Η θειορεδοξίνη 1 (Trx1) σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων με καθαρά κύτταρα (ccRCC): Παράδειγμα για τον κρίσιμο ρόλο της σηματοδότησης οξειδοαναγωγής στο CcRCC

Για περισσότερες πληροφορίες. Παρακαλώ επικοινώνησεtina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη

ΣκοπόςΟι θειορεδοξίνες είναι κύριες ρυθμιστικές πρωτεΐνες της οξειδωτικής σηματοδότησης. Το Trx1 είναι το πιο σημαντικόθειορεδοξίνηκαι, ως εκ τούτου, η τρέχουσα μελέτη προσπάθησε να αξιολογήσει τον προγνωστικό ρόλο του Trx1 στο ccRCC.

Μέθοδοικαι ασθενείς Πραγματοποιήθηκε μελέτη μικροσυστοιχίας ιστού (TMA) για την αξιολόγηση της συσχέτισης του Trx1 με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και αποτελέσματα επιβίωσης. Στοιχεία από τοΚαρκίνοςΤο Genome Atlas (TCGA) αξιολογήθηκε για τη συσχέτιση χαρακτηριστικών στο γονίδιο Trx1 με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και αποτελέσματα επιβίωσης.

ΑποτελέσματαΣτο TMA, οι ασθενείς με ccRCC που είχαν υψηλά επίπεδα Trx1 είχαν χαμηλότερα Τ στάδια (σελ<0.001), less="" often="" distant="" metastases(p="0.018),lower" nuclear=""><0.001),and less="" often="" tumor="" necrosis="" (p="0.037)or" sarcomatoid="" features="" (p="0.008).Patients" with="" a="" combined="" score="" of="" ≥10="" had="" better="" dss="" than="" patients="" with="" a="" low="" combined="" score=""><10 (hr="" 95%="" ci="" 0.62(0.39-0.98)).="" interestingly,="" the="" survival="" outcome="" is="" compartment-specific:="" ccrcc="" patients="" whose="" tumors="" had="" exclusively="" trx1="" expression="" in="" the="" cytoplasm="" had="" the="" worst="" survival="" outcome(hr="" 3.1;95%="" ci="" 1.2-8.0).="" genomic="" data="" from="" the="" tcga="" demonstrated="" that="" patients="" with="" ccrccs="" that="" had="" trx1="" losses="" had="" more="" advanced="" clinicopathological="" features="" and="" worse="" survival="" outcomes="" in="" disease-specific=""><0.001), overall(p="0.001)," and="" progression-free="" survival="" (p="0.001)when" compared="" to="" patients="" with="" ccrccs="" without="" copy="" number="" variations(cnv)="" or="">

συμπέρασμαΗ τρέχουσα μελέτη προτείνει έναν πιθανό ρόλο του Trx1 στη βιολογία του όγκου του ccRCC και ως εκ τούτου, η τρέχουσα μελέτη συμβουλεύει έντονα τις σε βάθος έρευνες των οδών σηματοδότησης οξειδοαναγωγής στο ccRCC.

Λέξεις-κλειδιάΘειορεδοξίνη. Οξειδωτική σηματοδότηση. Αντιδραστικά είδη οξυγόνου. Καρκίνος νεφρού. Στοχευμένες θεραπείες

Κάντε κλικ για να μάθετε περισσότερα σχετικά με τα εφέ cistanche

Εισαγωγή

Το οξειδωτικό στρες έχει συσχετιστεί με την καρκινογένεση εδώ και πολλές δεκαετίες. Μια ανισορροπία προοξειδωτικών και αντιοξειδωτικών έχει αποδοθεί σε βλάβη και αποτυχία του δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) σε βασικές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών απορρυθμίσεων, των τραυματισμών της κυτταρικής μεμβράνης και της αποτυχίας στη μεταγραφή του DNA και στη μετάφραση του mRNA [1]. οθειορεδοξίνηΗ οικογένεια θεωρούνταν παλαιότερα ως κύριος ρυθμιστής της οξειδωτικής ισορροπίας στα κύτταρα. Οι θειορεδοξίνες διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό σε όλα σχεδόν τα κυτταρικά είδη. Περιλαμβάνουν τρεις ομάδες πρωτεϊνών: τις ονομαστικές θειορεδοξίνες (Trxs), γλουταροξίνες (Grxs) και υπεροξιρεδοξίνες (Prxs) (ανασκόπηση στο [1]).

