Ανάπτυξη Θεραπείας για Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία: Προοπτικές για Μυϊκές Δυστροφίες και Νευροεκφυλιστικές Διαταραχές Μέρος 8

Στρατηγικές κατευθυνόμενες στους μυς

Οι μηχανισμοί της αυτόνομης μυϊκής νόσου στο SMA θα μπορούσαν να συμβάλουν στην πορεία της νόσου, ιδιαίτερα σε μεταγενέστερα στάδια σε ασθενείς με SMA τύπου 2 και 3 [50]. Τα επίπεδα SMN στους μυς και σε άλλους ιστούς είναι πολύ χαμηλά σε ενήλικα ποντίκια SMA και ασθενείς [50, 138].

Οι μυϊκές αυτόνομες παθήσεις είναι διαταραχές του νευρικού συστήματος και του μυϊκού ιστού που περιλαμβάνουν πολλούς τύπους καταστάσεων, όπως σκλήρυνση κατά πλάκας, αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση, μυασθένεια και άλλες. Αυτές οι διαταραχές δεν επηρεάζουν μόνο την κίνηση των μυών αλλά μπορεί επίσης να επηρεάσουν αρνητικά τη γνωστική λειτουργία.

Ωστόσο, μια θετική στάση μπορεί να έχει θετικό αντίκτυπο στις αυτόνομες διαταραχές των μυών και στη μνήμη. Πρώτον, η έρευνα δείχνει ότι μια θετική στάση μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα και τη διάρκεια της ασθένειας. Όταν οι ασθενείς αντιμετωπίζουν ενεργά αυτές τις ασθένειες, είναι πιο πρόθυμοι να δεχτούν θεραπεία και ανάρρωση, κάτι που βοηθά στην επιτάχυνση της διαδικασίας ανάρρωσης. Επιπλέον, μια θετική στάση μπορεί να μειώσει το άγχος και την κατάθλιψη των ασθενών σχετικά με τη νόσο, η οποία βλάπτει τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία.

Επιπλέον, η προσαρμογή του τρόπου ζωής μπορεί επίσης να είναι ευεργετική. Η σωστή σωματική άσκηση μπορεί να βελτιώσει την κατάσταση των μυών και να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος και την παροχή οξυγόνου, η οποία βοηθά στην προώθηση των γνωστικών λειτουργιών του εγκεφάλου. Επίσης, η υγιεινή διατροφή είναι βασικός παράγοντας. Τα θρεπτικά τρόφιμα μπορούν να παρέχουν μεγάλες ποσότητες βιταμινών και μετάλλων, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της ανοσίας και της αντίστασης του σώματος, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο άλλων ασθενειών.

Με τη βοήθεια μιας θετικής νοοτροπίας και ενός υγιεινού τρόπου ζωής, τα άτομα με μυϊκές αυτόνομες διαταραχές μπορούν να ζήσουν με περισσότερο σθένος και ενέργεια. Αν και αυτές οι ασθένειες είναι αναπόφευκτες, ένας υγιεινός τρόπος ζωής μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των αρνητικών επιπτώσεών τους σε εμάς και να συμβάλει σημαντικά στη βελτίωση της μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να παραμείνουμε αισιόδοξοι, να αντιμετωπίσουμε τις προκλήσεις και να προσπαθήσουμε να ζήσουμε όσο το δυνατόν πιο υγιεινά και να κινηθούμε προς την κατεύθυνση της θετικής εξέλιξης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Για την πρόληψη της απώλειας μυϊκής μάζας, η αναστολή της μυοστατίνης έχει προταθεί ως εναλλακτική, καθώς αυτός ο εκκρινόμενος παράγοντας ανάπτυξης/διαφοροποίησης δρα ως αρνητικός ρυθμιστής της ανάπτυξης και του μεγέθους των σκελετικών μυών [169, 191, 332].

Η δραστηριότητα της μυοστατίνης φυσιολογικά αναστέλλεται από τη φολλιστατίνη και το προπεπτίδιο μυοστατίνης [118]. Οι πρώτες μελέτες με μοντέλα αναστολής μυοστατίνης σε σοβαρή SMA δεν έδειξαν σημαντικές επιδράσεις[248, 284].

Είναι ενδιαφέρον ότι τα αποτελέσματα της αναστολής της μυοστατίνης ήταν ισχυρότερα σε μοντέλα ποντικών με ηπιότερες μορφές SMA. Συγκεκριμένα, σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου, η αναστολή της μυοστατίνης φαίνεται να έχει θετική επίδραση στην κινητική λειτουργία και την επιβίωση καθώς και στην ατροφία των μυών και των οστών [86,179, 331].

