Ανάπτυξη Θεραπείας για Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία: Προοπτικές για Μυϊκές Δυστροφίες και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές Μέρος 1

Αφηρημένη

Ιστορικό: Την τελευταία δεκαετία έχουν γίνει σημαντικές προσπάθειες για την ανάπτυξη και βελτίωση θεραπειών για την εγγύς νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA). Η εισαγωγή του Nusinersen/Spinraza™ ως αντιπληροφοριακής ολιγονουκλεοτιδικής θεραπείας, του Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ ως γονιδιακής θεραπείας με βάση το AAV9-και του Risdiplam/Evrysdi™ ως μικρού μορίου τροποποιητή προ-mRNA παρεμβολής έχει θέσει νέα πρότυπα με νευροεκφυλισμό.

Η εγγύς νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) είναι μια κοινή γενετική διαταραχή που επηρεάζει το νευρικό σύστημα του σώματος, προκαλώντας σταδιακή ατροφία και μείωση των μυών του σώματος. Τα άτομα με SMA συχνά αντιμετωπίζουν πολλές σωματικές και προκλήσεις της ζωής, αλλά η μνήμη τους είναι τόσο καλή όσο και των περισσότερων ανθρώπων.

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το SMA επηρεάζει τη μνήμη. Πολλοί ασθενείς με SMA παρουσιάζουν βελτιωμένη απόδοση μνήμης, πιθανώς επειδή χρειάστηκε να αντιμετωπίσουν πολλές προκλήσεις στη ζωή τους. Οι ασθενείς με SMA πρέπει να θυμούνται πληροφορίες όπως ιατρικά αρχεία, δόσεις φαρμάκων και αντενδείξεις για να διατηρήσουν καλή υγεία και ποιότητα ζωής. Πρέπει επίσης να έχουν καθαρό μυαλό για να αντιμετωπίσουν τις προκλήσεις της καθημερινής ζωής, όπως η διαχείριση προγραμμάτων και ο χειρισμός οικονομικών υποθέσεων.

Ενώ τα άτομα με SMA μπορεί να χρειάζονται πρόσθετη υποστήριξη και βοήθεια για να αντιμετωπίσουν τις προκλήσεις της ζωής που αντιμετωπίζουν, αυτό δεν σημαίνει ότι οι γνωστικές τους ικανότητες και η μνήμη θα τεθούν σε κίνδυνο. Η ικανότητα σκέψης, το επίπεδο νοημοσύνης και η ικανότητα μάθησης είναι ίδια με εκείνα του γενικού πληθυσμού και μπορούν να ολοκληρώσουν διάφορες εργασίες και δραστηριότητες μέσω των προσπαθειών τους και της κατάλληλης υποστήριξής τους.

Στις οικογένειες και τις κοινότητες των ασθενών με SMA, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στην υποστήριξη και τη βοήθεια που χρειάζονται για να τους βοηθήσουμε να αντιμετωπίσουν διάφορες προκλήσεις. Ταυτόχρονα, θα πρέπει επίσης να βλέπουμε θετικά τους ασθενείς με SMA, να κατανοούμε την κατάστασή τους και να σεβόμαστε τις σκέψεις και τις επιθυμίες τους. Τα άτομα με SMA έχουν εξίσου ισχυρά μυαλά και μνήμες και πρέπει επίσης να τους σεβαστούν και να τους εκτιμήσουν για να πραγματοποιήσουν τα όνειρα και τις επιθυμίες τους. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Κύριο σώμα: Οι θεραπείες για SMA έχουν σχεδιαστεί για να παρεμβαίνουν στην κυτταρική βάση της νόσου τροποποιώντας το μάτισμα προ-mRNA και ενισχύοντας την έκφραση της πρωτεΐνης του κινητικού νευρώνα επιβίωσης (SMN), η οποία εκφράζεται μόνο σε χαμηλά επίπεδα σε αυτή τη διαταραχή.

Οι αντίστοιχες στρατηγικές μπορούν επίσης να εφαρμοστούν σε άλλους μηχανισμούς ασθενειών που προκαλούνται από απώλεια λειτουργίας ή τοξικό κέρδος λειτουργικών μεταλλάξεων. Η ανάπτυξη θεραπειών για το SMA βασίστηκε στη χρήση συστημάτων κυτταροκαλλιέργειας και μοντέλων ποντικιών, καθώς και σε καινοτόμες κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν αναγνώσεις που είχαν αρχικά εισαχθεί και βελτιστοποιηθεί σε προκλινικές μελέτες.

