Οι ρόλοι της νεφρικής ILC2 στη νεφρική φλεγμονή και την ίνωση

edmund.chen@wecistanche.com

Τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs) είναι ένας πληθυσμός λεμφοκυττάρων που ανακαλύφθηκε πρόσφατα με υψηλή παραγωγική ικανότητα κυτοκίνης. Τα τύπου-2 ILC (ILC2) είναι τα πιο μελετημένα και ασκούν μια ταχεία ανοσολογική απόκριση τύπου-2 για την εξάλειψη των ελμινθικών λοιμώξεων. Η μαζική και βιώσιμη ενεργοποίηση του ILC2 προκαλεί αλλεργική φλεγμονή των ιστών, επομένως είναι σημαντικό να διατηρηθεί η σωστή δραστηριότητα ILC2 για την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού. Η ILC2-ενεργοποιητική κυτοκίνη IL-33 απελευθερώνεται από τα επιθηλιακά κύτταρα κατά τη βλάβη των ιστών και ρυθμίζεται προς τα πάνω σε διάφορεςΝεφρική Νόσοςμοντέλα ποντικιών και μέσαΝεφρική Νόσοςασθενείς. Διάφοροςνεφρικές παθήσειςνα οδηγήσει τελικά σε νεφρική ίνωση, η οποία είναι μια κοινή οδός που οδηγεί σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου και είναι χρόνιαΝεφρική Νόσοςσύμπτωμα. Η εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης επηρεάζεται από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών ILC2. Ωστόσο, οι ρόλοι των ILC2s στη νεφρική ίνωση δεν είναι καλά κατανοητοί. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τη λειτουργία και τον χαρακτηρισμό της νεφρικής ILC2 σε διάφορανεφρικές παθήσειςκαι να επισημάνετε τις γνωστές και πιθανές συνεισφορές των ILC2νεφρόίνωση.

Λέξεις-κλειδιά:ILC2, νεφρική ίνωση, ΧΝΝ - χρόνια νεφρική νόσο, ILCreg, IL-33

ΕΙΣΑΓΩΓΗ  Νεφρόη ίνωση είναι μια κρίσιμη κατάσταση που οδηγεί σενεφρόδυσλειτουργία και είναι κοινό χαρακτηριστικό της χρόνιαςνεφρικές παθήσεις(ΧΝΝ), που αυξάνονται σε όλο τον κόσμο (1). Το κύριο κλινικό ζήτημα στην εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης είναι η απώλειανεφρική λειτουργία, που απαιτεί αιμοκάθαρση ήμεταμόσχευση νεφρούσε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (2).Κακώσεις νεφρών, όπως οξείανεφρική βλάβη(ΑΚΙ) ή σπειραματονεφρίτιδα, συμβάλλουν στην εξέλιξη τηςνεφρός fίβρωση και παθολογία ΧΝΝ. Περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το μεταβολικό σύνδρομο, ο διαβήτης και η υπέρταση είναι επίσης παράγοντες κινδύνου για την έναρξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Πρόσφατα, ένα συνεχές AKI-to-CKD έχει αναγνωριστεί ως κλινικό ζήτημα που συμβάλλει στην ίνωση (3). Ως εκ τούτου, η καθιέρωση θεραπειών για τη νεφρική ίνωση θα βελτιώσει την ποιότητα ζωής όχι μόνο γιαΝεφρική Νόσοςασθενείς αλλά και για διάφορους ασθενείς με ίνωση ιστών.

Η ίνωση των ιστών περιλαμβάνει αρκετούς αιτιολογικούς παράγοντες, όπως η επιθηλιακή και ενδοθηλιακή μεσεγχυματική μετάβαση και το ανοσοποιητικό σύστημα (4, 5). Στονεφρά,οι ινοβλάστες στο νεφρικό στρώμα μετασχηματίζονται σε μυοϊνοβλάστες από προφιβωτικούς παράγοντες όπως οι TGF-b, PDGF, FGF2 και CTGF και εκφράζουν τους μοναδικούς δείκτες για μυοϊνοβλάστες a-SMA και ινονεκτίνη (6-8). Αυτοί οι κερδοσκοπικοί παράγοντες θεωρείται ότι προέρχονται από διεισδυτικά μακροφάγα που προκαλούνται από φλεγμονή και μεταναστευτικά Tregs που επιδιορθώνουν τη βλάβη των ιστών (9, 10). TGF-b που προέρχεται απόνεφρό-διηθημένα μακροφάγα M2 και Tregs ενισχύουν τη νεφρική ίνωση (10–12). Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι τα πρόσφατα ταυτοποιημένα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα, ILCs, σχετίζονται με ίνωση των ιστών, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, του ήπατος και του εντέρου (13-16). Σενεφρά,Τα ILC2 έχουν προστατευτική λειτουργία έναντι του AKI και της σπειραματονεφρίτιδας, αλλά παραμένει ασαφές εάν εμπλέκονται σενεφρόίνωση.

