Ανάπτυξη Θεραπείας για Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία: Προοπτικές για Μυϊκές Δυστροφίες και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές Μέρος 7

Προσεγγίσεις εκτός SMN

Η ενισχυμένη σύνθεση της λειτουργικής πρωτεΐνης SMN μέσω ASOs, μικρών μορίων ή φορέων AAV9 είναι τρέχουσες θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με SMA.

Η πρωτεΐνη SMN είναι μια σημαντική νευρωνική πρωτεΐνη που παίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και ανάπτυξη των νευρώνων. Η έρευνα δείχνει ότι η πρωτεΐνη SMN σχετίζεται στενά με την ανθρώπινη μνήμη.

Η πρωτεΐνη SMN διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό και τη διατήρηση της μακροπρόθεσμης μνήμης συμμετέχοντας στη νευρωνική ενδοκρινική μετάδοση και στις διαδικασίες συναπτικής μετάδοσης. Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι η πρωτεΐνη SMN σχετίζεται στενά με γνωστικές λειτουργίες όπως η χωρική μνήμη, η γνωστική ευαισθησία και η ικανότητα μάθησης.

Επιπλέον, η πρωτεΐνη SMN μπορεί επίσης να προάγει τον πολλαπλασιασμό και την αναγέννηση των νευρώνων και να προστατεύει τους νευρώνες από διάφορους τραυματισμούς και παθολογικές καταστάσεις, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες των ανθρώπων.

Επομένως, η διατήρηση επαρκών επιπέδων πρωτεΐνης SMN είναι ευεργετική για τη διατήρηση της φυσιολογικής ανάπτυξης και ανάπτυξης των νευρώνων και την προώθηση της βελτίωσης των ικανοτήτων μάθησης και μνήμης. Αν και η πρωτεΐνη SMN είναι ανεπαρκής σε ορισμένες νευρολογικές ασθένειες όπως η μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης, μπορούμε να αυξήσουμε τα επίπεδα της πρωτεΐνης SMN μέσω ενός υγιεινού τρόπου ζωής και κατάλληλης άσκησης.

Επομένως, θα πρέπει να δίνουμε ενεργά προσοχή στα επίπεδα πρωτεΐνης SMN μας, να λαμβάνουμε σχετικά μέτρα για να βελτιώσουμε τη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες, να διατηρήσουμε ένα υγιές νευρικό σύστημα και να απολαμβάνουμε μια καλύτερη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Ωστόσο, όσον αφορά τις χρονικές απαιτήσεις για θεραπείες που βασίζονται σε SMN, πολλοί ασθενείς με SMA που δεν μπορούν να λάβουν αυτές τις θεραπείες μέσα σε ένα ιδανικό χρονικό διάστημα δεν θα αναρρώσουν πλήρως και τα συμπτώματα θα παραμείνουν ή θα εξελιχθούν παρά τη θεραπεία, ειδικά όταν η θεραπεία ξεκινά σε μεταγενέστερο συμπτωματικό στάδιο. Ωστόσο, ακόμη και όταν η θεραπεία ξεκινά σε προσυμπτωματικά στάδια, δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς με SMA εξίσου καλά και τα συμπτώματα εξελίσσονται.

Σε τέτοιες περιπτώσεις, προσεγγίσεις που δεν είναι SMN μπορεί να υποστηρίζουν τις στρατηγικές θεραπείας που βασίζονται σε SMN. Πολλά από αυτά τα SMN προσεγγίζουν τους μύες-στόχους, τους άξονες και τα προσυναπτικά άκρα στις νευρομυϊκές ακραίες πλάκες.

Νευρομυϊκή τελική πλάκα

Οι νευρομυϊκές ακραίες πλάκες επηρεάζονται σοβαρά στο SMA. Όχι μόνο η μειωμένη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης [157, 260, 292] αλλά και οι αλλοιωμένοι μηχανισμοί σηματοδότησης μεταξύ του κινητικού νευρώνα και των μυών συμβάλλουν σε μια εκφυλιστική διαδικασία που τελικά οδηγεί σε μυϊκή ατροφία.