Αυτό συνοψίζεται στο πρώτο μέρος αυτής της ανασκόπησης. Το δεύτερο μέρος συζητά τις τρέχουσες εξελίξεις και προοπτικές για την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, τη μυϊκή δυστροφία, τη νόσο του Πάρκινσον και τη νόσο Αλτσχάιμερ, καθώς και τα εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν για την εισαγωγή θεραπειών με βάση το RNA και γονιδιακών θεραπειών για αυτές τις διαταραχές.

Συμπέρασμα: Οι θεραπείες που βασίζονται στο RNA προσφέρουν πιθανότητες για θεραπευτική ανάπτυξη σύνθετων νευροεκφυλιστικών διαταραχών όπως η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, η μυϊκή δυστροφία, η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος Αλτσχάιμερ.

Οι εμπειρίες που δημιουργούνται με αυτά τα νέα φάρμακα για το SMA, καθώς και οι εμπειρίες στις γονιδιακές θεραπείες AAV θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη διεύρυνση του φάσματος των τρεχουσών προσεγγίσεων για παρεμβολή με παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς στον νευροεκφυλισμό.

Λέξεις-κλειδιά: Νόσος του κινητικού νευρώνα, Νευροεκφυλιστική νόσος, Μυϊκή νόσος, Νωτιαία μυϊκή ατροφία, Αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση, Μυϊκή δυστροφία, νόσος Alzheimer, Νόσος Πάρκινσον, Κλινική δοκιμή, Γονιδιακή θεραπεία.

Ιστορικό

Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA) είναι η πιο κοινή μορφή μιας θανατηφόρου παιδιατρικής νευρομυϊκής διαταραχής με αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Προκαλείται από ομόζυγες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας (LOF) του γονιδίου SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 5 (5q13.2).

Έτσι, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις μέχρι στιγμής έχουν επικεντρωθεί στην αποκατάσταση της έκφρασης SMN. Η ειδική αρχιτεκτονική στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 5 με ένα δεύτερο γονίδιο SMN (SMN2) είναι υπεύθυνη για την κυτταρική παραγωγή χαμηλών επιπέδων πρωτεΐνης SMN που δεν επαρκούν για τη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας των κινητικών νευρώνων. Το SMN2 διαφέρει από το SMN1 με ένα μόνο C σε T μετάβαση στο εξόνιο 7 , οδηγώντας σε αυξημένη παράκαμψη του εξονίου 7 [180,206].

Έτσι, οι προσεγγίσεις για την καταστολή εναλλακτικού ματίσματος αυτού του εξονίου και η γονιδιακή θεραπεία9-που βασίζεται σε AAV για την ενίσχυση της έκφρασης της πρωτεΐνης SMN στους κινητικούς νευρώνες έχουν οδηγήσει σε επιτυχία στη θεραπεία του εκφυλισμού των κινητικών νευρώνων σε αυτή τη νόσο. Η αποκατάσταση της έκφρασης πρωτεΐνης είναι επίσης κεντρικός στόχος για τη θεραπεία ανάπτυξη σε τυπομυϊκές δυστροφίες Duchenne-και Becker [52, 72, 155].

Έτσι, θεραπείες που βασίζονται σε ολιγονουκλεοτίδια καθώς και γονιδιακές θεραπείες δοκιμάζονται επί του παρόντος σε αυτές τις διαταραχές. Η εμπειρία με τέτοιες θεραπείες προχωρά ταχέως και αυτό έχει επίσης αντίκτυπο στην ανάπτυξη θεραπείας για άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση (ALS).

Οι ολιγονουκλεοτιδικές θεραπείες δεν προσφέρουν αποκλειστικά την ευκαιρία να αυξήσουν την έκφραση πρωτεϊνών όπως η SMN, αλλά και να καταστείλουν την έκφραση μεταλλαγμένων πρωτεϊνών με παθολογική λειτουργία σε άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Αυτό προσφέρει περαιτέρω τεχνικές ευκαιρίες για παρεμβολή με άλλους νευροεκφυλιστικούς μηχανισμούς. Η ανασκόπησή μας συνοψίζει την ανάπτυξη αντιπληροφοριακού ολιγονουκλεοτιδίου (ASO) και γονιδιακής θεραπείας για SMA, με βάση τη βιβλιογραφική αναζήτηση μέσω του PubMed.gov και τα δεδομένα που κυκλοφόρησαν από τη https://clinicaltrials.gov.