Ένας συντριπτικός όγκος επιστημονικής βιβλιογραφίας έχει παράσχει στοιχεία ότι οι θειορεδοξίνες δεν είναι θεματοφύλακες μιας οξειδωτικής ισορροπίας, αλλά χαρακτηρίζονται καλύτερα ως ρυθμιστές της οξειδωτικής σηματοδότησης (ανασκόπηση στο [1,2]). μετατροπείς και τελεστές των κυτταρικών λειτουργιών [3]. Βιολογικές διεργασίες όπως η ενεργοποίηση και η σταθεροποίηση του διαμερίσματος πρωτεϊνών δεν μπορούν να εξηγηθούν χωρίς να ληφθούν υπόψη τα ηλεκτροστατικά χαρακτηριστικά[4]. Στην πραγματικότητα, έχει αποδειχθεί ότι τα αρνητικά ηλεκτρικά πεδία που φτάνουν στον διαλύτη έξω από τις ενεργές πλευρές των θειορεδοξινών, η ηλεκτροστατική και η γεωμετρία συμπληρωματικά καθορίζουν υπόστρωμα προσδιορίζει θειορεδοξίνες και πιθανώς άλλες πρωτεΐνες [4].

Το Trx1 έχει εμπλακεί σε πολλές βιολογικές διεργασίες που έχουν βασικό ρόλο στην ογκογένεση διαυγών κυττάρωννεφρώνκυτταρικό καρκίνωμα (ccRCC). Για παράδειγμα, το κυτοσολικό Trx1 μπορεί να εκκριθεί και να δράσει ως χημειοκίνη που μπορεί να προσελκύσει και να ενεργοποιήσει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού [1]. Επιπλέον, το Trx1 μπορεί να προκαλέσει την έκφραση της ιντερλευκίνης(IL)IL-1, της IL-2, της IL-8 και της δοσοεξαρτώμενης έκφρασης της IL-6[1]. Ειδικότερα, η IL-6είναι μια κύρια ρυθμιστική πρωτεΐνη ογκογένεσης στο ccRCC [5]. Επιπλέον, η μακροσκοπική όψη των όγκων ccRCC συνήθως δείχνει μια μικτή εικόνα λιπαρών, νεκρωτικών και αιμορραγικών περιοχών, γεγονός που υπογραμμίζει ότι βιολογικές διεργασίες όπως τα υπερκινητικά μεταβολικά μονοπάτια και η νεοαγγείωση είναι βασικά συστατικά για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των ccRCC. Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα μέλη τουθειορεδοξίνηΗ οικογένεια είναι βασικά ρυθμιστικά συστατικά του κυτταρικού μεταβολισμού και επίσης της νεοαγγείωσης []. Για παράδειγμα, τα επίπεδα του Trx1 στον ορό έχουν συσχετιστεί με την ευαισθησία στο διαβήτη και με την ανοχή στη γλυκόζη. Επιπλέον, το Trx1 είναι σε θέση να επάγει την έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα (VEGF)[1]. Η αναστολή VEGF με αναστολείς κινάσης τυροσίνης (TKIs) είναι μία από τις πιο σημαντικές θεραπευτικές στρατηγικές στην ιατρική θεραπεία των μεταστατικών ccRCCs [6].

Τέλος, έχει αποδειχθεί ότι ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας-2 (HIF-2 ) είναι ένας σημαντικός παράγοντας εξέλιξης του όγκου στο ccRCC [7]. Το Trx1 ρυθμίζει τα επίπεδα HIF-2 μέσω ενός στοιχείου που αποκρίνεται στον σίδηρο in vitro [8]. Έχει αποδειχθεί ότι η εξάντληση του Trx1 οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων του HIF-2 του mRNA. Οι συγγραφείς έχουν προτείνει ότι η συσσώρευση HIF{10}} απαιτεί είτε επαρκή παροχή σιδήρου είτε έλλειψη συστήματος μείωσης Trx1. Επί του παρόντος, οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ διερευνούν την αναστολή του HIF{12}} ως έναν από τους μελλοντικούς πολλά υποσχόμενους στόχους στη θεραπεία με mRCC. Trx1 και τοθειορεδοξίνηΗ οικογένεια μπορεί, επομένως, να εμπλέκεται στην εξέλιξη του ccRCC μέσω ενός εξαρτώμενου μηχανισμού HIF-2 -.

