Ανάπτυξη Θεραπείας για Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία: Προοπτικές για Μυϊκές Δυστροφίες και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές Μέρος 3

Μυϊκή παθολογία σε ΣΜ

Η ωρίμανση του κινητικού νευρώνα και των σκελετικών μυών αντιστοιχεί στενά και εξαρτάται από την κυτταρική επαφή μεταξύ τους.

Οι κινητικοί νευρώνες είναι νευρώνες στο ανθρώπινο νευρικό σύστημα που είναι υπεύθυνοι για τον έλεγχο της μυϊκής κίνησης. Υπάρχει μια άρρηκτη σχέση μεταξύ των κινητικών νευρώνων και της μνήμης. Έρευνες δείχνουν ότι η κατάλληλη άσκηση μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη, ενώ η έλλειψη άσκησης μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη της μνήμης.

Η άσκηση μπορεί να βοηθήσει τον εγκέφαλο να δημιουργήσει νέες συνδέσεις νευρώνων, οι οποίες μπορούν να κάνουν τη σκέψη και τη μνήμη πιο αποτελεσματικές. Για παράδειγμα, μια μελέτη διαπίστωσε ότι περιοχές του εγκεφάλου μετά την άσκηση μπορούν να απελευθερώσουν μια χημική ουσία που ονομάζεται BDNF, η οποία προάγει την ανάπτυξη και τις συνδέσεις των νευρώνων και παίζει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της μνήμης.

Επιπλέον, η άσκηση μπορεί επίσης να αυξήσει την παροχή οξυγόνου στον εγκέφαλο, γεγονός που προάγει περαιτέρω την κανονική λειτουργία του εγκεφάλου. Μια μελέτη έδειξε ότι οι άνθρωποι που έτρεχαν για μεγάλα χρονικά διαστήματα αφιέρωσαν λιγότερο χρόνο στη μάθηση και είχαν καλύτερη μνήμη και εκτέλεση.

Η άσκηση μπορεί να κάνει το σώμα πιο υγιές και η καλή υγεία θα βοηθήσει επίσης τον εγκέφαλο να λειτουργεί σωστά. Για παράδειγμα, η άσκηση μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της αρτηριακής πίεσης και της χοληστερόλης, παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά τον εγκέφαλο και τη μνήμη.

Συνοψίζοντας, υπάρχει μια στενή σχέση μεταξύ των κινητικών νευρώνων και της μνήμης. Η κατάλληλη άσκηση μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη και να μας βοηθήσει να σκεφτόμαστε και να μαθαίνουμε καλύτερα. Επομένως, θα πρέπει να κάνουμε πιο μέτρια άσκηση στην καθημερινή μας ζωή για να διατηρήσουμε τη σωματική και ψυχική υγεία και να κάνουμε τον εγκέφαλό μας να λειτουργεί πιο ευέλικτα και αποτελεσματικά. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Αν και η μυϊκή ατροφία στο SMA προκαλείται κυρίως από απονεύρωση, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι αυτόνομες μυϊκές αλλοιώσεις συμβαίνουν επίσης στο SMA και θα μπορούσαν να συμβάλουν άμεσα στην παθογένεση της νόσου. Το σύμπλεγμα Smn εντοπίζεται σε σαρκομερικούς δίσκους z σε ραβδωτά μυοϊνίδια [311].

Ειδικά για τους μύες Smn ποντίκια νοκ-άουτ χωρίς μείωση της έκφρασης Smn στους κινητικούς νευρώνες έχει ως αποτέλεσμα μαζική μυϊκή δυστροφία [47], υποδηλώνοντας ακυτταρική λειτουργία της πρωτεΐνης Smn επίσης στον σκελετικό μυ.

Παρόμοιες παρατηρήσεις αναφέρθηκαν πρόσφατα από τους Kim et al. [151], καθώς τα ποντίκια με εξάντληση Smn ειδικά για τους μύες επάγουν μορφολογικές αλλοιώσεις στα myofbers και NMJ. Αυτό συσχετίζεται με μειωμένη ex vivo δύναμη και μειωμένη κινητική λειτουργία κατά την ηλικία των 6-7 μηνών και μειωμένη διάρκεια ζωής [151].

Άλλες μελέτες σχετικά με την επιλεκτική αποκατάσταση της έκφρασης της πρωτεΐνης Smn κατά 50% σε μυϊκά δορυφορικά κύτταρα έδειξαν σημαντική βελτίωση του φαινοτύπου SMA σε ποντίκια [219]. Η υπόθεση των μηχανισμών ασθένειας ειδικών για τους μυς έχει επίσης συζητηθεί με βάση μορφομετρικές μελέτες δειγμάτων ανθρώπινου σκελετικού μυός με ανεπάρκεια SMN [22, 87, 187].

