Ο ρόλος του PPAR Alpha στη διαμόρφωση της έμφυτης ανοσίας Μέρος 2

5. Ο ρόλος του PPAR στις διεργασίες του Innate Immunity Effector: Παραγωγή ROS/RNS

Ένα σημαντικό συστατικό της έμφυτης ανοσίας στα ζώα είναι η παραγωγή ενεργών μορφών οξυγόνου (κυρίως υπεροξειδίου) και ενεργών μορφών αζώτου, κυρίως μονοξειδίου του αζώτου και των παραγώγων του [102]. Η μορφή της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (NOS) που παραδοσιακά σχετίζεται με τη φλεγμονή είναι η λεγόμενη επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (iNOS ή NOS 2). Το NOS 2 ανήκει στην ενζυματική οικογένεια των συνθασών του μονοξειδίου του αζώτου (NOS), όντας το εξελικτικά πιο απομακρυσμένο μέλος της οικογένειας. Το NOS 2 μπορεί να εκφραστεί σε πολλούς τύπους κυττάρων και ιστών [103].

Τα άλλα δύο, το NOS 1 και το NOS 3, που ονομάζονται επίσης «συστατικά» ή εξαρτώμενα από το Ca2 συν ένζυμα, υπάρχουν συστατικά σε πολλούς ιστούς και κύτταρα του οργανισμού, κυρίως αλλά όχι μόνο σε ορισμένους νευρώνες (NOS 1), καθώς και στο ενδοθηλιακό κύτταρα (NOS 3) [104]. Παράγουν χαμηλότερο επίπεδο ΝΟ από το NOS 2, παρά τη συγκρίσιμη ενζυματική τους δράση in vitro [102]. Είναι σημαντικό ότι υπό διάφορες συνθήκες, όλα τα ένζυμα NOS αποτελούν πηγή ενεργών μορφών αζώτου και οξυγόνου. απουσία L-αργινίνης, παράγουν απλώς υπεροξείδιο και μπορεί να είναι μια σημαντική πηγή οξειδωτικού/νιτροδικού στρες [105].

Υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της ενζυμικής δραστηριότητας και της ανοσίας. Τα ένζυμα είναι σημαντικά πρωτεϊνικά μόρια στους ζωντανούς οργανισμούς. Μπορούν να επιταχύνουν την ταχύτητα των χημικών αντιδράσεων και να παίζουν σημαντικό ρόλο στις φυσιολογικές διεργασίες. Πολλά μόρια στο ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων, των κυτοκινών και των ενζύμων, παίζουν ρόλο στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Θα πρέπει επίσης να προσέχουμε το ανοσοποιητικό μας στην καθημερινή ζωή. Το Cistanche μπορεί να ενισχύσει την ανοσία. Το Cistanche είναι πλούσιο σε διάφορες αντιοξειδωτικές ουσίες, όπως βιταμίνη C, βιταμίνη C, καροτενοειδή κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να καθαρίσουν τις ελεύθερες ρίζες, να μειώσουν το οξειδωτικό στρες και να βελτιώσουν το ανοσοποιητικό. αντίσταση συστήματος.

Κάντε κλικ για να μάθετε το καθαρό cistanche

Οι αγωνιστές PPAR μπορεί να μειώσουν τη ρύθμιση του NOS 2 [106,107], ενώ διεγείρουν τόσο το NOS 3 [108], το οποίο παίζει προστατευτικό ρόλο στο καρδιαγγειακό σύστημα και το NOS 1 (βλ. [109,110]). Το NOS 2 εκφράζεται de novo υπό την επίδραση προφλεγμονωδών παραγόντων [102] και, καθώς δεν εξαρτάται από το ασβέστιο, μπορεί να μειωθεί μόνο με αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας ή πρωτεολυτικής αποικοδόμησης του ενζύμου. Η δραστηριότητα του NOS εξαρτάται επίσης από τον ανταγωνισμό με το εναλλακτικό υπόστρωμα καταναλωτικής αργινάσης, το οποίο παράγει ουρία και L-ορνιθίνη αντί για L-κιτρουλίνη και μονοξείδιο του αζώτου [111,112].