Συλλογικά, υπάρχουν εύλογες ενδείξεις ότι το Trx1 μπορεί να προκαλέσει παθοφυσιολογικές διεργασίες που καθοδηγούν την εξέλιξη του όγκου στο ccRCC. Από την άλλη πλευρά, επίσης η απώλεια του Trx1 μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση HIF-2. Τα χαμηλά ή αυξημένα επίπεδα Trx1 μπορεί να επηρεάσουν το πλαίσιο ανάλογα με την εξέλιξη του όγκου στο ccRCC. Επομένως, η τρέχουσα μελέτη διερεύνησε τη συσχέτιση των επιπέδων πρωτεΐνης Trx1 σε μια ανάλυση TMA και υποτέθηκε ότι τόσο τα χαμηλά όσο και τα υψηλά επίπεδα Trx1 θα μπορούσαν να συσχετιστούν με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και αποτελέσματα επιβίωσης ασθενών με ccRCC.

Μέθοδοι και ασθενείς

Χαρακτηριστικά ασθενούς και όγκου

Αναλύθηκαν δύο ομάδες ασθενών. Η πρώτη κοόρτη περιελάμβανε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική θεραπεία στο Τμήμα Ουρολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου στο Tübingen/Γερμανία και αναλύθηκαν σε μια μελέτη μικροσυστοιχίας ιστών (TMA) (συμπληρωματικός Πίνακας 1). Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν είχαν παθολογικά αξιολογημένα στάδια Τ. Η λεμφαδενεκτομή έγινε όταν οι ύποπτοι λεμφαδένες ήταν ορατοί σε προεγχειρητικές μαγνητικές τομογραφίες ή αξονική τομογραφία. Ως εκ τούτου, το στάδιο Τ αξιολογήθηκε κλινικά και παθολογικά. Το στάδιο Μ αξιολογήθηκε κλινικά με μαγνητική τομογραφία και αξονική τομογραφία. Όλοι οι ασθενείς με Ml υποβλήθηκαν σε συγχρονισμένη μετάσταση και η νεφρεκτομή πραγματοποιήθηκε με κυτταρομειωτική πρόθεση σε αυτούς τους ασθενείς. Η δεύτερη κοόρτη περιελάμβανε ασθενείς από το TheΚαρκίνοςΈργο Genome Atlas (TCGA) (προμήθεια. Πίνακας 1).

Αναλύσεις μικροσυστοιχίας ιστών (TMA).

Το Trx1 είναι γνωστό ότι βρίσκεται και στον πυρήνα και στο κυτταρόπλασμα. Και στα δύο διαμερίσματα, το Trx1 εμπλέκεται σε ρυθμιστικές διεργασίες οξειδοαναγωγής και σιδήρου (ανασκόπηση στο [1]). Η χρώση αξιολογήθηκε από έμπειρο ουροπαθολόγο (SR). Η ένταση μετρήθηκε σε μια κλίμακα 0-3 (0=αρνητικό,1=ασθενώς θετικό,2=μέτρια θετικό, 3=έντονα θετικό) και ποσοστό θετικών χρωματισμένων κύτταρα-στόχοι (εύρος O-100 τοις εκατό θετικό) χρώση σε κάθε ένταση. Για να αναπαραστήσουμε καλύτερα τα συνολικά επίπεδα πρωτεΐνης, συνδυάσαμε τα μέτρα συχνότητας και έντασης σε ένα ολοκληρωμένο μέτρο έντασης χρησιμοποιώντας τον ακόλουθο τύπο: (( ποσοστό χρώσης σε ένταση 3*3) συν ( ποσοστό χρώσης σε ένταση 2 * 2) συν ( ποσοστό χρώσης σε ένταση 1*1))/100 όπως περιγράφηκε προηγουμένως [10].