Η αντιμετώπιση τέτοιων ελαττωμάτων σηματοδότησης εξαρτάται από (1) την κατάλληλη αρχική ανάπτυξη των νευρομυϊκών ακραίων πλακών, συμπεριλαμβανομένων των προσυναπτικών δομών για ελεγχόμενη απελευθέρωση κυστιδίων, και (2) ομοιοστατικούς μηχανισμούς που διατηρούν άξονες και προσυναπτικά τερματικά στους κινητικούς νευρώνες.

Πρωτογενείς καλλιεργημένοι κινητικοί νευρώνες από μοντέλο ποντικού με έλλειψη Smn έχουν χρησιμοποιηθεί για τον χαρακτηρισμό του ελαττωματικού προσυναπτικού διαμερίσματος. Εκτός από τις αλλοιώσεις επιμήκυνσης του άξονα, η ελαττωματική συναρμολόγηση της F-ακτίνης και οι μειωμένοι σχηματισμοί συστάδων του Cav2.2, ένας δίαυλος ασβεστίου με πύλη τάσης που εκφράζεται κυρίως σε εμβρυϊκούς κινητικούς νευρώνες, έγινε εμφανής, οδηγώντας σε μειωμένα αυθόρμητα μεταβατικά ασβέστιο [139, 21].

Η δυσρυθμισμένη εισροή ασβεστίου λόγω διαταραγμένων σχηματισμών συστάδων του Cav2.1 που κυριαρχεί στη νευρομυϊκή τελική πλάκα έχει επίσης παρατηρηθεί in vivo σε μοντέλα ποντικών SMA [291, 292].

Για να διατηρηθούν τα απαιτούμενα επίπεδα προσυναπτικού ασβεστίου για την κυτταρική διαφοροποίηση και/ή τη νευροδιαβίβαση σε κινητικούς νευρώνες με έλλειψη Smn, μόρια που παρατείνουν την κινητική κλεισίματος των Cav2.2 και Cav2.1 θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως υποψήφια.

Η R-Roscovitine, ένας αναστολέας Cdk5 με ιδιότητες ρύθμισης του διαύλου ασβεστίου εμφανίζεται ως καλός υποψήφιος για αυτόν τον σκοπό [193, 324]. Η οξεία εφαρμογή R-Roscovitine προκαλεί αυθόρμητες μεταβατικές καταστάσεις Ca2+-in vitro και αυξάνει το ποσοτικό περιεχόμενο ex vivo. Βελτιώνει την επιβίωση των κινητικών νευρώνων και επεκτείνει τη διάρκεια ζωής ενός μοντέλου ποντικού που έχει προσβληθεί σοβαρά μετά από συστηματική θεραπεία [291].

Η ιστοπαθολογική ανάλυση του SMAmice που υποβλήθηκε σε θεραπεία με R-Roscovitine αποκάλυψε ότι η εφαρμογή με αυτήν την ουσία υποστηρίζει τις συνάψεις στο νωτιαίο μυελό και εξουδετερώνει τον εκφυλισμό των νευρομυϊκών ακραίων πλακών [291].

Σε καλλιεργημένους κινητικούς νευρώνες με έλλειψη Smn, η εφαρμογή του R-Roscovitine διέσωσε επίσης την αλλοιωμένη επιμήκυνση του άξονα. Αυτό το αποτέλεσμα παρατηρήθηκε επίσης με την εφαρμογή του GV-58, ενός άλλου ανοίγματος καναλιών ασβεστίου [291]. Το GV-58 είναι πιο ισχυρό στο Cav2.1/2 και έχει λιγότερη ανασταλτική δράση για το Cdk5 σε φυσιολογικά επίπεδα ATP [289]. Έχει ήδη δοκιμαστεί σε μοντέλα ποντικιών SMA όπου έδειξε σημαντικά οφέλη όσον αφορά τη νευρομυϊκή μετάδοση και τη μυϊκή δύναμη [222].