Ως κυτοκίνη που ενεργοποιεί το ILC2-, το IL-33 είναι μέλος της οικογένειας IL{-1 και έχει αναγνωριστεί ως "αλαρμίνη" που εκφράζεται παντού σε διάφορα κύτταρα ιστών (17, 18 ). Η πρωτεΐνη IL-33 διαιρείται σε τρεις τομείς, έναν πυρηνικό τομέα, έναν κεντρικό τομέα και τον τομέα κυτοκίνης τύπου IL-1- (19, 20). Η IL-33 κατανέμεται συστατικά στους πυρήνες των επιθηλιακών κυττάρων υπό βασικές συνθήκες δεσμεύοντας το διμερές H2A-2Β ιστόνης και το μοτίβο δέσμευσης χρωματίνης εντός της πυρηνικής περιοχής (21). Κατά την έναρξη της φλεγμονής, η αποθηκευμένη πλήρους μήκους IL-33 απελευθερώνεται γρήγορα από τους πυρήνες και οι πρωτεάσες που προέρχονται από διηθημένα φλεγμονώδη κύτταρα δρουν στη θέση διάσπασης στον κεντρικό τομέα (22). Το Cleaved-IL-33 έχει υψηλή δραστηριότητα και συνδέεται με κύτταρα που εκφράζουν ST2 (υποδοχέας IL{-33), οδηγώντας στην επαγωγή της σηματοδότησης MyD{88- IRAK-TRAF για πολλαπλασιασμό, επιβίωση και κυτοκίνη παραγωγή (18, 23). Η σηματοδότηση IL-33-ST2 ρυθμίζεται προς τα πάνω από διάφορανεφρότραυματισμοί και ασθένειες, που οδηγούν στην ενεργοποίηση των ILC2s στονεφρό(24–27); Ωστόσο, πιθανότατα εξαρτάται από την ποσότητα της IL-33 εάν τα ILC2 παίζουν προστατευτικό ή προοδευτικό ρόλο στη νεφρική νόσο. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα νεφρικά ILC2 έχουν καθοριστικό ρόλο σε διάφορουςνεφρικές παθήσειςκαι ίνωση και επιδιόρθωση ιστών (28–33), έτσι ώστε αυτά τα κύτταρα να επικεντρώνονται ως νέος θεραπευτικός στόχος. Εδώ, επισημαίνουμε πρόσφατα ευρήματα σχετικά με το νεφρικό ILC, ειδικά τα ILC2, στοΝεφρική Νόσοςοδηγει σενεφρόίνωση.