Τα δεδομένα πρωτεΐνης Trx1 συσχετίστηκαν με την ειδική για την ασθένεια επιβίωση (DSS), τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά και την έκφραση των πρωτεϊνών-δείκτη των οδών που σχετίζονται με τη βιολογία του RCC. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 90,4 μήνες (Συμπληρωματικός Πίνακας 1). Τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία περιλάμβαναν συνεχείς μεταβλητές που εμφανίζονται ως μέση±τυπική απόκλιση (SD) ή διατεταρτημόριο εύρος (IQR), ενώ τα κατηγορικά δεδομένα εμφανίζονται ως απόλυτοι αριθμοί και αντίστοιχες συχνότητες. Οι κατηγορικές μεταβλητές συγκρίθηκαν με το chi-square ή το ακριβές τεστ Fisher, ανάλογα με την περίπτωση. Είτε το Student's t-test διορθωμένο με το Levan's test για ισοδυναμία είτε το Mann-Whitney U test χρησιμοποιήθηκε για σύγκριση συνεχών μεταβλητών. Οι τιμές αποκοπής υπολογίστηκαν με αναδρομικές αναλύσεις δένδρων διαμερισμάτων χρησιμοποιώντας τη συνάρτηση rpart του R. Οι συναρτήσεις επιβίωσης εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier και οι συσχετισμοί με τους χρόνους επιβίωσης αξιολογήθηκαν με αναλύσεις παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου (PH) μονής και πολλαπλών μεταβλητών Cox. Όλες οι στατιστικές δοκιμές ήταν διπλής όψης και η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως<0.05. all="" data="" were="" analyzed="" with="" the="" statistical="" package="" for="" social="" sciences="" software,="" version="" 24.0="" (spss="" inc.,="" chicago,="" il)="" and="" r="" version="" rx64="" 3.5.0(www-project.="" org),="" including="" additional="" packages="" coin,="" survival,="" and="">

Ανάλυση γενετικών αλλαγών στο TCGA Οι συσχετισμοί μεταξύ κλινικοπαθολογικών μεταβλητών και παραλλαγών αριθμού αντιγράφων (CNV) ή σωματικών μεταλλάξεων διερευνήθηκαν χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ Fisher, το τεστ τάσης Cochran-Armitage ή το τεστ U Mann-Whitney ανάλογα με την περίπτωση. Η μονομεταβλητή και πολυμεταβλητή παλινδρόμηση Cox PH εφαρμόστηκε για αναλύσεις συσχέτισης μεταξύ CNV ή σωματικών μεταλλάξεων και της συνολικής επιβίωσης (OS), της ειδικής για την ασθένεια επιβίωσης (DSS) και του διαστήματος χωρίς εξέλιξη (PFD). Τα δεδομένα επιβίωσης ελήφθησαν από τους Liu et al. [12]. Περιορισμένες κυβικές σφήνες χρησιμοποιήθηκαν για τη μοντελοποίηση της σχέσης μεταξύ των επιπέδων RNA Trx1 και των τελικών σημείων επιβίωσης OS, DSS και PFI (Εικόνα S4).

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα της ανάλυσης μικροσυστοιχίας ιστών.

Το τρέχον που αναλύθηκε στην κοόρτη TMA αποτελούνταν από 248 ασθενείς (171 άνδρες και 77 γυναίκες) με διάμεση ηλικία τα 65 έτη (IQR 56.0-71.4) και διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 88,5 μήνες (QR 2 0.3-152.0 μήνες). Εβδομήντα δύο ασθενείς είχαν πεθάνει, λόγω ccRCC τη στιγμή της ανάλυσης. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου ολόκληρης της κοόρτης TMA φαίνονται στον Συμπληρωματικό Πίνακα 1 και τα χαρακτηριστικά της κοόρτης TCGA καταδεικνύονται στον Συμπληρωματικό Πίνακα 2. Υπήρχε μια τάση ότι οποιαδήποτε έκφραση Trx1 έναντι μηδενικής Trx1 συσχετίστηκε με χειρότερη έκβαση επιβίωσης HR:2.0295 τοις εκατό CI 0.81-5.02;p=0.129. Η σύγκριση των συσχετίσεων διαφορετικών διαμερισμάτων με το DSS παρουσιάζεται στο Σχ.1. Οι όγκοι ασθενών που είχαν αποκλειστική έκφραση του Trx1 στο κυτταρόπλασμα είχαν τη χειρότερη έκβαση επιβίωσης (HR, 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 3,13 (1.21-8,04)), Πίνακας 1). Οποιαδήποτε έκφραση του Trx1 ελήφθη υπόψη στα διαφορετικά κυτταρικά διαμερίσματα σε αυτήν την ανάλυση.