Το SRK-015/Apitegromap είναι ένα εκλεκτικό μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει τη μυοστατίνη [86, 236]. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται υπό διερεύνηση στη μελέτη TOPAZ φάσης 2 για 57 ασθενείς τύπου 2 και τύπου 3 SMA που έλαβαν ήδη Nusinersen (περιπατητική κοόρτη, 2–20 mg/kg).

Στη μη περιπατητική κοόρτη (20 mg/kg), δοκιμάστηκε τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με το Nusinersen. Στην ίδια γραμμή, ο ενεργοποιητής τροπονίνης Reldesemtiv (CK-2127107) θεωρείται ένας άλλος ρυθμιστής της μυϊκής ατροφίας και απώλειας της μυϊκής δύναμης. Αυτό το μόριο δρα επιβραδύνοντας την απελευθέρωση ασβεστίου από το σύμπλεγμα τροπονίνης και έτσι ευαισθητοποιεί την σαρκομερική απόκριση στο ασβέστιο [130], με αποτέλεσμα ενισχυμένη συσταλτικότητα.

Το πιο σημαντικό, ενισχύει την απόκριση δύναμης-συχνότητας των σκελετικών μυών κατά τη διέγερση των νεύρων [9]. Το Reldesemtiv έχει μελετηθεί σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 (NCT02644668) σε δύο κοόρτες. Η από του στόματος εφαρμογή μιας εφάπαξ δόσης Reldesemtiv έχει γίνει καλά ανεκτή. Το εάν αυτή η θεραπεία βελτιώνει επίσης την κινητική λειτουργία διερευνάται επί του παρόντος με μεγαλύτερες ομάδες ασθενών με SMA [258].

Ο ανθρώπινος αυξητικός παράγοντας 1 που μοιάζει με ανθρώπινη ινσουλίνη (IGF1), ο οποίος έχει ήδη δείξει νευροπροστατευτικό δυναμικό σε μοντέλα ποντικών για SMA, δοκιμάστηκε επίσης σε μοντέλα ποντικιών SMARD1/DSMA1 (ποντίκι Nmd2J). Τα ποντίκια Nmd2J έχουν ανεπάρκεια IGF-1-και παρουσιάζουν ανοδική ρύθμιση του υποδοχέα IGF-1 στον γαστροκνήμιο μυ και στο διάφραγμα, η οποία δεν παρατηρείται στον νωτιαίο μυελό [159].

Η ανεπάρκεια IGF-1 μπορεί να αντισταθμιστεί με τη φαρμακολογική εφαρμογή ανθρώπινου πεγκυλιωμένου IGF-1. Αυτή η εξωτερική εφαρμογή ομαλοποιεί τη διαφοροποίηση των μυϊκών ινών στο διάφραγμα και οδηγεί σε μερική διάσωση στον γαστροκνήμιο μυ [159]. Δυστυχώς, το αντισταθμιστικό αποτέλεσμα του PEG-IGF-1 δεν μπόρεσε να εξουδετερώσει την ατροφία. Το κυτταρικό σώμα και η απώλεια άξονα των κινητικών νευρώνων δεν μειώνονται από τη θεραπεία με IGF-1 σε ποντικούς Nmd2J [159].

Ολιγονουκλεοτιδικές και γονιδιακές θεραπείες πέρα ​​από το SMA για άλλες νευροεκφυλιστικές και μυϊκές διαταραχές

Οι περισσότερες θεραπείες ολιγονουκλεοτιδίων επικεντρώνονται στη γονιδιακή σίγηση και στη μεταγραφή και τη διαμόρφωση ματίσματος. Δεδομένου ότι τα ολιγονουκλεοτίδια συνήθως αλληλεπιδρούν με τα μόρια-στόχους τους μέσω συμπληρωματικού ζεύγους βάσεων, οι ειδικές για το γονίδιο ενώσεις μολύβδου μπορούν να προέρχονται από την πρωτογενή αλληλουχία του γονιδίου στόχου.

Επίσης, τροποποιήσεις για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, όπως η σωστή διέλευση της πλασματικής μεμβράνης και η αυξημένη αντίσταση στις νουκλεάσες είναι εφικτές και έχουν εισαχθεί με επιτυχία [182].

Επιπλέον, τα εργαλεία βιοπληροφορικής επιτρέπουν την αποφυγή προβλέψιμων επιπτώσεων στόχων. Όσον αφορά τις εφαρμογές ASO για εξατομικευμένες θεραπείες, είναι επίσης δυνατή η στόχευση ειδικών για τον ασθενή αλληλουχίες σε συγκεκριμένα αλληλόμορφα, όπως απλοί νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) ή εκτεταμένες επαναλαμβανόμενες μεταλλαγμένες μεταγραφές που προκαλούν σπάνιες ασθένειες. Αυτό φαίνεται ως πλεονέκτημα έναντι του συμβατικού ελέγχου για μικρά μόρια με βάση τις επιδράσεις σε καθορισμένους μηχανισμούς κυτταρικών στόχων.