ΥΠΟΣΥΝΟΛΟ ILC Τα ILC στερούνται αντιγονοειδικούς υποδοχείς, όπως υποδοχείς Τ-κυττάρων (TCRs) και υποδοχείς Β-κυττάρων (BCRs), και δεν εκφράζουν κλασικούς δείκτες κυτταρικής γενεαλογίας του ανοσοποιητικού. Τα ILC ενεργοποιούνται ανάλογα με τις κυτοκίνες στο μικροπεριβάλλον του περιβάλλοντος ιστού και παίζουν καθοριστικό ρόλο στην προστασία από λοιμώξεις, φλεγμονές και στην ανοσο-ομοιόσταση (34). Τα ILC κατηγοριοποιούνται σε τρεις ομάδες ανάλογα με τη λειτουργία τους: ILC1, ILC2 και ILC3, που αντικατοπτρίζουν την επίκτητη ανοσία των υποομάδων βοηθητικών Τ-κυττάρων Th1, Th2 και Th17 αντίστοιχα. Το ILC1 που εκφράζει T-bet ασκεί ανοσοαποκρίσεις τύπου-1 για ιογενή λοίμωξη, GATA3-που εκφράζει τύπο άσκησης ILC2-2 ανοσοαποκρίσεις για λοίμωξη από ελμινθία και τύπο άσκησης ILC3 που εκφράζει RORgt{{21 }} ανοσοαποκρίσεις για βακτηριακή μόλυνση. Ωστόσο, έχει διευκρινιστεί ότι τα ILC εμπλέκονται και στην παθογένεση ποικίλων ασθενειών. Συγκεκριμένα, τα πνευμονικά ILC2 έχουν κρίσιμους ρόλους στο άσθμα που συνοδεύεται από αντίσταση στα στεροειδή (35, 36). Η κατάλληλη ρύθμιση των ILC είναι επομένως σημαντική για τον έλεγχο διαφόρων ασθενειών και τη διατήρηση της ανοσολογικής ομοιόστασης. Πρόσφατα, αναφέρθηκε ένα νέο υποσύνολο ILC, ρυθμιστικές ILC (ILCreg), (37). Τα ILCregs ασκούν ανοσοκατασταλτικές λειτουργίες παράγοντας IL-10 και TGF-b, παρόμοια με τα Tregs. Αν και τα ILC1, 2 και 3 αναπτύσσονται συνήθως από έμφυτους προγονικούς λεμφοειδείς λεμφοκυτταρικούς προγονικούς (ILCP), τα ILCregs διαφοροποιούνται από τους κοινούς βοηθητικούς έμφυτους λεμφοειδείς προγόνους (CHILP) με τρόπο που εξαρτάται από το Id3-(37). Καθώς τα ILCregs δεν εκφράζουν τον κύριο ρυθμιστή Treg foxp3, δεν είναι σαφές εάν τα ILCregs είναι ένα ανεξάρτητο υποσύνολο όπως το Tregs. Ωστόσο, τα ILCregs έχουν τη δυνατότητα για μοναδικούς φαινοτύπους και λειτουργίες σε σύγκριση με τα Tregs, και αυτά θα διερευνηθούν περαιτέρω στο μέλλον.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ILC2  Τα ILC2 εδρεύουν σε διάφορους ιστούς όπως ο πνεύμονας, το έντερο, το μεσεντέριο λίπος που σχετίζεται με το λεμφικό σύμπλεγμα (FALC), το ήπαρ, το δέρμα καινεφρόκαι είναι κυρίως υπεύθυνες για την εξάλειψη των ελμινθών που προκαλείται από τον τύπο-2 ανοσοαπόκρισης. Μετά από βλάβη ιστού από έκθεση σε αλλεργιογόνα και παθογόνα, τα IL-33, IL-25 και TSLP, που είναι οι ισχυρότερες ενεργοποιητικές κυτοκίνες για τον πολλαπλασιασμό ILC2 και την παραγωγή κυτοκίνης, απελευθερώνονται από τα επιθηλιακά κύτταρα που οδηγούν σε ταχεία ενεργοποίηση των ILC2. . Στη συνέχεια, τα ενεργοποιημένα ILC2 εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες κυτοκινών τύπου-2 IL{-5 και IL-13 και προκαλούν ηωσινοφιλική φλεγμονή και υπερπλασία του βλεννογόνου. Ωστόσο, η μη φυσιολογική και παρατεταμένη ενεργοποίηση της ILC2 προκαλεί αλλεργικές ασθένειες όπως το άσθμα, η ατοπική δερματίτιδα και η ρινίτιδα (38-40), και επομένως είναι κλινικά σημαντικό να κατανοήσουμε τη ρύθμιση της ILC2. Επιπλέον, τα ILC2 παράγουν επίσης αμφιρεγκουλίνη (Areg) και IL-9, που συμβάλλουν στην αναδιαμόρφωση και την αποκατάσταση της βλάβης των ιστών μετά από φλεγμονή. Το Areg που παράγεται από ILC2s προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του επιθηλίου για επιθηλιακή αποκατάσταση (41). Επιπλέον, τα ILC2 που παράγουν IL{17}} βοηθούν στην επίλυση της φλεγμονής στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (42).