Next, the combined frequencies and intensities were investigated to better account for the protein levels as described above. For this purpose, we calculated a cutoff value of≥10 using recursive partitioning. Patients with a combined score of>10 είχαν καλύτερο DSS από τους ασθενείς με χαμηλή συνδυαστική βαθμολογία<10(hr,95% ci0.62(0.39-0.98).="" in="" line="" with="" this="" result,="" tumors="" of="" patients="" with="" a="" high="" combined="" score="" demonstrated="" more="" often="" less="" advanced="" tumor="" features(table2).in="" multivariable="" analysis,="" high="" combined="" cytoplasmic="" trx1="" expression="" lost="" its="" significance="" for="" its="" association="" with="" survival="" outcome="" when="" adjusted="" for="" the="" prognostic="" groups="" of="" the="" ssign(stage,="" size,="" grade,="" and="" necrosis)score.="" the="" multivariable="" analysis="" is="" demonstrated="" in="" table="" lb="" for="" trx1="" continuous="" expression.="" the="" investigation="" for="" categorized="" trx1="" showed="" similarly="" non-significant="">

Αποτελέσματα της ανάλυσης TCGA

Η διερεύνηση του CNV του γονιδίου Trx1 στα δεδομένα TCGA αποκάλυψε ότι οι παραλλαγές διπλοειδούς και κέρδους γονιδιώματος στο γονίδιο Trx1 συσχετίστηκαν σημαντικά με λιγότερο προχωρημένα στάδια όγκου και κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά, ενώ οι απώλειες παρατηρήθηκαν συχνότερα σε υψηλότερα στάδια όγκου και συσχετίστηκαν με προχωρημένα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά (Εικ. 2Α). Κατά συνέπεια, οι απώλειες συσχετίστηκαν με φτωχά συνολικά, ειδικά για τη νόσο μεσοδιαστήματα και χωρίς εξέλιξη (Εικ. 2Β).

Στη συνέχεια, τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης αναλύθηκαν στα δεδομένα αλληλουχίας RNA. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση των επιπέδων mRNA του Trx1 με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά (Εικ. 3Α) και δεν υπήρχε επίσης συνεχής συσχέτιση των επιπέδων του mRNA με την έκβαση της επιβίωσης (Εικ. 3Β). Σωματικές μεταλλάξεις του Trx1 ήταν παρούσες μόνο σε δύο ασθενείς.

Συζήτηση

Η τρέχουσα μελέτη είχε στόχο να διερευνήσει τον πιθανό ρόλο του πιο εξέχοντος μέλους της οικογένειας θειορεδοξίνης, Trx1, στη βιολογία του όγκου του ccRCC. Αποδεικνύουμε ότι υπάρχει μια ειδική για το διαμέρισμα συσχέτιση της έκφρασης Trx1 με το αποτέλεσμα επιβίωσης στο ccRCC. Επιπλέον, η Η ποσότητα των επιπέδων πρωτεΐνης Trx1 συσχετίστηκε με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά: τα χαμηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης Trx1 συσχετίστηκαν με προχωρημένα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά. Επιπλέον, υπήρξε συσχέτιση των απωλειών CNV με προχωρημένα στάδια όγκου, ενώ δεν υπήρχε σαφής συσχέτιση για τα επίπεδα mRNA του Trx1 είτε με κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά είτε με τα αποτελέσματα επιβίωσης.