Ωστόσο, και τα δύο φάρμακα πρέπει επίσης να χορηγούνται κατά τη διάρκεια μιας κρίσιμης περιόδου ανάπτυξης NMJ [308]. Έτσι, η αποκατάσταση της ενδοκυτταρικής ομοιόστασης του Ca2+ με εξωτερικό ερέθισμα είναι μια θεραπευτική επιλογή για SMA, μαζί με τρέχουσες θεραπείες ASO, μικρά μόρια ή μεταφορά γονιδίου αδενοϊού SMN1-. Αυτό το είδος θεραπείας πρέπει επίσης να εφαρμόζεται κατά τη διάρκεια ενός κρίσιμου και πρώιμου χρονικού παραθύρου.

Μείζονα αποτελέσματα ανάκτησης δεν θα επιτευχθούν όταν η θεραπεία ξεκινά με καθυστέρηση και μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Ουσίες με ιδιότητες αποκλεισμού των καναλιών καλίου με περιορισμό τάσης όπως 3, 4-αμινοπυριδίνη (3,4-DAP) και 4- Η αμινοπυριδίνη (4-AP) έχει επίσης συζητηθεί ως υποψήφια για την αύξηση της προσυναπτικής εισροής ασβεστίου. Σε ανατομικό επίπεδο, αυξάνουν τον αριθμό των ιδιοδεκτικών συνάψεων που προβάλλουν σε κυτταρικά σώματα κινητικών νευρώνων στο νωτιαίο μυελό, καθώς και τον αριθμό των NMJs σε μοντέλα ποντικών με έλλειψη Smn.

Ωστόσο,4-η θεραπεία με AP δεν επηρεάζει την επιβίωση των κινητικών νευρώνων[273]. Κλινικές δοκιμές και για τις δύο ουσίες βρίσκονται σε εξέλιξη (3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 και 4-AP,NCT01645787). Εκτός από αυτά τα δύο μόρια που διαμορφώνουν την κινητική του προσυναπτικού Ca που περικλείεται από τάση{{9 }} κανάλια, τα αποτελέσματα της πυριδοστιγμίνης, ενός αναστολέα ακετυλοχολινεστεράσης έχουν δοκιμαστεί σε SMA.

Αυτό το φάρμακο έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τη φυσική κατάσταση/επιμονή σε 2 από τους 4 ασθενείς με SMA τύπου 2 και 3 [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Τα αποτελέσματα από τις τρεις τελευταίες κλινικές δοκιμές εξακολουθούν να εκκρεμούν.

Οι γενετικοί τροποποιητές Plastin 3 και NCALD επίσης δραστηριοποιούνται με τρόπο εξαρτώμενο από Ca2+- στους κινητικούς νευρώνες. Το NCALΕίναι ένας νευρωνικός αισθητήρας ασβεστίου και λειτουργεί ως αρνητικός ρυθμιστής της ενδοκυττάρωσης. Το knockdown NCALD βελτιώνει τη θηλοκύτρωση στους ινοβλάστες ασθενών με SMA καθώς και την αξονική επιμήκυνση και τη νευρομυϊκή μορφολογία και τη λειτουργία σε ποντίκια SMA [246, 293].

Ωστόσο, το θεραπευτικό δυναμικό μιας γνώσης NCALD πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω, ιδίως όσον αφορά την τοξικότητα και τις παρενέργειες. Αυτό φαίνεται σημαντικό αφού το MAP3K10 αλληλεπιδρά με το NCALD ως ενεργοποιητής των N-τερματικών κινασών c-Jun (JNKs). Η δραστηριότητα του JNK ρυθμίζεται σημαντικά προς τα πάνω σε NCALD−/− ποντίκια, επηρεάζοντας πιθανώς την κυτταρική διαφοροποίηση, καθώς η μορφολογία των νευρώνων του ιππόκαμπου με έλλειψη NCALD έχει αλλάξει σημαντικά [298].