Αν και η σηματοδότηση IL-33 και ST2 είναι κρίσιμης σημασίας για την ενεργοποίηση ILC2, άλλες διεγέρσεις συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών κοινής αλυσίδας g (gc) (IL-2, -7, -9, 15) και συν -απαιτούνται διεγερτικά μόρια (ICOS, GITR, PD-1) ​​για τη ρύθμιση του ILC2 (43–45). Πολυάριθμες μελέτες έχουν εντοπίσει θετικούς ή αρνητικούς ρυθμιστές των ILC2 ως εξής: κυτοκίνες (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), νευροπεπτίδια (VIP, NMU, CGRP), νευροδιαβιβαστές (κατεχολαμίνη, ακετυλοχολίνη ), μεσολαβητές λιπιδίων (προσταγλανδίνες και λιποξίνες από την οδό του αραχιδονικού οξέος), ορμόνες (ανδρογόνα και οιστρογόνα) και θρεπτικά συστατικά (βιταμίνες Α και D και βουτυλικό) (46–55). Δεδομένου ότι τα ILC2 κατανέμονται σε διάφορους ιστούς, θεωρείται ότι υπάρχουν ειδικοί για τον ιστό ρυθμιστικοί μηχανισμοί και παράγοντες των ILC2. Αναφέραμε προηγουμένως ότι ο ανταποκρινόμενος στο οξειδωτικό στρες Nrf2 ενεργοποιεί τα ILC2 του πνεύμονα και η ενεργοποίησή τους βελτιώνει την αλλεργική φλεγμονή των πνευμόνων (56). Συχνά δημιουργούνται οξειδωτικές τάσεις σενεφρική βλάβηκαι ασθένεια, και επομένως τα νεφρικά ILC2 μπορεί να ρυθμίζονται από την οδό Keap1-Nrf2. Συνολικά, τα ILC2 ρυθμίζονται από διάφορους παράγοντες και έχουν διαφορετικούς ρόλους ανάλογα με το περιβάλλον των ιστών.

ILC2 ΝΕΦΡΩΝ ΚΑΙ ΠΑΘΗΣΕΙΣΤα ILC2 βρίσκονται επίσης σε όλους τους νεφρούς ποντικού και εντοπίζονται ιδιαίτερα στο νεφρικό αγγείο. Τα ILC2 που εκφράζουν GATA είναι το κύριο υποσύνολο ILC (70~80 τοις εκατό των ILC) σε νεφρό ποντικού, ενώ τα ILC1 που εκφράζουν T-bet και τα ILC3 που εκφράζουν RORgt είναι λιγότερο από το 10 τοις εκατό των ILC (2 7 ). Τα νεφρικά ILC2 εκφράζουν συστατικά την IL-5 και την IL-13 υπό συνθήκες σταθερής κατάστασης και σχεδόν όλη η εκφρασμένη IL-5 προέρχεται από τις ILC2 και όχι από Th2 (57). Αν και τα ILC2 αντιπροσωπεύουν περίπου το 1 τοις εκατό των συνολικών νεφρικών λευκοκυττάρων, η έκφραση της IL-33 ρυθμίζεται προς τα πάνω σε αρκετάΝεφρική Νόσοςμοντέλα, που υποδεικνύουν ότι τα νεφρικά ILC2 είναι δυνητικά ενεργοποιημένα και ασκούν άγνωστες λειτουργίες τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια φάση (Εικόνα 1).

Το AKI εκδηλώνεται ως οξεία δυσλειτουργία των νεφρών, που προκαλεί ανισορροπία ηλεκτρολυτών και σχετίζεται με ΧΝΝ, ίνωση και καρδιαγγειακές παθήσεις. Τα AKI προκαλούνται από τραυματική βλάβη, μειωμένη νεφρική αιμάτωση λόγω χειρουργικής επέμβασης και διάφορες νεφρικές και αγγειακές παθήσεις (58). Τα AKIs έχουν διερευνηθεί χρησιμοποιώντας πειραματικά μοντέλα ζώων AKI που προκαλούνται με μεθόδους όπως φάρμακα, τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) και σήψη (59). Πρόσφατα, έχει αναφερθεί ότι τα ILC2s και IL-33 σχετίζονται με την παθογένεση του AKI. Σε ένα μοντέλο AKI που προκαλείται από σισπλατίνη, οι Akcay et al. έδειξε ότι η χορήγηση ανασυνδυασμένης IL-33 επιδεινώνει την ΑΚΙ, ενώ η διαλυτή ST2, η οποία δεσμεύει την IL-33 κατά προτίμηση για να εξουδετερώσει τη δραστηριότητά της, βελτιώνει την παθογένειά της (60). Η χορήγηση υψηλής δόσης IL-33 επάγει την εξέλιξη της ΑΚΙ με τρόπο εξαρτώμενο από τα CD4 συν Τ κύτταρα. Αντίθετα, η χαμηλή δόση IL-33 έχει προστατευτική δράση έναντι του AKI. Τα μοντέλα IRI χρησιμοποιούνται συνήθως για τον εντοπισμό των μηχανισμών που είναι υπεύθυνοι για την παθογένεση του AKI και δείχνουν ότι η έμφυτη ανοσοαπόκριση έχει κρίσιμο ρόλο. Cao et al. διαπίστωσε ότι η προκαταρκτική θεραπεία με IL-33 βελτιώνει τη νεφρική βλάβη και ανακάμπτεινεφρική λειτουργίασε ποντίκια που προκλήθηκαν από IRI (29). Τα νεφρικά ILC2 αυξάνονται σε ποντίκια Rag1-knockout με τη χορήγηση IL-33 και έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη βαθμολογία σωληναριακής βλάβης και κρεατινίνη ορού, ανεξάρτητα από την επίκτητη ανοσία. Ωστόσο, η μείωση της ILC χρησιμοποιώντας ένα αντίσωμα αντι-CD90 σε ποντίκια Rag1-KO δεν σώζει σωληναριακή βλάβη. Επιπλέον, η προσαρμοστική μεταφορά των ex vivo πολλαπλασιασμένων νεφρικών ILC2s βελτιώνει τη νεφρική βλάβη. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι άφθονα ILC2 στονεφρόέχουν νεφρική προστατευτική δράση και βελτιώνουννεφρικές λειτουργίεςστο ΑΚΙ.

