού του μοντέλου.

Για το μοντέλο Β, η βαθμολογία MELD, ως σύνθετη μέτρηση των παραμέτρων της ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή στην κάθαρση (ισχύς, dOFV:-5.45). Μειώθηκε από 48,2 τοις εκατό σε 37,9 τοις εκατό. Μειώθηκε από 85 τοις εκατό σε 69,1 τοις εκατό με βάρος στο V Οι παράμετροι του τελικού μοντέλου εμφανίζονται στον συμπληρωματικό πίνακα S2.

Για το μοντέλο C, το τελικό μοντέλο περιελάμβανε eGFR (γραμμικό, dOFV:{{0}}.9) και χολερυθρίνη έως (ισχύς, dOFV:-13.5) σε CL και βάρος (γραμμικό, dOFV :-10.1)σε Vc. Μειώθηκε από 48,2 τοις εκατό σε 38,3 τοις εκατό και IIVv. από 85 τοις εκατό σε 72,4 τοις εκατό. Οι μειωμένες τιμές eGFR και υψηλότερες τιμές χολερυθρίνης αντιστοιχούσαν σε χαμηλότερο CL σε διαφορετικούς βαθμούς. Από το ελάχιστο έως το μέγιστο eGFR και τη χολερυθρίνη έως την τιμή, το CL εύρος ήταν συνολικά 5.62-10.5 L/h και 4.15-11.0 L/h, αντίστοιχα. Ο συμπληρωματικός Πίνακας S3 δείχνει τις τελικές εκτιμήσεις παραμέτρων του μοντέλου αυτού του μοντέλου. Τόσο τα διαγράμματα καλής προσαρμογής όσο και οι διορθωμένοι με την πρόβλεψη οπτικοί προγνωστικοί έλεγχοι (pc-PVC) έδειξαν καλή συνολική προσαρμογή (Συμπληρωματικά Σχήματα S1 και S2). Οι διάμεσες προβλέψεις και παρατηρήσεις pc-PVC επικαλύπτονται καλύτερα στο Μοντέλο Α ​​και το Μοντέλο Β έδειξε μια ελαφρά αύξηση στα διαστήματα εμπιστοσύνης στο 95ο εκατοστημόριο.

Το στατιστικά καλύτερο μοντέλο ήταν το μοντέλο C με AIC -952 και υπολειπόμενη ανεξήγητη μεταβλητότητα (RUV) 12,4 τοις εκατό , σε σύγκριση με το Μοντέλο Α:-913 και το Μοντέλο Β:-909. Ωστόσο, η βαθμολογία MELD ως μεμονωμένη συμμεταβλητή στην κάθαρση (Μοντέλο Β) θα μπορούσε να μειώσει καλύτερα το IIVcu (-10 τοις εκατό ) και, μαζί με αυτό, στον ίδιο βαθμό με το μοντέλο Α, το οποίο περιλάμβανε δύο συμμεταβλητές στο CL.

2.3. Προσομοιώσεις Μόντε Κάρλο

Προσομοιώθηκαν τυπική (100 mg δόση φόρτωσης (LD), 50 mg g12h δόση συντήρησης (MD) και χαμηλή δόση τιγεκυκλίνης (100 mg LD, 25 mg q12h MD) (n =1000). Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης χρησιμοποιήθηκαν για διερευνήστε τις στρατηγικές προσαρμογής της δόσης και την πιθανότητα επίτευξης στόχου (PTA). Στον πληθυσμό της μελέτης μας, οι προσομοιωμένες τιμές AUCss μετά από τυπική δοσολογία χρησιμοποιώντας το μοντέλο συμμεταβλητής καλύτερης προσαρμογής (Μοντέλο C) ήταν 12,4 mg·h/L στη διάμεση τιμή (2,5η έως 97,5 ου εκατοστημόριο: 4.10-27.1 mg:h/L) και επομένως στο εύρος των διάμεσων τιμών αναφοράς AUC μετά από υψηλή δόση τιγεκυκλίνης (100 mg ανά 12ωρο MD) σε μη βαρέως πάσχοντες ασθενείς (10,1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L) (AUCss-yw στο Σχήμα 1), ακόμη πιο μεταβλητό, υποδεικνύοντας την ανάγκη προσαρμογών της δόσης. Πράγματι, εάν οι ασθενείς με CPSC έλαβαν την τυπική δόση των 50 mg ανά 12ωρο, εμφάνισαν 44,4 τοις εκατό αυξημένη AUCs και 117,5 τοις εκατό αυξημένη Cmin σταθερής κατάστασης σε σύγκριση με το CPSA/B. Επομένως, μόνο το 33 τοις εκατό των ασθενών θα βρισκόταν στο εύρος αναφοράς AUCs λόγω υπερβολικής έκθεσης (Εικόνα 1).