Η σηματοδότηση οξειδοαναγωγής είναι μια βιολογική διαδικασία ειδικά για το διαμέρισμα. Μερικές από τις θειορεδοξίνες είναι ειδικές για το διαμέρισμα πρωτεΐνες και άλλες είναι σε θέση να μετακινούνται μεταξύ των κυτταρικών διαμερισμάτων [1]. Η τρέχουσα μελέτη δείχνει ότι η έκφραση του Trx1 στο κυτταρόπλασμα σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε ccRCC, αλλά από την άλλη πλευρά, υψηλότερα επίπεδα Trx1 συσχετίστηκαν με λιγότερο προχωρημένα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά. Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει παλαιότερα δημοσιευμένες αναφορές ορισμένων μελών της ομάδας μας. Οι Berndt et al. έδειξαν ότι το Trx1 καταστέλλει τη μετάφραση του HIF-2 και το HIF-2 είναι ένας σημαντικός προοδευτικός όγκος στο ccRCC[7,8]. Αυτό μπορεί να είναι πιο έντονο εάν το HIF{10}} βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα[13]. Αυτά τα προκλινικά δεδομένα έχουν υπογραμμιστεί σε κλινικές δοκιμές που διερεύνησαν μικρομοριακούς παράγοντες που αναστέλλουν το HIF-2 σε ασθενείς με μεταστατικό ccRCC[14]. Τα πρώτα δεδομένα κλινικών μελετών φάσης I και lI έχουν δείξει ότι αυτοί οι παράγοντες είναι δραστικοί σε ασθενείς με ccRCC[15].Στο πλαίσιο με τα ευρήματα της τρέχουσας μελέτης, τα λιγότερο προχωρημένα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά σε όγκους με υψηλότερη έκφραση Trx1 μπορεί να είναι αποτέλεσμα της Έκφραση Trx1 σε HIF-2. Τα ccRCCs έχουν ειδική βιολογία όγκου. Σε φυσιολογικές συνθήκες με επαρκή παροχή οξυγόνου, το HIF-2 αποικοδομείται συνεχώς μέσω μιας διαδικασίας που ενορχηστρώνεται από την πρωτεΐνη von Hippel Lindau (pVHL). Ωστόσο, περίπου στο 90 τοις εκατό των ccRCC, το pVHL αδρανοποιείται και έτσι ο HIF-2 υπερεκφράζεται ακόμη και υπό κανονικές συνθήκες[16]. Η συγκεκριμένη ρύθμιση οξειδοαναγωγής μέσω Trx1 σε κύτταρα με ανενεργό ή λείπει pVHL δεν έχει ακόμη καθοριστεί. Αυτές οι έρευνες πρέπει να λάβουν ιδιαίτερα υπόψη τις ειδικές διαφορές του διαμερίσματος.

Οι έρευνες των γενετικών πτυχών στα δεδομένα TCGA έχουν δείξει ότι υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ του CNV, των προχωρημένων κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικών και των φτωχών αποτελεσμάτων επιβίωσης των ασθενών με ccRCC. Αναμέναμε ότι οι απώλειες αριθμού αντιγράφων μπορεί να συνδέονται με χαμηλότερη έκφραση RNA και ότι η χαμηλότερη έκφραση RNA συνδέεται με κακά προγνωστικά χαρακτηριστικά και πρόγνωση του όγκου. Ωστόσο, η ανάλυσή μας των δεδομένων RNASeq από το TCGA δεν μπόρεσε να αποδείξει μια συσχέτιση των επιπέδων RNA με κακά προγνωστικά κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά. Στην πραγματικότητα, οι αναλύσεις κυβικών σπλήνων έδειξαν ότι εκείνοι οι ασθενείς με ccRCCs με μέση έκφραση RNA του γονιδίου Trx1 είχαν τη χειρότερη έκβαση επιβίωσης. Αν και τα CNVs είναι γνωστά εδώ και πολύ καιρό και η προγνωστική σημασία των CNVs έχει αποδειχθεί σε αρκετές μελέτες σε ccRCC, η βιολογική συνάφεια εξακολουθεί να μην είναι καλά χαρακτηρισμένη[17,18]. Το εύρημα μας υπογραμμίζει ότι η έκφραση CNV και RNA δεν συνδέονται απαραίτητα και, επομένως, η βιολογική βάση για τη συσχέτιση γονιδιωματικών απωλειών CNV του Trx1 και προηγμένων κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικών πρέπει να αποτελέσει αντικείμενο μελλοντικών πρόσθετων ερευνών.