Το Plastin 3 (PLS3), [224, 282] και άλλα μέλη της οικογένειας Plastin είναι εξελικτικά συντηρημένα και δρουν ως ρυθμιστές του κυτταροσκελετού θεακτίνης. Παίζουν σημαντικό ρόλο στη μετανάστευση κυττάρων, την προσκόλληση και την εξω- και ενδοκυττάρωση [321].

Σε μοντέλο ζέβρα με έλλειψη Smn, τα επίπεδα πρωτεΐνης Pls3 μειώνονται. Ωστόσο, το μάτισμα mRNA Pls3 δεν επηρεάζεται. Η μερική αποκατάσταση του Pls3 σε αυτά τα ζώα αντισταθμίζει τα προσυναπτικά ελαττώματα, ανεξάρτητα από την έκφραση του SMN[113].

Οι ορθολόγοι Pls3 θεωρούνται επομένως επίσης ως γονίδια Smnmodifier στα μοντέλα Caenorhabditis elegans, Drosophila και ποντικών [5, 65]. Το PLS3 εμφανίζεται ως ένα ενδιαφέρον υποψήφιο για περαιτέρω θεραπευτική ανάπτυξη, λόγω της ρύθμισής του από ιόντα Ca2+- στα προσυναπτικά άκρα των κινητικών νευρώνων και της επίδρασής του στη δέσμη ακτίνης.

Αυτά τα δεδομένα και η παρατήρηση των κώνων εσωτερικής ανάπτυξης δυσρυθμίσεων ασβεστίου των κινητικών νευρώνων με έλλειψη Smn σε κυτταρική καλλιέργεια [139] και in vivo σε νευρομυϊκές τελικές πλάκες [260,291, 292] υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η Ca2+-εξαρτώμενη από F-ακτίνη Η ομαδοποίηση θα μπορούσε να είναι ένας συγκεκριμένος στόχος για την ανάπτυξη της θεραπείας σε SMA, ιδιαίτερα κατά τα αρχικά/προγεννητικά στάδια ανάπτυξης της νευρομυϊκής τελικής πλάκας.

Νευροπροστασία

Η κυτταρική διαφοροποίηση των κινητικών νευρώνων εξαρτάται από την παρουσία και την κατάλληλη ανταπόκριση σε νευροτροφικούς παράγοντες. Έχει αναγνωριστεί ευρέως ότι η σηματοδότηση νευροτροφικών παραγόντων συμβάλλει στην επιβίωση των κινητικών νευρώνων [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Η εφαρμογή του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF), του βλεφαρικού νευροτροφικού παράγοντα (CNTF) και/ή του νευρογλοιακού παράγοντα (GDNF) σε απομονωμένους πρωτογενείς κινητικούς νευρώνες από κοτόπουλο, άνθρωπο, αρουραίο και Xenopus προάγει την επιβίωσή τους [116,172, 2676 ], ρυθμίζει προς τα πάνω τη χολινεργική διαφοροποίηση και την παραγωγή πομπών [148, 322] και οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης σε ποσοτικά πακέτα [175].

Το BDNF, ως μέλος της οικογένειας των νευροτροφινών, δρα μέσω της οικογένειας κινασών υποδοχέα τυροσίνης που σχετίζεται με θετροπομυοσίνη (TrkB) [152-154, 200, 281]. Η σηματοδότηση BDNF/TrkB οδηγεί τοπικά μεταβατικά ασβέστιο σε κινητικούς νευρώνες ποντικού που καλλιεργούνται σε ειδική για συνάψεις λαμινίνη-221 [67].