Σχήμα 1. Προσομοιωμένοι ασθενείς AUCssin με Child-Pugh A/B και C και τυπικής δόσης τιγεκυκλίνης (50 mg q12h MD) σε σύγκριση με την προσομοιωμένη αναφορά AUCss-yw υψηλής δόσης τιγεκυκλίνης (100 mg q12h MD) σε μη κρίσιμους ασθενείς ασθενείς.

Η χρήση του CPSC για την καθοδήγηση μιας προσαρμογής δόσης σε δόση συντήρησης 25 mg ανά 12ωρο MD παρείχε την καλύτερη ευθυγράμμιση με το εύρος αναφοράς AUCs, τόσο ως προς τη συμφωνία των διάμεσων AUCs όσο και ως προς το κλάσμα των προσομοιωμένων ασθενών που βρίσκονται εντός του 2,5ου και 97,5ο διάστημα AUCss (Εικόνα 2). Για τις συμμεταβλητές βαθμολογία MELD, χολερυθρίνη και eGFR, τα βέλτιστα όρια για μείωση δόσης βρέθηκαν σε μεγαλύτερη από ή ίση με 30, μεγαλύτερη από ή ίση με 10 mg/dL ή<30 ml/min,="">

Ωστόσο, η συμφωνία τόσο της διάμεσης AUCs όσο και του κλάσματος των ασθενών που βρίσκονται εντός του εύρους «αναφοράς» ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε σύγκριση με τη χρήση CPSC για την καθοδήγηση της προσαρμογής της δόσης και ο eGFR βρέθηκε να έχει τη χειρότερη απόδοση (Εικόνα 2).

Εικόνα 2. AUC από προσαρμοσμένες σε δόση ομάδες χαμηλής δόσης τιγεκυκλίνης (25 mg q12h MD) έναντι μη προσαρμοσμένων ομάδων που λαμβάνουν τυπική δόση τιγεκυκλίνης (50mg q12h MD) στην κοόρτη μας, σε σύγκριση με το διάστημα 95 τοις εκατό των 100 mg q12h MD τιγεκυκλίνη από τους van Wart et al. σε ασθενείς εκτός ΜΕΘ χωρίς ηπατική δυσλειτουργία (AUCss-VW, κάθετες γραμμές). Τα βέλτιστα όρια για τη διερεύνηση προσαρμογής της δόσης ήταν CPSC, ολική χολερυθρίνη μεγαλύτερη από ή ίση με 10 mg/dL, βαθμολογία MELD μεγαλύτερη ή ίση με 30 και eGFR μικρότερη ή ίση με 30 mL/min. Η ποσότητα [ τοις εκατό ] των προσομοιωμένων ατόμων εντός του Εμφανίζεται το διάστημα 95 τοις εκατό της προβολής AUCss.