Αν και τα μικρά μόρια φέρουν επίσης το πλεονέκτημα της συστημικής εφαρμογής, συνήθως χρειάζονται εκτεταμένες τοξικολογικές αναλύσεις και χημική βελτιστοποίηση για να μειώσουν τις επιδράσεις εκτός στόχου. Τα ASO ταξινομούνται σε ASO ικανά για RNase H και ASO στερικών μπλοκ χωρίς δράση RNase H.

Τα ολιγονουκλεοτίδια stericblock μπορούν να παρέμβουν στις αλληλεπιδράσεις μεταγραφικού RNA-RNA και/ή RNA-πρωτεΐνης και σε αλληλουχίες ειδικές για μάσκα μέσα σε ένα μεταγράφημα στόχου [250]. Χρησιμοποιούνται ως επί το πλείστον για τη διαμόρφωση εναλλακτικής συναρμογής για εξαίρεση (παράλειψη εξονίου) ή διατήρηση συγκεκριμένων εξονίων (εξωνική συμπερίληψη). Σε αυτές τις περιπτώσεις, το ολιγονουκλεοτίδιο «καλύπτει» το σήμα συναρμογής μετατρέποντάς το αόρατο στο μάτισμα.

Αυτό τελικά οδηγεί σε αλλαγές στα συμβάντα ματίσματος π.χ. για τη διατήρηση του εξονίου 7 του SMN2 [277]. Στη συνέχεια, θα δώσουμε μια επισκόπηση των τρεχουσών εφαρμογών ASO σε νευροεκφυλιστικές και μυϊκές διαταραχές πέρα ​​από το SMA.

Θεραπείες ASO στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) Η μυοτροφική πλευρική σκλήρυνση είναι μια θανατηφόρα διαταραχή των κινητικών νευρώνων, κυρίως με έναρξη ενήλικα. Το 10% των περιπτώσεων ALS είναι οικογενείς (fALS), ενώ οι υπόλοιπες περιπτώσεις θεωρούνται «σποραδικές» (sALS) χωρίς σαφές οικογενειακό ιστορικό[150]. Εκτεταμένες γενετικές αναλύσεις ανακάλυψαν όλα τα κύρια γονίδια για μονογενετικές μορφές ALS [42].

Ωστόσο, το ερώτημα σχετικά με το πώς οι σχετικές μεταλλάξεις επηρεάζουν τη λειτουργία των αντίστοιχων γονιδιακών προϊόντων σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις δεν έχει απαντηθεί κατάλληλα. Αυτό έχει συνέπειες στην ανάπτυξη γενετικά βασισμένων θεραπευτικών στρατηγικών. Σε περίπτωση που τέτοιες μεταλλάξεις προκαλούν απώλεια λειτουργίας (LOF), πρέπει να σχεδιαστούν σχετικές προσεγγίσεις για την αποκατάσταση αυτής της λειτουργίας.

Οι μεταλλάξεις κέρδους λειτουργίας (GOF) θα απαιτούσαν τον αποκλεισμό/αναστολή του μεταλλαγμένου γονιδίου και του προϊόντος του. Ωστόσο, η μείωση της έκφρασης του μεταλλαγμένου γενετικά επηρεάζει επίσης την έκφραση του μη επηρεασμένου αλληλόμορφου. Οι περισσότερες μεταλλάξεις που περιγράφονται για τις οικογενείς μορφές του ALS εμφανίζουν κυρίαρχα μοτίβα κληρονομικότητας και συνεπάγονται μηχανισμούς GOF όπως συσσωματώματα πρωτεΐνης ή τροποποιημένες ιδιότητες πρωτεΐνης που επηρεάζουν βασικές κυτταρικές διεργασίες [290 ].

Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις ότι το GOF και το LOF συνενώνονται σε ορισμένες γονιδιακές μεταλλάξεις που προκαλούν το ALS, όπως η ιντρονική επέκταση του C9ORF72 [278, 290]. Αυτή η κατάσταση απαιτεί στη συνέχεια στρατηγικές που επηρεάζουν μόνο το μεταλλαγμένο γονίδιο και το αντίγραφο. Εδώ θα παραδειγματίσουμε την εφαρμογή ASO σε περιπτώσεις SOD1, C9ORF72 και FUS και γενετικών τροποποιητών ALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com