Οι ΧΝΝ έχουν διαφορετική προέλευση όπως ο διαβήτης, η υπέρταση και οι ανοσολογικές και τοξικές αποκρίσεις (1). Διάφορες παθολογίες συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας φλεγμονής και της νεφρικής ίνωσης σχετίζονται με τις υποκείμενες αιτίες των ΧΝΝ. Έχει διευκρινιστεί ότι τα νεφρικά ILC2 έχουν σημαντικό ρόλο τόσο στην παθολογία της ΑΚΙ όσο και στην ΚΝΝ. Η IL-33 ανακουφίζει επίσης τον σπειραματικό τραυματισμό από νεφρίτιδα λύκου (61). Επιπλέον, ο τύπος-2 ανοσοαπόκρισης που προκαλείται από την IL-25 και η επαγωγή μακροφάγων Μ2 μπορεί να ανακουφίσει τη νεφρική βλάβη στην επαγόμενη από την αδριαμυκίνη νεφροπάθεια, η οποία είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο ΧΝΝ (28). Αυτά τα προστατευτικά αποτελέσματα απαιτούν ηωσινόφιλα που στρατολογούνται από IL-5 που παράγονται από ILC2 και η IL-33 αποτυγχάνει να προστατεύσεινεφρική λειτουργίαπαρά την αφθονία ILC2 σε ποντικούς DdblGATA με έλλειψη ηωσινόφιλων. Ωστόσο, τα ηωσινόφιλα θεωρούνται ως προφλεγμονώδη κύτταρα σε διάφορες ασθένειες, επομένως δεν είναι σαφές εάν η συσσώρευση ηωσινόφιλων είναι προστατευτική έναντι της νεφρικής βλάβης χωρίς να διευκρινίζεται ο μηχανισμός. Επιπλέον, τα ILC2 διατηρούνται σε ποντίκιανεφράγια έως και οκτώ εβδομάδες με χορήγηση IL- 33 για τέσσερις διαδοχικές ημέρες, επομένως υπάρχει κλινικό όφελος από τη διαρκή ενεργοποίηση των ILC2s για τη θεραπεία της ΧΝΝ. Είναι ενδιαφέρον ότι η IL-233, μια κυτοκίνη σύντηξης της IL-2 και της IL-33,

συνεισφέρει σενεφρόπροστασία από διαβητική νεφροπάθεια (30). Η IL-233 μετριάζει την υπεργλυκαιμία και την πρωτεϊνουρία σε ποντικούς BTBR.Cg- Lep ob/ob και έχει θεραπευτική δυνατότητα για διαβητική νεφροπάθεια τύπου-2. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα ILC2 είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος σε ΑΚΙ και ΧΝΝ.

Στους ανθρώπους, τα ILC (καταγωγή - CD127 συν CD161 συν πληθυσμοί) αντιπροσωπεύουν 0.5 τοις εκατό ή λιγότερο του συνόλουνεφρός lλεμφοκύτταρα (28). Σε αντίθεση με τους νεφρούς ποντικού, τα ανθρώπινα ILC2 αντιπροσωπεύουν το 40 τοις εκατό ή λιγότερο των ILC σενεφρά, και τα ILC3 είναι τα κύρια συστατικά. Δεν είναι σαφές πώς επηρεάζει αυτή η διαφορά στις δομές ILC των νεφρών ανθρώπου και ποντικούνεφρόομοιόσταση και παθογένεια ασθενειών. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα ILC2 αίματος ρυθμίζονται προς τα πάνω σε ασθενείς με ESRD (62). Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν αυτή η αύξηση σχετίζεται με την παθογένεση της ESRD. Επιπλέον, έχει επίσης αναφερθεί ότι οι αλλαγές της ILC του αίματος συσχετίζονται με τη σοβαρότητα των DN και LN (63, 64). Απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για να καθοριστεί εάν τα ανθρώπινα νεφρικά ILC2 είναι φίλοι ή εχθροίνεφρικές παθήσεις.