2.4.Πιθανότητα επίτευξης στόχου

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 τοις εκατό ) πιθανότητα επίτευξης του στόχου για cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC Μεγαλύτερη ή ίση με 6,96[4) για παθογόνα με MIC μικρότερο ή ίσο με 0.5. Για τον υψηλότερο στόχο SSI (AUCss/MIC Μεγαλύτερο ή ίσο με 17,9[3]), το PTA90 τοις εκατό επιτεύχθηκε για παθογόνα με MIC Μικρότερο ή ίσο με 0,25 (Εικόνα 3). 2.5. Αποτέλεσμα Μελέτης

Σε αυτή τη μελέτη, 8/39 ασθενείς (20 τοις εκατό ) εμφάνισαν κλινική ίαση, 5/39 (13 τοις εκατό ) ενδιάμεση ίαση και αποτυχία παρατηρήθηκε για 26/39 (67 τοις εκατό ) ασθενείς. Για την αξιολόγηση των κλινικών αποτελεσμάτων, αυτή η ανάλυση χρησιμοποίησε αναλογίες πιθανοτήτων. Η ισχυρότερη συσχέτιση μεταξύ της αποτυχίας της θεραπείας παρατηρήθηκε για τη χρόνια ηπατική νόσο (OR:14,2 CI95 τοις εκατό :8.89-24.3), ακολουθούμενη από την κρεατινίνη ορού (OR:4,55, Cl95 τοις εκατό :3.34-6. 37), όπου η πιθανότητα αποτυχίας της θεραπείας αυξήθηκε με την αύξηση της κρεατινίνης ορού. Ο eGFR, που υπολογίστηκε με τον τύπο CKD-EPI, ήταν λιγότερο σημαντικός (OR:0.98, Cly59;{0.95-0.99), σε σύγκριση με αποκλειστικά την κρεατινίνη ορού.INR με Ή από 0.36 (CIg5 τοις εκατό :0.25-0.51), χολερυθρίνη έως (OR:1.30, CI95 τοις εκατό; 1.22-1.39) και βαθμολογία MELD(OR: 13,CI95 τοις εκατό :1,16) ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες θανάτου. Ούτε το CPSC, το AUC24n της τιγεκυκλίνης, ούτε το παθογόνο που προκάλεσε τη λοίμωξη ή άλλα εργαστηριακά δεδομένα ήταν προγνωστικά για την αποτυχία της θεραπείας ή τον θάνατο.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC). Εφαρμόστηκε προσαρμογή δόσης (25 mg q12h MD) για άτομα με χολερυθρίνη μεγαλύτερη από ή ίση με 10 mg/dL, MELDscore μεγαλύτερη ή ίση με 30 και eGFR μικρότερο ή ίσο με 30 mL/min και συγκρίθηκε σε μη προσαρμοσμένες (50 mg ανά 12ωρο MD) ομάδες, καθώς και προσαρμογή δόσης με βάση τη βαθμολογία Child-Pugh. Μια οριζόντια διακεκομμένη γραμμή υποδηλώνει 90 τοις εκατό PTAg0 τοις εκατό .

3. Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογήσει τις επιδράσεις διαφορετικών συμμεταβλητών στην έκθεση στην τιγεκυκλίνη για να αξιολογήσει την πιθανή χρήση τους ως προγνωστικούς παράγοντες για υψηλές και δυνητικά υπερθεραπευτικές τιμές AUC και την ικανότητά τους να καθοδηγούν προσαρμογές της δόσης σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Αυτή η κοόρτη ασθενών είχε εξαιρετικά μεταβλητές τιμές AUC, αλλά τα αποτελέσματα συμφωνούσαν με τα προηγούμενα ευρήματα, ότι το CPSC είναι σε θέση να καθοδηγήσει μια μείωση της δόσης συντήρησης από 50 mg σε 25 mg ανά 12ωρο.