Το δεύτερο μέρος πραγματεύεται τις ευκαιρίες και τις προκλήσεις που σχετίζονται με την περαιτέρω ανάπτυξη αυτών των προσεγγίσεων για τη θεραπεία άλλων νευροεκφυλιστικών διαταραχών και μυϊκών δυστροφιών.

Νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA): μηχανισμοί ασθένειας και προσδιορισμός στόχων για θεραπεία

Παρουσίαση της νόσου και ταξινόμηση της νωτιαίας μυϊκής ατροφίας (SMA)

Η σοβαρή μορφή της εγγύς νωτιαίας μυϊκής ατροφίας, που ονομάζεται επίσης νόσος Werdnig-Hofmann [122, 123, 316], είναι η πιο κοινή μονογενετική θανατηφόρα παιδιατρική νευρομυϊκή διαταραχή.

Υπάρχει επίσης μια ηπιότερη μορφή εγγύς νωτιαίας μυϊκής ατροφίας που αρχικά είχε θεωρηθεί ως ξεχωριστή νευρολογική ασθένεια [160]. Ωστόσο, μετά τον εντοπισμό του υποκείμενου γονιδιακού ελαττώματος[170], έγινε φανερό ότι και οι δύο ασθένειες προκαλούνται από ομόζυγη διαγραφή του γονιδίου Survival Motor Neuron 1 (SMN1) στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 5q13.2.

Όλες οι μορφές του 5q-SMA (τύπος 1–4) έχουν συχνότητα 1/6000–10.000 παγκοσμίως [77, 229, 231, 305].

Το SMA ακολουθεί την αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Η δυσλειτουργία και η απώλεια των κινητικών νευρώνων της σπονδυλικής στήλης είναι τα πιο εμφανή παθολογικά χαρακτηριστικά που προκαλούν αδυναμία και ατροφία, ιδίως στις εγγύς μυϊκές ομάδες, και αναπνευστική ανεπάρκεια. τύποι 3 και 4 (με την έναρξη) [69, 70, 78, 230].

Αυτή η ταξινόμηση εστιάζει κυρίως στα επιτεύγματα ορόσημα του κινητήρα με το μειονέκτημα της συχνής επικάλυψης μεταξύ διαφορετικών τύπων. Έτσι, έχει εισαχθεί μια πρόσθετη ταξινόμηση για την κάλυψη δυναμικών αλλαγών στον κλινικό φαινότυπο μετά τη θεραπεία επίσης. Αυτή η νέα ταξινόμηση διακρίνει τους μη-καθιστούς (τύπος 1–2), τους αθλητές (τύπος 2–3) και τους περιπατητές (τύπος 3–4)[197], που συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Γενετική SMA

Τα δύο γονίδια κινητικών νευρώνων επιβίωσης: SMN1 και SMN2

Οι άνθρωποι φέρουν δύο γονίδια SMN (SMN1 και SMN2) μέσα σε μια διπλή περιοχή στο χρωμόσωμα 5q. Η ομόζυγος ή οι μεταλλάξεις του SMN1 προκαλούν SMA, ενώ η απώλεια του SMN2 συνήθως δεν σχετίζεται με τη νόσο. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, ο διπλασιασμός του γονιδίου SMN συνέβη στο στάδιο των μη ανθρώπινων πρωτευόντων [251]. Σε εργαστηριακά ποντίκια και άλλα τρωκτικά, το γονίδιο Smn δεν διπλασιάζεται[263, 264].

Τα SMN1 και SMN2 διαφέρουν μόνο σε λίγα νουκλεοτίδια. Ιδιαίτερη σημασία έχει το ινεξόνιο 7 μετάβασης C σε T του κεντρομερούς SMN2, το οποίο προκαλεί εναλλακτικό μάτισμα του εξονίου 7. Οι περισσότερες μεταγραφές από το γονίδιο SMN2 στερούνται κωδικοποιημένων περιοχών με εξόνιο 7-, με αποτέλεσμα μόνο 5–10% πλήρους μήκους πρωτεΐνη SMN σε σύγκριση με 100% πλήρους μήκους πρωτεΐνη SMN από μεταγραφές SMN1 (Εικ. 1).