Το ILC2 ΣΥΜΒΑΛΕΙ ΣΤΗΝ ΕΞΟΔΟΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΩΣΗΣ;Το ILC2 έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζει την ίνωση διαφόρων ιστών. Το ILC2 συνέβαλε στην εναπόθεση κολλαγόνου μέσω IL-25 που οδηγεί σε πρόκληση πνευμονικής ίνωσης (13). Η IL-33 είναι μια πλεονεκτικές κυτοκίνες και προάγει την έναρξη και την εξέλιξη της πνευμονικής ίνωσης με ST2-εξαρτώμενο τρόπο (65). Κάποια μελέτη ανέφερε ότι το ILC2 που κατοικεί στο ήπαρ ή στον καρδιακό ιστό σχετίζεται με ηπατική ή καρδιακή ίνωση, αντίστοιχα (66, 67). Επομένως, ο άξονας ILC2-IL33 είναι πιθανό να επηρεάσει την προώθηση της ίνωσης των ιστών.ΝεφρόΗ ίνωση χαρακτηρίζεται από ανώμαλη συσσώρευση εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) και στη συνέχεια καταστρέφει την ισχυρήνεφρόδομή και λειτουργία (68). Η ίνωση είναι μέρος της φυσιολογικής απόκρισης για την αποκατάσταση της δομής και του περιβάλλοντος των ιστών. Επάνω σενεφρική βλάβη,Τα κατεστραμμένα σωληναριακά και αγγειακά επιθηλιακά κύτταρα και τα διηθημένα ανοσοκύτταρα απελευθερώνονται πλεονεκτικοί παράγοντες με πρόοδο των νεφρικών βλαβών και στη συνέχεια ενεργοποιούνται διάφορες σηματοδοτήσεις που οδηγούν στην προώθηση της μετάβασης των ινοβλαστών σε θετική μετάβαση των μυοϊνοβλαστών a-SMA. Οι επίμονες νεφρικές βλάβες διαταράσσουν την ισορροπία τουΗ παραγωγή και η αποδόμηση της ECM και η υπερβολική συσσώρευση της ECM οδηγεί σε ανώμαλη ίνωση, με αποτέλεσμανεφρόδυσλειτουργία. Η εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης προκαλεί έξαρση ΧΝΝ και η παθολογία της έχει μη αναστρέψιμη πορεία εάννεφρική λειτουργίαλιγότερο από ένα ορισμένο επίπεδο, με αποτέλεσμα ESRD. Επιπλέον, το νεφρικό στρώμα παράγει την ερυθροποιητίνη (EPO) που απαιτείται για την ανάπτυξη των ερυθροκυττάρων και η μείωση της προκαλείται απόνεφρόη ίνωση οδηγεί σε νεφρική αναιμία. Έτσι, η υπέρβαση της νεφρικής ίνωσης είναι κλινική σημασία στη νεφρολογία.

Κατά τη διάρκεια χρόνιας νεφρικής βλάβης και φλεγμονής, τα κατεστραμμένα νεφρικά και αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν επίσης IL-33 μαζί με ανώμαλη παραγωγή ECM και θεωρείται ότι ενεργοποιείται η νεφρική ILC2 (Εικόνα 2). Η συνήθως χρησιμοποιούμενη μέθοδος για τη μελέτη της νεφρικής ίνωσης είναι το μοντέλο μονόπλευρης απόφραξης ουρητή (UUO)- και η IL-33 αυξημένη στον ορό και τα ούρα σε αυτό το μοντέλο (24,69). Στην πραγματικότητα, το ST2 συν τα έμφυτα ανοσοκύτταρα είναι αυξημένα στο μοντέλο UUO και οι αριθμοί ILC2 αυξήθηκαν επίσης σε ποντίκιανεφρό(25). Επιπλέον, οι Liang et al. έδειξε ότι η ίνωση που προκαλείται από νεφρική IRI