Αυτή η μελέτη στρατολόγησε μια πολύ ευάλωτη ομάδα με θεραπεία με τιγεκυκλίνη, η οποία δεν έχει εκπροσωπηθεί καλά στη βιβλιογραφία μέχρι στιγμής. Οι ασθενείς είχαν διαφορετικά στάδια οξείας και χρόνιας ηπατικής δυσλειτουργίας, που αποδεικνύεται από την έντονα μειωμένη τυπική CL των 7,52 L/h στην κοόρτη μας σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές, άλλους ασθενείς ΜΕΘ (π.χ. 18,3 L/h[13],22,1 L/h [ 15], 13,5 L/h [16]) και ασθενείς χωρίς ΜΕΘ (π.χ. CL 16,8 L/h[17] και 18,6 L/h[18]). Ως εκ τούτου, οι προσομοιωμένες τιμές AUCs αυξήθηκαν σημαντικά στην τυπική δοσολογία τιγεκυκλίνης . Αναμφίβολα, η ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία είναι υποχρεωτική για αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, η προσαρμογή της δόσης για φάρμακα που εξαλείφονται από το ήπαρ είναι πρόκληση, επειδή η ηπατική κάθαρση δεν μπορεί να προσδιοριστεί αποκλειστικά από έναν μόνο ενδογενή δείκτη, όπως η κάθαρση κρεατινίνης ως υποκατάστατο για την νεφρική κάθαρση φαρμάκου [19]. Στο σύνολο δεδομένων μας, η μείωση της CL για ασθενείς με η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία με CPSC ήταν 50,1 τοις εκατό και, ως εκ τούτου, συμβαδίζει με τα ευρήματα των Korth-Bradley et al. οι οποίοι βρήκαν μείωση του CL κατά 50,6 τοις εκατό [20]. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματά μας επιβεβαιώνουν την πρόταση των Korth-Bradley et al. να χρησιμοποιήσετε το CPSC για να καθοδηγήσετε την προσαρμογή της δόσης. Επιπλέον, η συμμεταβλητή μας ανάλυση προσδιόρισε τις βαθμολογίες χολερυθρίνης, eGFR και MELD ως συμμεταβλητές του CL. Η τιγεκυκλίνη δεν μεταβολίζεται αποκλειστικά, αλλά ουσιαστικά απεκκρίνεται από τη χολή, εξηγώντας τη συσχέτιση της βαθμολογίας χολερυθρίνης και MELD με την κάθαρση της τιγεκυκλίνης [21]. Επιπλέον, η βαθμολογία MELD προτάθηκε πρόσφατα για προσαρμογή της δόσης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με ηπατική μη αντιρροπούμενη αντιρροή, αλλά δεν συγκρίθηκε άμεσα με το CPS [22]. Επιπλέον, το eGFR ήταν μια εξαιρετικά σημαντική συμμεταβλητή στον πληθυσμό της μελέτης μας. Η νεφρική λειτουργία επηρεάζεται επίσης από την εξέλιξη της ηπατικής νόσου [23], γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει αυτή την ισχυρή συσχέτιση με την κάθαρση της τιγεκυκλίνης. Οι Korth-Bradley et al. παρατήρησαν 20 τοις εκατό μειωμένη κάθαρση της τιγεκυκλίνης σε πραγματικά άτομα με μειωμένη βλάβη, αλλά δεν συνιστώνται αλλαγές στη δόση, καθώς η νεφρική κάθαρση αντιπροσωπεύει μόνο το 20 τοις εκατό της συνολικής κάθαρσης του σώματος [24]. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας συμβαδίζουν με αυτά τα ευρήματα, ότι η ισχυρή μείωση του eGFR δεν αποτελεί σήμα προσαρμογής της δόσης. Ως εκ τούτου, το CPS είχε την καλύτερη απόδοση για να εξισώσει την έκθεση σε τιγεκυκλίνη σε προσαρμοσμένες δόσεις (25 mg q12h MD) έναντι μη προσαρμοσμένων ασθενών (50 mg q12h MD), ενώ διατήρησε έκθεση ισοδύναμη με 100 mg q12h τιγεκυκλίνη που παρατηρήθηκε σε μη βαρέως πάσχοντες ασθενείς [ 18]. Ωστόσο, το CPS φέρει ορισμένους περιορισμούς για χρήση στην κλινική πράξη, καθώς είναι μια σύνθεση κλινικών μεταβλητών και υποκειμενικά καθορισμένων καταστάσεων ασθένειας [16,25]. Σε περίπτωση που το CPS δεν είναι διαθέσιμο, οι βαθμολογίες χολερυθρίνης ή MELD μπορεί να χρησιμεύσουν ως εναλλακτικές λύσεις για την καθοδήγηση της προσαρμογής της δόσης.