Επομένως, το SMN2 μπορεί να αντισταθμίσει μόνο εν μέρει την απώλεια SMN1 [180, 206, 207]. Οι περισσότεροι ασθενείς με SMA φέρουν 2–3 αντίγραφα SMN2. Αυτό επιτρέπει την κυτταρική παραγωγή περίπου 10-30% πλήρους μήκους πρωτεΐνης SMN σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες με άθικτα αντίγραφα γονιδίου SMN1. Έτσι, ο αριθμός αντιγράφων SMN2 είναι ο πιο σημαντικός γενετικός τροποποιητής της σοβαρότητας της νόσου SMA [85, 319].

Η πλειονότητα των σοβαρά προσβεβλημένων ασθενών με SMA φέρει ομόζυγες διαγραφές του SMN1 ενώ οι περισσότεροι ασθενείς τύπου 2 και 3 με SMA εμφανίζουν ομόζυγη απουσία SMN1 λόγω γονιδιακής μετατροπής του SMN1 σε SMN2 [37, 318].

Η γονιδιακή μετατροπή είναι μια κοινή αιτία για τις παραλλαγές του αριθμού αντιγράφων του γονιδίου SMN2, αυξάνοντας τον αριθμό αντιγράφων του γονιδίου SMN2 από 2 σε 3 ή 4 [40]. Τέσσερα αντίγραφα του SMN2 παράγουν συνήθως επαρκή λειτουργική πρωτεΐνη SMN για έναν φαινότυπο ήπιας νόσου [85, 185] σε ασθενείς με SMA τύπου 3. Στο 5% περίπου των ασθενών με SMA, σημειακές μεταλλάξεις ανιχνεύονται στο γονίδιο SMN1 κυρίως στα εξόνια 6 και 7 [320].

Τέτοιες περιπτώσεις ονομάζονται "σύνθετοι ετεροζυγώτες" - με διαγραφή/μετατροπή σε ένα αλληλόμορφο και σημειακή μετάλλαξη στο άλλο.

Εκτός από το 5q-SMA, υπάρχουν και άλλες μορφές νωτιαίας μυϊκής ατροφίας που μπορούν να ταξινομηθούν στις ακόλουθες κατηγορίες με βάση τον φαινότυπο της νόσου και τη γενετική κληρονομικότητα: αυτοσωμικές υπολειπόμενες και αυτοσωμικές κυρίαρχες περιφερικές μυϊκές ατροφίες της σπονδυλικής στήλης (DSMAs). αυτοσωμικές κυρίαρχες εγγύς νωτιαίες μυϊκές ατροφίες· αυτοσωματικές υπολειπόμενες μη-5q νωτιαίες και βολβικές μυϊκές ατροφίες. X-συνδεδεμένα υπολειπόμενα SMA.

Γενετικοί τροποποιητές στο SMA

Μια ανάλυση διαφορικής έκφρασης σε επίπεδο μεταγραφώματος του ολικού RNA από λεμφοβλαστοειδή κύτταρα, που προέρχεται από αδέλφια με έλλειψη SMN1-με ασύμφωνο φαινότυπο νόσου, αποκάλυψε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας της νόσου και της έκφρασης Plastin 3 (PLS3) [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ και εμφανίζεται ως ένας ειδικός για το φύλο τροποποιητής του SMA. Οι πλαστίνες διατηρούνται εξελικτικά και λειτουργούν ως ρυθμιστές του κυτταροσκελετού της ακτίνης.

Το Tus παίζει σημαντικό ρόλο στη μετανάστευση των κυττάρων, την προσκόλληση και την εξω- και ενδοκυττάρωση[321]. Επιπρόσθετοι γενετικοί τροποποιητές στο SMA περιλαμβάνουν τη Νευροκαλσίνη δέλτα (NCALD) και την πρωτεΐνη EF-handProtein 1 (CHP1) που μοιάζει με καλσινευρίνη.

Και οι δύο πρωτεΐνες δρουν ως αισθητήρες Ca2+-και ως πρωτεΐνες που δεσμεύουν Ca{{1} [124, 143, 246].

Και οι τρεις τροποποιητές SMAprotective δεν είναι ενεργοί στη συναρμολόγηση των snRNP spliceosomal. Δεδομένου ότι εμπλέκονται στη ρύθμιση διαφόρων κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της διάσωσης της εξασθενημένης ενδοκύττωσης σε κύτταρα με έλλειψη Smn και ζωικά μοντέλα [64, 124, 143, 246], αυτοί οι τροποποιητές SMA μετατράπηκαν σε πιθανούς θεραπευτικούς στόχους.

For more information:1950477648nn@gmail.com