Οι αρχικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν πριν από περισσότερα από 20 χρόνια, έδειξαν ήδη ότι οι μυοΐνες τύπου 1 και 2 (αλλά όχι τύπου 3) που προέρχονται από ασθενείς με SMA εκφυλίζονται μετά από μία έως τρεις εβδομάδες σε συγκαλλιέργεια με εκφυτεύματα νωτιαίου μυελού εμβρύου επίμυος άγριου τύπου [30]. Αυτό δείχνει ότι οι μυοβλάστες και οι μυοΐνες από ασθενείς τύπου 1 και τύπου 2 με SMA έχουν υψηλότερη ευπάθεια και τάση να υποστούν κυτταρικό θάνατο.

Ανώμαλη έκφραση δεικτών για την ανάπτυξη των σκελετικών μυών, όπως η αργή και γρήγορη μυοσίνη [186] και η ελαττωματική σύντηξη μυοβλαστών έχουν επίσης αναφερθεί [12, 31, 114, 190, 271]. Ως εκ τούτου, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η μυογένεση καθυστερεί στο SMA. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η έκφραση του SMN στους σκελετικούς μύες είναι σημαντική για τη σωστή ανάπτυξη και συντήρηση και ότι τα επίπεδα SMN δεν πρέπει να πέφτουν κάτω από ένα όριο που μέχρι στιγμής δεν είναι καλά καθορισμένο.

Τα δεδομένα από τους Braun et al. [30] προτείνουν ότι τα επίπεδα πρωτεΐνης SMN μπορεί να είναι επαρκή σε SMA τύπου 3 αλλά όχι τύπου 1SMA, αν και άλλες μελέτες για SMN σε μυ ανέφεραν αντιφατικές επιδράσεις [99, 137].

Μυοειδική υπερέκφραση του Smn στη σοβαρή Smn−/−; Το μοντέλο ποντικού SMN2 δεν έδειξε ευεργετική φαινοτυπική επίδραση [99]. Δεύτερον, ένα ειδικό για τους μύες Smn knockdown-μέσω Myf5-Creand του συστήματος ανασυνδυασμού Cre-loxP-σε φόντο SMN2/SMNΔ7 δεν προκάλεσε συμπτώματα SMA[137]. Ο εκτεινόμενος μακρύς μυς των δακτύλων διερευνήθηκε για αυτήν τη μελέτη [137], ένας μυς που συνήθως δεν απονευρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο μοντέλο ποντικού SMNΔ7 [174].

Ωστόσο, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα κατώφλια SMN θα μπορούσαν να διαδραματίσουν κρίσιμο ρόλο σε διαφορετικούς τύπους μυών ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου. Δεν είναι ακόμη σαφές πώς αλλάζουν τα επίπεδα έκφρασης SMN στη μετέπειτα ζωή.

Μπορεί το επίπεδο έκφρασης στους μυς να πέφτει επίσης κάτω από ένα κρίσιμο όριο όταν η έκφραση του SMN μειώνεται κατά τη διάρκεια της μετέπειτα μεταγεννητικής ανάπτυξης. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια κατάσταση στην οποία ένας μηχανισμός μυοπαθητικής νόσου θα μπορούσε να συμβάλει στον φαινότυπο της νόσου ή να κυριαρχήσει στη νευρογενή μυϊκή ατροφία σε πιο ήπιους τύπους SMA. Τα επίπεδα πρωτεΐνης SMN στους μύες, γενικά, είναι πολύ χαμηλότερα από ό,τι στο νωτιαίο μυελό ή τον εγκέφαλο [50, 138] και αυτά τα επίπεδα αναμένεται επίσης να μειωθούν κατά τη διάρκεια της ζωής.

Λείπουν σχετικά δεδομένα από ασθενείς με SMA για να κριθεί η έκταση της αλλοιωμένης έκφρασης πρωτεΐνης SMN κατά τη διάρκεια της ζωής.

Αυτό εγείρει το σημείο ότι η πανταχού παρούσα ανοδική ρύθμιση του SMN μέσω μιας θεραπευτικής προσέγγισης με ένα μικρό μόριο όπως το Risdiplam μπορεί να εξουδετερώσει τον μυοπαθητικό φαινότυπο καλύτερα σε μεγαλύτερη ηλικία από μια θεραπευτική προσέγγιση που παρέχει το φάρμακο μέσω ενδορραχιαίας χορήγησης μόνο στον νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο.

Μυϊκή παθολογία σε non-5q-SMA

Η νωτιαία μυϊκή ατροφία με αναπνευστική δυσχέρεια τύπου 1 (SMARD1) που αναφέρεται επίσης ως DSMA1 (άπω νωτιαία μυϊκή ατροφία τύπου 1), είναι μια θανατηφόρα διαταραχή του κινητικού νευρώνα που συνήθως ξεκινά στη βρεφική και πρώιμη παιδική ηλικία[23, 109].