Οι αλγόριθμοι προσαρμογής της δόσης που αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη στόχευαν να επιτύχουν ένα προφίλ έκθεσης ισοδύναμο με υψηλή δόση τιγεκυκλίνης (100 mg q12h MD) σε ασθενείς εκτός ΜΕΘ, καθώς αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι το τυπικό δοσολογικό σχήμα των 50 mg q12h MD δεν επαρκεί για την επίτευξη αξιόπιστης επιτυχίας θεραπείας 6,10,26-28]. Τα τρέχοντα σημεία διακοπής του EUCAST MIC για ευαίσθητα εντεροβακτηρίδια και σταφυλόκοκκο είναι<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Τα κλινικά δεδομένα αποκάλυψαν ότι η βαθμολογία MELD και τα συστατικά τους (χολερυθρίνη και SCR) είναι προγνωστικά της επιβίωσης στη συλλογή μας. Αντίθετα, οι υψηλότερες τιμές AUC24 ή AUCmh δεν συσχετίστηκαν με υψηλότερο ποσοστό ίασης, υποδεικνύοντας ότι άλλοι παράγοντες όπως η υποκείμενη (ηπατική) νόσος, η δυσλειτουργία οργάνων και η λοίμωξη επηρέασαν κυρίως τα αποτελέσματα των ασθενών. Σύμφωνα με αυτό, προηγούμενες μελέτες για τη χρήση της τιγεκυκλίνης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς συσχέτισαν τη βαθμολογία Διαδοχικής Αποτυχίας Οργάνων (SOFA) με κλινική αποτυχία [6,30]. Τέλος, δικαιολογούνται περαιτέρω δοκιμές για την ενίσχυση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με τιγεκυκλίνη.

Αυτή η μελέτη συμβάλλει σημαντικά στην κατανόηση της φαρμακοκινητικής της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Ως πλεονέκτημα αυτής της μελέτης, τα άτομα της μελέτης μας έδειξαν μεγάλη εξάπλωση στις τιμές συμμεταβλητών: Απαιτούνται καλά κατανεμημένες τιμές συμμεταβλητών για την εξαγωγή αξιόπιστων σχέσεων συμμεταβλητών ασθενών με παραμέτρους PK. Ωστόσο, η σταδιακή μοντελοποίηση συμμεταβλητών είναι γνωστό ότι έχει προβλήματα με την προκατάληψη επιλογής και τον πολλαπλό έλεγχο [31], προκαλώντας αβεβαιότητα στις εκτιμήσεις των παραμέτρων συμμεταβλητής. Ακόμα κι αν αυτή η μελέτη αντιπροσωπεύει τη μεγαλύτερη στο σύνολο των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία με μονοθεραπεία με τιγεκυκλίνη, θα ήταν απαραίτητος ένας υψηλότερος ασθενής για να αυξηθεί η ακρίβεια των εκτιμήσεων για να ενισχυθούν περαιτέρω τα συμπεράσματα. Ως άλλος περιορισμός αυτής της μελέτης, η τεκμηρίωση της μελέτης δεν περιελάμβανε αξιολόγηση της εγκεφαλοπάθειας και, ως εκ τούτου, αυτή η μεταβλητή αγνοήθηκε στον υπολογισμό του CPS. Αρκετοί ασθενείς υποβλήθηκαν σε μηχανικό αερισμό, και ως εκ τούτου, η αξιολόγηση της εγκεφαλοπάθειας είναι δύσκολη σε ασθενείς ΜΕΘ με παρουσία άσχετης με το ήπαρ συννοσηρότητα. Από την άλλη πλευρά, η διερευνηθείσα προσαρμογή της δόσης με CPS αποδείχθηκε ότι είναι μια ισχυρή συμμεταβλητή ακόμη και με τη σχετική αβεβαιότητα.