Τα τρέχοντα ευρήματα έχουν αρκετούς περιορισμούς που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Πρόκειται για μια αναδρομική μελέτη. Η σύνθεση της μελέτης θα μπορούσε να ήταν πιο ισορροπημένη όσον αφορά τα στάδια TNM. Επιπλέον, η παρακολούθηση θα μπορούσε να ήταν μεγαλύτερη.

Μερικά από τα ευρήματά μας φαίνεται να είναι αντιφατικά, τα υψηλότερα επίπεδα Trx1 στο κυτταρόπλασμα σχετίζονται με χειρότερα αποτελέσματα επιβίωσης ενώ τα υψηλότερα επίπεδα Trx1 συνδέονται με λιγότερο προχωρημένα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά. Η σηματοδότηση οξειδοαναγωγής είναι μια διαδικασία που είναι συγκεκριμένη για το διαμέρισμα και το πλαίσιο, όπως άλλες βιολογικές διεργασίες, π.χ. ο κατασταλτικός ρόλος του p53 ή η μεταγραφική ρύθμιση του NFkB. Έχουμε ερμηνεύσει τα τρέχοντα αποτελέσματά μας σύμφωνα με αυτήν τη βιολογική γνώση. Αυτά τα εκ πρώτης όψεως αντιφατικά αποτελέσματα αφήνουν περιθώρια για πρόσθετες έρευνες, ιδιαίτερα ο ρυθμιστικός ρόλος του Trx1 στο HIF-2 είναι ένας ελκυστικός στόχος σε σχέση με τις τρέχουσες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ που διερευνούν το HIF-2μια αναστολή ως θεραπευτικό έννοια σε ccRCC και άλλους τύπους καρκίνου. Η ομάδα μας έχει μεγάλο ενδιαφέρον στον τομέα αυτό και επί του παρόντος βρίσκονται σε εξέλιξη πρόσθετες έρευνες.