επιταχύνεται με εξωγενή θεραπεία με IL-33 και βελτιωμένη ίνωση διαλυτού ST2 (70). Η χορήγηση υψηλής δόσης IL-33 προήγαγε τη νεφρική ίνωση μέσω AKI, αλλά η αναστολή της IL-33 ήταν μειωμένη νεφρική ίνωση που προκαλείται από AKI (60). Ενώ, η χαμηλή δόση και η βραχυπρόθεσμη χορήγηση IL-33 μετριάζουν τις νεφρικές βλάβες που προκαλούνται από την IRI (28, 29). Αυτά μπορεί να υποδηλώνουν ότι η μέτρια απελευθέρωση IL-33 προκαλείται από ήπιες νεφρικές βλάβες σε πρώιμο χρονικό σημείο για την προστασία των νεφρικών βλαβών, ενώ η προοδευτική νεφρική καταστροφή προκάλεσε υπερβολική και μακροχρόνια απελευθέρωση IL{15}} που οδηγεί σε επιδείνωση της νεφρικής βλάβης και ίνωση. Συνολικά, η νεφρική ILC2 και η επαρκής IL-33 έχουν καθοριστικό ρόλο στηννεφρόίνωση.

Τα ILC2 έχουν αναφερθεί ότι παράγουν αμφιρεγκουλίνη (Areg) για την ανάκτηση της ακεραιότητας του πνευμονικού επιθηλίου σε ιογενή λοίμωξη (71, 72). Στους νεφρούς, το Areg που παράγει ILC{3}}άσκησε επίσης προστατευτική λειτουργία για νεφρικές βλάβες από IRI και συμβάλλει άμεσα στην αποκατάσταση της νεφρικής σωληναριακής δομής (29). Το knock-out του Areg in ex-vivo καλλιεργημένο ILC2 με χρήση του συστήματος CRISPER-Cas9 δεν μπόρεσε να αποκαταστήσει τη βαθμολογία σωληναριακής βλάβης και την κρεατινίνη ορού και την απόπτωση των νεφρικών TECs. Αυτή η επαναπροστατευτική δράση είναι εν μέρει υπεύθυνη για τα αντιφλεγμονώδη μακροφάγα Μ2 που προκαλούνται από την ενεργοποιημένη ILC2. Ενώ, το Areg έχει λειτουργία για την πρόοδο της ίνωσης των ιστών συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, του πνεύμονα καινεφρό(73–75). Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η σηματοδότηση Areg-EGFR ενίσχυσε τη νεφρική ίνωση στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια (76, 77). Επιπλέον, οι ανοσοαποκρίσεις τύπου 2 συνδέονται επίσης βαθιά με την ίνωση. Το προερχόμενο από BM κύτταρο CD11c plus παράγει Areg ως απόκριση σε βλάβες στους ιστούς (78), και αυτά τα παράγωγα Areg προκαλούν ενεργοποίηση ινοβλαστών που οδηγεί σε προαγωγή της πνευμονικής ίνωσης. Επιπλέον, τα παθογόνα Th2 κύτταρα μνήμης που παράγουν Areg εκπαίδευσαν τα ηωσινόφιλα να παράγουν μεγάλη ποσότητα οστεοποντίνης και επιτάχυναν την πνευμονική ίνωση (79). Επιπλέον, οι Liu et al. Έχει αναφερθεί ότι το ILC2 συσχετίστηκε αρνητικά με το επίπεδο eGFR σε διαβητικούςΝεφρική Νόσοςασθενής με προαγωγή της νεφρικής ίνωσης (63). Αν και δεν είναι καλά κατανοητό εάν το Areg που παράγεται από ILC2 συμβάλλει στην εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης, η έκφραση του Areg απαιτείται για ίνωση που προκαλείται από υπερπαραγωγή TGF-b. Περαιτέρω μελέτες θα διευκρινίσουν τη σχέση μεταξύ των ILC2, Areg και TGF-b που οδηγούν στην αποκάλυψη του ρόλου του ILC2 στη νεφρική ίνωση. Το Areg ανιχνεύεται από τον ορό και τα ούρα από ασθενείς με CKD και AKI (77) και θα αποτελέσει νέο θεραπευτικό στόχο και βιοδείκτες σενεφρόίνωση και νεφρικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της ΧΝΝ και της ΑΚΙ.