Ένας άλλος περιορισμός είναι ότι η ίδια η τιγεκυκλίνη μπορεί να προκαλέσει ηπατοτοξικότητα. Ωστόσο, οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη εμφάνισαν προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας με τιγεκυκλίνη. Επιπλέον, η συχνότητα της επαγόμενης από τιγεκυκλίνη ηπατοτοξικότητας είναι χαμηλή καθώς παροδικές αυξήσεις των επιπέδων αμινοτρανσφερασών ορού παρατηρούνται μόνο στο 2-5 τοις εκατό των ασθενών[32] και η φαρμακοκινητική της τιγεκυκλίνης ήταν σταθερή κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής πορείας. Ως εκ τούτου, είναι πολύ απίθανο η παρατηρούμενη υψηλή έκθεση στην τιγεκυκλίνη στη συλλογή μας να είναι συνέπεια και όχι αιτία ηπατικής ανεπάρκειας.

4. Υλικά και Μέθοδοι

4.1. Ασθενείς και Σχεδιασμός Μελέτης

Ασθενείς από τη χειρουργική ΜΕΘ του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Charite, Βερολίνο, Γερμανία προσλήφθηκαν μετά από δεοντολογική έγκριση (EA4/022/13). Μέρη των κλινικών ακατέργαστων δεδομένων είχαν ήδη δημοσιευθεί στο παρελθόν [33], αλλά δεν χρησιμοποιήθηκαν για τη μοντελοποίηση PK πληθυσμού ούτε για την ανάπτυξη αλγορίθμων προσαρμογής της δόσης. Η κοόρτη της μελέτης περιελάμβανε ενήλικες ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών με οξεία ηπατική δυσλειτουργία λόγω σήψης, καθώς και ασθενείς με χρόνια ηπατική δυσλειτουργία. Επιπλέον, τεκμηριώθηκαν παθογόνα που σχετίζονται με τη μόλυνση και τα κλινικά αποτελέσματα. Η θεραπεία ορίστηκε ως η επίλυση ή η σημαντική βελτίωση των σημείων και των συμπτωμάτων της λοίμωξης δείκτη, έτσι ώστε να μην απαιτούνται πρόσθετα αντιμικροβιακά ή παρεμβάσεις. Η κλινική αποτυχία ορίστηκε ως θάνατος λόγω μόλυνσης πριν από το τέλος της θεραπείας, επίμονη ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη που απαιτεί πρόσθετη παρέμβαση ή θεραπεία με πρόσθετα αντιμικροβιακά για συνεχιζόμενα συμπτώματα λοίμωξης. Επιπλέον, μια ενδιάμεση θεραπεία ορίστηκε ως δεδομένα δοκιμής, τα οποία περιλάμβαναν θάνατο που δεν σχετίζεται με τη λοίμωξη δείκτη ή ελαφρυντικές περιστάσεις που απέκλειαν την ταξινόμηση ως θεραπεία ή αποτυχία.