Η δυνατότητα αλλαγής της κύριας διαδρομής του μεταβολισμού της L-αργινίνης από τη δημιουργία ΝΟ και κιτρουλίνης στη δημιουργία ουρίας και ορνιθίνης αποτελεί βάση για τη λειτουργική διαφοροποίηση των μακροφάγων Μ1 και Μ2. Τα μακροφάγα Μ1, σε αντίθεση με τα μακροφάγα Μ2, δημιουργούν ελεύθερες ρίζες και είναι ο προφλεγμονώδης τύπος αυτών των κυττάρων (όπως αναφέρεται στην Ενότητα 3). Συμβάλλουν στην ανάπτυξη όγκων που προκαλούνται από φλεγμονή [107]. Ο PPAR, ως εξασθενητής της φλεγμονής και της παραγωγής ελεύθερων ριζών, δρα σε αυτή την περίπτωση ως αντικαρκινικός παράγοντας. Παράλληλα με την εξέλιξη του όγκου και τη διαφοροποίηση του φαινοτύπου του μακροφάγου όγκου προς το Μ2, η κατάσταση γίνεται πιο διφορούμενη και απρόβλεπτη. Η πραγματική επίδραση της ενεργοποίησης του PPAR εξαρτάται από τον τύπο του όγκου και τη φάση ανάπτυξής του [108]. Πράγματι, η φαινοφιμπράτη ανέστειλε την ανάπτυξη μικρομεταστάσεων του μελανώματος BHM σε πνεύμονες συριακού χάμστερ, αλλά δεν επηρέασε την κινητική της ανάπτυξης του πρωτοπαθούς όγκου, ούτε την εξέλιξη των μακρο-μεταστάσεων [113]. Πρέπει να προστεθεί ότι, πρόσφατα, έχει δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στη δυνατότητα χειρισμού της δραστηριότητας του NOS 2 από τους εκλεκτικούς αναστολείς του για να επιτευχθεί ένα επιθυμητό επίπεδο φυσιολογικής απόκρισης ανθρώπινων μονοκυττάρων [114].

Ο δεύτερος μηχανισμός έμφυτης άμυνας που περιλαμβάνει την παραγωγή εξαιρετικά αντιδραστικών μικρών χημικών μορίων είναι μια αναπνευστική (ή οξειδωτική) έκρηξη που πραγματοποιείται από τα φαγοκύτταρα. Οι αγωνιστές PPAR αποδείχθηκε ότι αυξάνουν τη μικροβιοκτόνο δράση των μακροφάγων μέσω της εντατικοποίησης της παραγωγής ROS κατά τη διάρκεια της αναπνευστικής έκρηξης. Αυτό προκλήθηκε από την εξαρτώμενη από PPAR αυξημένη έκφραση των κρίσιμων διαμεμβρανικών (gp91phox) και κυτοσολικών (p47phox και p67phox) συστατικών της οξειδάσης NADPH [115]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αυξημένη παραγωγή ROS οδήγησε στη δημιουργία οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (ox-LDL), οι οποίες διεγείρουν περαιτέρω την ενεργοποίηση του PPAR. Ο ενεργοποιημένος PPAR μείωσε την παραγωγή ΝΟ μέσω μετακαταστολής του iNOS [115]. Αυτό είναι ένα παράδειγμα PPAR που ρυθμίζει διαφορετικά διάφορα μόρια τελεστών έμφυτης ανοσίας, σε αυτήν την περίπτωση, ROS και RNS. Μια απροσδόκητα ενδιαφέρουσα μεταγραφική ρύθμιση εμφανίζεται στον προαγωγέα ενός άλλου γονιδίου που είναι κρίσιμο για τη δημιουργία δραστικών ειδών κατά τη διάρκεια της αναπνευστικής έκρηξης, δηλαδή της μυελοϋπεροξειδάσης (MPO). Ο ανθρώπινος προαγωγέας αυτού του γονιδίου περιέχει στοιχεία Alu ειδικά για πρωτεύοντα που είναι επαναλαμβανόμενα κινητά θραύσματα DNA που απλώνονται σε όλο το ανθρώπινο γονιδίωμα σε περίπου 1 εκατομμύριο αντίγραφα [116]. Το θραύσμα Alu στον προαγωγέα γονιδίου MPO περιέχει τέσσερις αλληλουχίες εξαμερών πανομοιότυπες ή όμοιες με τα κανονικά στοιχεία απόκρισης PPAR (PPREs): AGGTCA, με απόσταση 2 ή 4 bp μεταξύ τους [117].