Η ενεργοποίηση των καταρράκτες σηματοδότησης TrkB με τη σειρά της προάγει τη σταθεροποίηση της -ακτίνης μέσω της οδού κινάσης LIM και τη φωσφορυλίωση του Proflin στο Tyr129 [67]. μόρια που τροποποιούν θετικά αυτή τη σηματοδότηση θα μπορούσαν να δράσουν ευεργετικά σε αυτήν την παθολογική πτυχή και να βελτιώσουν τη νευροδιαβίβαση στο SMA.

Οι νευροτροφικοί παράγοντες και τα μικρά μόρια που ενεργοποιούν συγκεκριμένα μονοπάτια θα μπορούσαν επίσης να λειτουργήσουν σε άλλες πτυχές της κινητικής νευροπαθολογίας στο SMA. Η έλλειψη Smn οδηγεί σε μείωση της οδού σηματοδότησης Akt [295]. Η λογκανίνη, ένας νευροπροστατευτικός ιριδοειδής γλυκοσίδης, έχει περιγραφεί ότι ρυθμίζει προς τα πάνω τη σηματοδότηση BDNF και Akt, με αποτέλεσμα βελτιωμένη κινητική λειτουργία και ήπια βελτιωμένη διάρκεια ζωής σε ποντίκια SMNΔ7 [295].

Ο IGF-1, ένας τροφικός παράγοντας που δρα τόσο στην ανάπτυξη των μυών, των κινητικών νευρώνων και στην επιβίωση, μειώνεται σε σοβαρά μοντέλα ποντικών SMA [215]. Η συστηματική χορήγηση του IPLEX, ενός ανασυνδυασμένου συμπλόκου hIGF-1 με rhIGFBP-3, εξουδετερώνει τον εκφυλισμό των κινητικών νευρώνων και την απώλεια της κινητικής λειτουργίας σε ποντίκια SMNΔ7, με ελάσσονες επιδράσεις στην επιβίωση [215].

Η υπερέκφραση του IGF-1 της διασυστημικής υπερέκφρασης που προκαλείται από το AAV1-προκαλεί μια ελαφρά προς τα πάνω ρύθμιση της διάρκειας ζωής και βελτιωμένο κινητικό συντονισμό των ποντικών SMNΔ7 [294]. Η ειδική για τους μύες υπερέκφραση του IGF-1 μέσω της ελαφριάς αλυσίδας προαγωγίνης μυοσίνης ποντικών SMNΔ7 είχε θετική επίδραση στο μέγεθος των μυοϊνών. Αυξάνει επίσης την επιβίωση των ζώων, αλλά δεν αποκάλυψε σημαντική ευεργετική επίδραση στην κινητική λειτουργία [26].

Ωστόσο, η IGF-1 εξακολουθεί να θεωρείται μια ανεξάρτητη από το SMN συμπληρωματική θεραπευτική προσέγγιση. Ομοίως, το Olesoxime (OLEOS, NCT02628743), ένα μικρό από του στόματος ενεργό μόριο παρόμοιο με τη χοληστερόλη που στοχεύει συστατικά του συμπλέγματος μιτοχονδριακής διαπερατότητας, αποτρέποντας έτσι τις οδούς θεαποπτωτικού θανάτου, έχει δοκιμαστεί. Ωστόσο, αυτό το υποψήφιο φάρμακο δεν έδειξε πειστικά αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές.

Σε προκλινικό επίπεδο, το Olesoxime διατηρεί τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση και συνεπώς την ακεραιότητα των κινητικών νευρώνων και μειώνει την απονεύρωση των μυών, την αστρογλοίωση και την ενεργοποίηση των μικρογλοίων [25, 285]. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές OLEOS με ασθενείς τύπου 2-3 ​​SMA δεν έδειξαν σημαντικό ευεργετικό αποτέλεσμα.

For more information:1950477648nn@gmail.com