Συνοπτικά, η τρέχουσα μελέτη προτείνει ότι το Trx1 έχει ρόλο στη βιολογία του όγκου του ccRCC. Πιθανές εξηγήσεις για έναν σημαντικό ρόλο της σηματοδότησης οξειδοαναγωγής ccRCC είναι η ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης, οι ρυθμίσεις της μεταβολικής οδού και η ρύθμιση της έκφρασης του HIF-2. Έτσι, η τρέχουσα μελέτη συμβουλεύει σθεναρά τις εντατικές έρευνες των οδών σηματοδότησης οξειδοαναγωγής στο ccRCC.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Hanschmann EM, Godoy JR, Berndt C, Hudemann C, Lillig CH (2013) Thioredoxins, glutaredoxins, and peroxiredoxins–molecular engines and health significance: from cofactors to antioxidants to redox signaling. Antioxid Redox Signal 19:1539–1605
2. Lillig CH, Holmgren A (2007) Thioredoxin and related molecules–από τη βιολογία στην υγεία και την ασθένεια. Antioxid Redox Signal 9:25–47
3. Berndt C, Lillig CH, Flohe L (2014) Η οξειδοαναγωγική ρύθμιση από τη γλουταθειόνη χρειάζεται ένζυμα. Εμπρός Pharmacol5:168
4. Berndt C, Schwenn JD, Lillig CH (2015) Η ειδικότητα των θειορεδοξινών και των γλουταροξινών καθορίζεται από την ηλεκτροστατική και γεωμετρική συμπληρωματικότητα. Chem Sci 6:7049-7058
5. Kaminska K, Czarnecka AM, Escudier B, Lian F, Szczylik C (2015) Ιντερλευκίνη-6 ως αναδυόμενος ρυθμιστής του καρκίνου των νεφρικών κυττάρων. Urol Oncol 33:476–485
6. Choueiri TK, Motzer RJ (2017) Συστημική θεραπεία για μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. N Engl J Med 376:354–366
7. Raval RR, Lau KW, Tran MGB, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, Ratclife PJ (2005) Contrasting properties of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) και HIF-2 σε καρκίνωμα νεφρού που σχετίζεται με τον von Hippel-Lindau. ΜοΙ Cell Biol 25:5675-5686
8. Berndt C, Hanschmann EM, Urbainsky C, Jordt LM, Müller CS, Bodnar Y, Schipper S, Handorf O, Nowack R, Moulis JM, Schulzke C, Schünemann V, Lillig CH (2020) Συντονισμός FeS-συστάδας σπονδυλωτών ρυθμίζει την καταστολή του παράγοντα 2 που προκαλείται από την υποξία μέσω της ρυθμιστικής πρωτεΐνης σιδήρου 1. bioRxiv:2020.2008.2004.235721
9. Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi Α, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays for high-throughput molecular profiles of tumor specimens. Nat Med 4:844–847
10. Seligson DB, Yu H, Tze S, Said J, Pantuck AJ, Cohen P, Lee KW (2013) Ο πυρηνικός εντοπισμός IGFBP-3 προβλέπει την επανεμφάνιση του καρκίνου του προστάτη στον άνθρωπο. Hormones Cancer 4:12-23
11. Godoy JR, Funke M, Ackermann W, Haunhorst P, Oesteritz S, Capani F, Elsasser HP, Lillig CH (2011) Redox atlas of the mouse. Ανοσοϊστοχημική ανίχνευση πρωτεϊνών της οικογένειας γλουταροξίνης, υπεροξιρεδοξίνης και θειορεδοξίνης σε διάφορους ιστούς του εργαστηριακού ποντικού. Biochim Biophys Acta 1810:2–92
12. Liu J, Lichtenberg T, Hoadley KA, Poisson LM, Lazar AJ, Cherniack AD, Kovatich AJ, Benz CC, Levine DA, Lee AV, Omberg L, Wolf DM, Shriver CD, Thorsson V, Cancer Genome Atlas Research N, Hu H (2018) Ένας ολοκληρωμένος πόρος κλινικών δεδομένων πανκαρκινικού TCGA για την παροχή υψηλής ποιότητας αναλύσεων αποτελεσμάτων επιβίωσης. Cell 173:400–416 (e411)
13. Kroeger N, Seligson DB, Signoretti S, Yu H, Magyar CE, Huang J, Belldegrun AS, Pantuck AJ (2014) Η κακή πρόγνωση και τα προχωρημένα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά του διαυγούς κυτταρικού καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων (ccRCC) σχετίζονται με τον κυτταροπλασματικό υποκυτταρικό εντοπισμό του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα-2άλφα. Eur J Cancer 50:1531–1540
14. Choueiri TK, Kaelin WG Jr (2020) Στοχεύοντας τον άξονα HIF2-VEGF στο καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων. Nat Med 26:1519–1530
15. Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, Merchan JR, Papadopoulos KP, McDermott DF, Michaelson MD, Appleman LJ, Thamake S, Zojwalla NJ, Jonasch E (2020) Φάση I/II μελέτη του στοματικού HIF{{2} } αναστολέας ΜΚ-6482 σε ασθενείς με προχωρημένο διαυγές νεφρικό καρκίνωμα (RCC). J Clin Oncol 38:611–611
16. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, Durocher JA, Mahurkar S, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Mukeria A, Hol catova I, Schmidt LS, Toro JR, Karami S, Hung R, Gerard GF, Linehan WM, Merino M, Zbar B, Bofetta P, Brennan P, Rothman N, Chow WH, Waldman FM, Moore LE (2008) Βελτιωμένη αναγνώριση του von Hippel- Μεταβολές γονιδίων Lindau σε διαυγείς νεφρικούς όγκους. Clin Cancer Res 14:4726-4734
17. Thiesen HJ, Steinbeck F, Maruschke M, Koczan D, Ziems B, Hakenberg OW (2017) Διαστρωμάτωση γονιδιωμάτων διαυγούς νεφρικού κυτταρικού καρκινώματος (ccRCC) με ανάλυση γονιδιακής κατευθυνόμενης αλλαγής αριθμού αντιγράφων (CNA). PLoS ONE 12:e0176659
18. Zhao M, Zhao Z (2016) Συμφωνία απώλειας αριθμού αντιγράφων και προς τα κάτω ρύθμιση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων: μια πανκαρκινική μελέτη. BMC Genomics 17 (Suppl 7):532