Εν συντομία, οι ασθενείς έλαβαν δόση φόρτωσης 100 mg χορηγούμενη ως έγχυση 30 λεπτών, ακολουθούμενη από δόση συντήρησης 50 mg ανά 12ωρο. Με βάση την εκτίμηση του θεράποντος ιατρού, οκτώ ασθενείς έλαβαν υψηλή δόση τιγεκυκλίνης με 100 mg ανά 12ωρο. Το ιατρικό προσωπικό έλαβε δείγμα στις 0,3, 2, 5, 8 και 11,5 ώρες μετά την έγχυση τουλάχιστον 36 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Πραγματοποιήθηκε βιοαναλυτική ποσοτικοποίηση των συγκεντρώσεων της τιγεκυκλίνης στο πλάσμα, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [34]. Εκτός από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, οι κλινικές εργαστηριακές παράμετροι περιελάμβαναν AST, ALT, GGT, SCR και eGFR σύμφωνα με τον τύπο CKD-EPI [35], λευκωματίνη, χολερυθρίνη έως, αριθμό αιμοπεταλίων και INR. Τα AST και ALT χρησίμευσαν για τον υπολογισμό της αναλογίας De-Ritis. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε επίσης τη βαθμολογία MELD, καθώς και τη δοκιμή Limax, η οποία παρέχει μια άμεση μέτρηση της μεταβολικής ικανότητας του ήπατος μέσω του φαινοτύπου του μεταβολισμού του CYP1A2 [36]Επιπλέον, τεκμηριώθηκαν η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος και η κατάσταση του ασκίτη. Το CPS υπολογίστηκε με τις δεδομένες παραμέτρους της χολερυθρίνης, της λευκωματίνης, του INR και του ασκίτη. Ο ασκίτης βαθμολογήθηκε ως κανένας, ήπιος (Βαθμός 1) και μέτριος (Βαθμός 2). Οι υπολογισμοί της βαθμολογίας Child-Pugh υπέθεσαν ότι δεν υπάρχει εγκεφαλοπάθεια, λόγω έλλειψης δεδομένων. Επιπλέον, δεν υπήρχε καμία φαρμακευτική αλληλεπίδραση της τιγεκυκλίνης και δεν ελήφθη υπόψη η ισορροπία υγρών. Για την αξιολόγηση του κλινικού αποτελέσματος, αυτή η ανάλυση υπολόγισε τις αναλογίες πιθανοτήτων χρησιμοποιώντας λογιστική παλινδρόμηση για όλες τις εργαστηριακές ηπατικές παραμέτρους, τις AUC της τιγεκυκλίνης και τον τύπο Gram των παθογόνων.

4.2.Φαρμακομετρική Ανάλυση

4.2.1.Βασικό μοντέλο

Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε το μη γραμμικό πρόγραμμα μοντελοποίησης μικτών επιδράσεων NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, έκδοση 7.5), ελεγχόμενο από το PsN 5.0 (Πανεπιστήμιο Ουψάλα, Σουηδία), για φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού [37]. Τα μοντέλα PK πληθυσμού αναπτύχθηκαν με πρώτης τάξης υπό όρους εκτίμηση με αλληλεπίδραση (FOCE συν I). Κατά την ανάπτυξη του μοντέλου, δοκιμάστηκαν διαφορετικά διαμερίσματα και μοντέλα υπολειπόμενων σφαλμάτων (πρόσθετα, αναλογικά και συνδυασμένα). Η μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων θεωρήθηκε ότι κατανέμεται λογαριθμικά κανονικά και δοκιμάστηκε σε όλες τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, οι οποίες ήταν η τιγεκυκλίνη CL, η V. διαμερισματική κάθαρση (Q) και ο περιφερειακός όγκος κατανομής (Vp). 4.2.2. Ανάλυση Συμμεταβλητών

Μια διερευνητική γραφική ανάλυση σε συνδυασμό με την κλινική συνάφεια καθοδηγούμενη επιλογή συμμεταβλητών. Μια σταδιακή μέθοδος, βασισμένη στη δοκιμή αναλογίας λογαριθμικής πιθανότητας (προς τα εμπρός συμπερίληψη: p-value<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 τοις εκατό ως περαιτέρω προδιαγραφή μιας συμμεταβλητής που πρέπει να ληφθεί υπόψη για την αξιολόγηση της πιθανής προσαρμογής της δόσης.