Το τρίτο και το τέταρτο εξαμερές χρησιμεύουν ως PPRE και φιλοξενούν ετεροδιμερή PPAR/RXR ή PPAR/RXR, το οποίο επιτρέπει τη μεταγραφική ρύθμιση από συνδέτες PPAR. Παραδόξως, η έκφραση MPO ρυθμίζεται από τον αγωνιστή PPAR GW9578 και τον αγωνιστή PPAR MCC-555 σε αντίθετες κατευθύνσεις στα ανθρώπινα μακροφάγα, ανάλογα με την οδό διαφοροποίησης. Το MPO ρυθμίζεται σημαντικά προς τα κάτω σε μακροφάγα που προέρχονται από μονοκύτταρα που έχουν υποστεί αγωγή με MG-CSF και ρυθμίζεται προς τα πάνω σε διαφοροποιημένα κύτταρα M-CSF [117]. Η διαφορά θα μπορούσε πιθανώς να αποδοθεί στη διαφορική χρήση πυρηνικών συν-κατασταλτών, όπως το NCoR ή ο μεσολαβητής σιγής των υποδοχέων ρητινοειδούς και θυρεοειδούς (SMRT), σε μακροφάγα που διαφοροποιούνται με GM- έναντι M-DAMP [117]. Συγκεκριμένα, ένας τέτοιος τρόπος ρύθμισης είναι εξ ολοκλήρου ειδικός για τον άνθρωπο, επειδή τα ποντίκια δεν διαθέτουν στοιχεία Alu στο γονιδίωμά τους.

6. PPAR ως ανοσοτροποποιητής κατά τη διάρκεια λοιμώξεων

Η πραγματικά ανοσοτροποποιητική δράση δεν έγκειται στη μονόπλευρη αναστολή ή ενεργοποίηση όλων των φλεγμονωδών διεργασιών αλλά στην επιλεκτική επίδραση στις επιλεγμένες πτυχές της έμφυτης ανοσίας. Μια τέτοια ανοσοτροποποιητική δράση του PPAR έχει παρατηρηθεί σε παρασιτικές ή μικροβιακές λοιμώξεις. Ένα παράδειγμα τέτοιας δραστηριότητας σχετίζεται με την επαγωγή πόλωσης Μ2 σε μακροφάγα ασθενών που έχουν μολυνθεί με Trypanosoma cruzi, ένα παρασιτικό ευγληνοειδές, το οποίο είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη της νόσου Chagas. Το πείραμα που διεξήχθη σε μολυσμένα ποντίκια έδειξε ότι ο αγωνιστής PPAR Wy-14643 αύξησε την έκφραση των δεικτών μακροφάγων Μ2, της αργινάσης-1, του υποδοχέα μαννόζης (CD206), του Ym1 και του TGF και μείωσε την παραγωγή προφλεγμονωδών μόρια χαρακτηριστικά του φαινοτύπου Μ1, όπως iNOS, NO, IL-1, IL-6 και TNF [118]. Ωστόσο, αυτή η φαινοτυπική αλλαγή συνοδεύτηκε από μια εξαρτώμενη από το PPAR (αλλά όχι PPAR) αύξηση της φαγοκυτταρικής ικανότητας και της αποτελεσματικότητας της φαγοκυττάρωσης των παρασίτων [118]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση του PPAR μπορεί να έχει θεραπευτική σημασία, επειδή η ανοσοτροποποιητική του δράση, αφενός, ενισχύει την ικανότητα δράσης των μακροφάγων, αλλά, αφετέρου, βοηθά στην ανακούφιση της σοβαρής χρόνιας φλεγμονής που σχετίζεται με τη νόσο Chagas, η οποία είναι καταστροφική για διάφορα όργανα. .