ΠΙΘΑΝΟΣ ILCreg ΝΕΟΥ ΠΑΙΚΤΗ ΣΤΗΝ ΝΕΦΡΙΚΗ ΙΝΩΣΗΜια αιτία της νεφρικής ίνωσης είναι η σηματοδότηση TGF-b, η οποία επιταχύνει τον μετασχηματισμό των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες στο νεφρικό στρώμα (80). Τα μακροφάγα που διεισδύουν στα νεφρά και τα Tregs συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης μέσω της παραγωγής TGF-b. Επίσης, τα ILC2 που παράγουν IL-4- και IL-13- σχετίζονται με την εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης μέσω της επαγωγής μακροφάγων Μ2 (81). Επιπλέον, οι Wang et al. ανέφερε ότι η σηματοδότηση TGF-b επάγει την έκφραση ST2 και συμβάλλει στην ανάπτυξη των ILC2s από τους προγονικούς ILC2 (82). Επομένως, η σχέση μεταξύ των μακροφάγων M2, των Tregs και των ILC2s είναι κρίσιμη για τη νεφρική ίνωση και ο TGF-b παίζει κεντρικό ρόλο σε αυτά τα πλεονεκτικά δίκτυα.

Το προσφάτως καθορισμένο υποσύνολο ILCreg βρίσκεται τόσο στους νεφρούς του ανθρώπου όσο και του ποντικού και είναι πηγή TGF-b στους νεφρούς (83). Τα νεφρικά ILCregs καταστέλλουν τις ανοσοαποκρίσεις εκκρίνοντας IL-10 και TGF-b και εκφράζουν CD25, ICOS και μεταγραφικό παράγοντα Id3, αλλά όχι ST2 και KLRG1. Τα in vitro καλλιεργημένα ILCregs παράγουν μεγάλες ποσότητες IL-10 και TGF-b και καταστέλλουν την έμφυτη ανοσοαπόκριση της ILC1 και των μακροφάγων. Βελτιώνεται η προσαρμοστική μεταφορά ex vivo διευρυμένων ILCregs σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IRIνεφρική βλάβη,έτσι τα ILCregs έχουν θεραπευτική δυνατότητα γιαΝεφρική Νόσος.Ωστόσο, είναι ανησυχητικό ότι μεγάλες ποσότητες TGF-b που παράγονται από ILCregs θα μπορούσαν να ενισχύσουν τη νεφρική ίνωση, επομένως απαιτούνται πρόσθετες μελέτες. Περιέργως, οι Morita et al. απέδειξε ότι τα ILC2 είναι πλαστικά και μπορούν να εξελιχθούν σε ILCregs στον ανθρώπινο ρινικό ιστό. Τα ILC2 που διεγείρονται από το IL-33 και το ρετινοϊκό οξύ διαδιαφοροποιούνται σε ILCregs, παράγοντας IL-10 για να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ILC2 και CD4 συν Τ κυττάρων (84). Επιπλέον, οι Nakamura et al. απέδειξε ότι οι ινοβλάστες αποκτούν ικανότητα παραγωγής ρετινοϊκού οξέος κατά τη μετάβαση σε μυοϊνοβλάστες σε πολλάνεφρική βλάβημοντέλα (85). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η πλαστικότητα ILC2-σε-ILCreg είναι κοινή κατά τη διάρκειανεφρική βλάβη,που οδηγεί στην εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης. Επομένως, αυτοί είναι πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι ως κύτταρα πηγής TGF-b, αν και η πλήρης συμβολή των ILCregs στη νεφρική ίνωση εξακολουθεί να είναι αινιγματική.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΗ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ  Η σχέση του IL-33 και του ILC2 έχει καθοριστικό ρόλο στην ομοιόσταση της νεφρικής ανοσίας καινεφρόασθένειες που οδηγούν σε νεφρική ίνωση. Αν και οι λειτουργίες του ILC2 σενεφρικές παθήσειςγίνονται σταδιακά κατανοητά, εξακολουθούν να υπάρχουν σκοτεινά στους ανθρώπους. Ωστόσο, είναι ενδιαφέρον ότι η αλλαγή των κυκλοφορούντων ILC συσχετίζεται με τη σοβαρότητα ορισμένων νεφρικών παθήσεων. Επιπλέον, είναι ενδιαφέρον το ερώτημα τι σημαίνει η διαφορά ότι το ILC2 είναι κυρίαρχο στα ποντίκιανεφρόαλλά το ILC3 είναι κυρίαρχο στον άνθρωπονεφρό,και θα ήταν απαραίτητο να διερευνηθεί περαιτέρω λεπτομερώς. Όταν αυτά τα ερωτήματα διευκρινιστούν, μπορεί να είναι δυνατό να διευκρινιστούν ο ρόλος και τα χαρακτηριστικά του ILC2 στονεφρόκαι να το εφαρμόσουν σε νέους θεραπευτικούς στόχους και κλινική διάγνωση σε νεφρικές παθήσεις.