4.2.3. Τελική Αξιολόγηση Μοντέλου

Αξιολογήσαμε τα υποψήφια μοντέλα με γραφικά και αριθμητικά κριτήρια (γραφήματα καλής προσαρμογής, οπτικοί προγνωστικοί έλεγχοι διορθωμένοι με πρόβλεψη, πτώση της τιμής της αντικειμενικής συνάρτησης και διαφορά στο κριτήριο πληροφοριών Akaike μεταξύ δύο ανταγωνιστικών μοντέλων (το χαμηλότερο AIC υποδηλώνει ανώτερο μοντέλο)). Η αβεβαιότητα των παραμέτρων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια ρουτίνα επαναδειγματοληψίας δειγματοληψίας-σημασίας με βάση το προφίλ log-likelihood (LLP-SIR), μια τεχνική για την αξιολόγηση της αβεβαιότητας παραμέτρων σε μικρά σύνολα δεδομένων [38].

4.2.4. Προσομοιώσεις

Οι προσομοιώσεις Monte Carlo (n=1000) χρησιμοποιήθηκαν για την προσομοίωση τιγεκυκλίνης χαμηλής (100 mg LD, 25 mg q12h MD) και τυπικής δόσης (100 mg LD, 50 mg q12h MD) τιγεκυκλίνης. Οι συμμεταβλητές επαναδειγματοληψήθηκαν με αντικαταστάσεις από τους συμμετέχοντες στη μελέτη για να αναγνωριστούν οι πιθανές συσχετίσεις των συμμεταβλητών στον πληθυσμό της μελέτης μας. Τα υποψήφια συνμεταβλητά μοντέλα αξιοποιήθηκαν για προσαρμογή της δόσης. Το εύρος στόχος για την προσαρμογή της δόσης ορίστηκε από το εύρος AUC24h(10,12,5.3-17.4(50ο, 2,5ο-95ο εκατοστημόριο). Αυτό το εύρος επιτεύχθηκε με προσομοίωση υψηλής δόσης τιγεκυκλίνης (100 mg LD, 100 mg q12h MD) σε μη σε κρίσιμη κατάσταση ασθενείς που χρησιμοποιούν δημοσιευμένες φαρμακοκινητικές πληροφορίες από την κλινική μελέτη των van Wart et al. [18] Επιλέξαμε να στοχεύσουμε την έκθεση μετά από υψηλή δόση τιγεκυκλίνης, καθώς σχετίζεται με ευνοϊκότερη κλινική έκβαση από την τυπική δόση [6-9].

Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε ανάλυση πιθανότητας επίτευξης στόχου (ποσοστό PTAoo ) χρησιμοποιώντας τον στόχο για αξίωση (PTA9o τοις εκατό , AUC24h/MIc σταθερής κατάστασης Μεγαλύτερο ή ίσο με 6,96[4]) και τον υψηλότερο στόχο SSI (σταθερής κατάστασης AUC24h/ MIC Μεγαλύτερο ή ίσο με 17,9 [3]).

5. Συμπεράσματα

Συνοψίζοντας, η μείωση της δόσης σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε δόση συντήρησης 25 mg ανά 12ωρο ήταν η καλύτερα καθοδηγούμενη CPS που οδήγησε σε τιμές AUCs, οι οποίες είναι ισοδύναμες με αυτές που βρέθηκαν σε ασθενείς εκτός ΜΕΘ που υποβλήθηκαν σε υψηλή δόση τιγεκυκλίνης (100 mg q12h MD). που προηγουμένως σχετιζόταν με τη βελτίωση του αποτελέσματος. Οι βαθμολογίες χολερυθρίνης και MELD μπορεί να χρησιμεύσουν ως εναλλακτικές λύσεις για την καθοδήγηση της προσαρμογής της δόσης, αλλά ήταν κατώτερες από το CPS. Ως εκ τούτου, δικαιολογείται μια προοπτική αξιολόγηση της στρατηγικής δοσολογίας της τιγεκυκλίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.