Το SMARD1 χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία και προοδευτικό εκφυλισμό των κινητικών νευρώνων στον κοιλιακό κέρατο του νωτιαίου μυελού, με αποτέλεσμα τη νευρογενή ατροφία των ραβδωτών και σκελετικών μυϊκών ινών [107]. Επιπλέον, το διάφραγμα και ο καρδιακός μυς επηρεάζονται κυρίως στο μοντέλο του ποντικιού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα έναν μικτό φαινότυπο που περιλαμβάνει τόσο πρωτογενή όσο και νευρογενή εκφυλισμό των μυών.

Η μυϊκή αδυναμία σε ασθενείς με SMARD1 επηρεάζει κυρίως τις άπω μυϊκές ομάδες, ξεκινώντας συνήθως από τα κάτω άκρα. Το πιο εμφανές και καθοριστικό σύμπτωμα του SMARD1 είναι η απειλητική για τη ζωή αναπνευστική δυσχέρεια λόγω σοβαρής παράλυσης του διαφράγματος [107, 108, 259]. Το ποντίκι με νευρομυϊκή εκφύλιση (Nmd2J) είναι ένα μοντέλο συστήματος για τη νεανική μορφή του SMARD1 [51].

Τα παθολογικά χαρακτηριστικά του ποντικιού Nmd2J είναι συγκρίσιμα με τους ανθρώπους. Ωστόσο, ο εκφυλισμός των μυϊκών ινών στο διάφραγμα δεν συσχετίζεται με την απώλεια κινητικού άξονα στο θεφρενικό νεύρο [106, 158, 307]. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει σαφής διάκριση μεταξύ της εκφύλισης των κινητικών νευρώνων και της μυοπάθειας σε αυτή τη μορφή νωτιαίας μυϊκής ατροφίας.

Εγκεκριμένες θεραπείες για SMA

Σημαντικές πρόοδοι στη βασική έρευνα και τις κλινικές μελέτες άνοιξαν το δρόμο για τις εγκεκριμένες θεραπείες SMA από τον FDA (Food and Drug Administration, ΗΠΑ) καθώς και από τον EMA (European Medicines Agency, ΕΕ).

Όλες αυτές οι εγκεκριμένες θεραπείες επικεντρώνονται σε στρατηγικές που στοχεύουν στην αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης SMN, είτε με τροποποίηση του ματίσματος SMN2 για την αύξηση της συμπερίληψης του εξονίου 7 μέσω αντιπληροφοριακών ολιγονουκλεοτιδίων (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) ή μικρών μορίων (Risdiplam/Evrysdigene™), είτε μέσω μεταφοράς εισαγωγή ενός ανέπαφου πρόσθετου cDNA αντιγράφου SMN1 (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Εικ. 2).

Το Σχήμα 2 συνοψίζει όλες τις μελέτες που περιγράφονται και συζητούνται με περισσότερες λεπτομέρειες στη συνέχεια. Περισσότερες πληροφορίες μπορείτε να λάβετε από τη διεύθυνση https://clinicaltrials.gov. Όλες οι θεραπείες έχουν αναπτυχθεί σε μοντέλα ποντικών για SMA και η αποτελεσματικότητά τους έχει βελτιστοποιηθεί με καθιερωμένα μοντέλα κυτταροκαλλιέργειας.

Αποτελούν έτσι μια ιστορία επιτυχίας για μεταφραστική έρευνα από βασικά μοντέλα κυτταρικής και μοριακής νευροεπιστήμης προς νέες θεραπείες για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικής νόσου. Προς το παρόν, τρεις διαφορετικές θεραπείες για SMA που έχουν εγκριθεί από τον FDA και τον EMA χρησιμοποιούν διαφορετικές στρατηγικές για την ενίσχυση του λειτουργικού, πλήρους μήκους SMN επίπεδα πρωτεϊνών.

Τα αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs), γνωστά με την ονομασία Spinraza™, εγχέονται ενδορραχιαία και έχουν σχεδιαστεί για να αναστέλλουν την παράκαμψη του εξονίου 7 σε μεταγραφές SMN2. Μικρά μόρια όπως το Evrysdi™ εφαρμόζονται από το στόμα και ρυθμίζουν την ένταξη του εξονίου 7 παρόμοια με τα ASOs.

Η τρίτη επιλογή θεραπείας είναι η γονιδιακή θεραπεία μέσω συστηματικής ενδοφλέβιας εφαρμογής ενός μη αναδιπλασιαζόμενου αυτοσυμπληρωματικού αδενο-σχετιζόμενου ιού 9 (scAAV9) που εισάγει το SMN1 cDNA (Zolgensma™) σε μολυσμένα κύτταρα.

For more information:1950477648nn@gmail.com