Παρόμοια ανοσοτροποποιητική δράση του PPAR στο πλαίσιο της φαγοκυττάρωσης περιγράφηκε σε πρωτογενείς καλλιέργειες περιτοναϊκών μακροφάγων και μικρογλοίας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αρκετούς αγωνιστές PPAR: ενδογενές κανναβινομιμητικό (βλέπε παρακάτω), PEA, φαινοφιμπράτη ή παλμιτικό οξύ [119]. Αυτές οι ενώσεις, ιδιαίτερα το PEA, ενίσχυσαν σημαντικά τη φαγοκυττάρωση και την ενδοκυτταρική θανάτωση του E. coli από μακροφάγα και μικρογλοιακά κύτταρα. Αν και η προκαταρκτική θεραπεία με PEA μείωσε τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1, IL-6 και TNF) και των χημειοκινών (CXCL1) στους ιστούς ποντικών που υποβλήθηκαν σε ενδοπαρεγκεφαλιδική ή ενδοπεριτοναϊκή μόλυνση από E. coli, προκάλεσε πολύ αποτελεσματική βακτηριακή κάθαρση από το αίμα, τους σπλήνες και την παρεγκεφαλίδα, η οποία μεταφράστηκε σε βελτιωμένη επιβίωση αυτών των ζώων [119]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μια προφυλακτική δυνατότητα ενεργοποίησης PPAR στην περίπτωση βακτηριακών λοιμώξεων.

Ένα άλλο παράδειγμα που δείχνει ότι η υπερβολική φλεγμονώδης απόκριση δεν είναι ευεργετική για τον ξενιστή είναι η φυματίωση. Σε αυτή την περίπτωση, οι ανοσορυθμιστικοί και μεταβολικοί ρόλοι του PPAR συνδέονται, οδηγώντας σε καλύτερη έκβαση για τα ποντίκια wt που έχουν μολυνθεί με μυκοβακτήρια (Bacillus Calmette–Guerin ή M. tuberculosis) σε σύγκριση με τα ποντίκια PPAR KO [120].

Η απουσία PPAR είχε ως αποτέλεσμα ταχύτερα αυξανόμενο ενδοκυτταρικό βακτηριακό φορτίο στα μακροφάγα, βαρύτερη βακτηριαιμία στους πνεύμονες, τον σπλήνα και το ήπαρ και σημαντικά υψηλότερο επίπεδο φλεγμονωδών κυτοκινών TNF και IL-6 στους πνεύμονες, σε σύγκριση με wt Ποντίκια PPAR. Η υπερβολική φλεγμονώδης απόκριση συσχετίστηκε με μεγαλύτερο αριθμό βλαβών κοκκιώματος στους πνεύμονες ποντικών PPAR KO. Οι βλάβες του κοκκιώματος είναι η εκδήλωση της ανεπιτυχούς άμυνας του ξενιστή έναντι των μυκοβακτηρίων επειδή είναι γεμάτα νεκρά λευκοκύτταρα, κατεστραμμένα πολυπύρηνα γιγαντιαία κύτταρα του πνευμονικού ιστού και μακροφάγα που μετατρέπονται σε αφρώδες κύτταρα, γεμάτα με κυστίδια που περιέχουν λιπίδια, τα οποία δημιουργούν μια ευνοϊκή πηγή ενέργειας για επιβίωση και πολλαπλασιασμό. μυκοβακτηρίδια [121]. Οι φαρμακολογικοί αγωνιστές PPAR, GW7647 και Wy-14643 προκάλεσαν την φαγοσωμική ωρίμανση μέσω της ενεργοποίησης του μεταγραφικού παράγοντα ΕΒ (TFEB) και μείωσαν σημαντικά την επιβίωση των ενδοκυτταρικών βακτηρίων, η οποία προέκυψε από την αυξημένη οξείδωση λιπαρών οξέων και την εξάλειψη των πλούσιων σε λιπίδια σωμάτων. 120]. Αυτό είναι ένα παράδειγμα της διασύνδεσης μεταξύ του λιπιδικού καταβολισμού που προκαλείται από PPAR και των ανοσοτροποποιητικών του επιδράσεων, που υποστηρίζουν την αποτελεσματική αντιμικροβιακή έμφυτη άμυνα.

Παρά το μεγάλο σύνολο αποδεικτικών στοιχείων που τεκμηριώνουν τα ευεργετικά αποτελέσματα της ενεργοποίησης του PPAR σε διάφορες ασθένειες με φλεγμονώδες υπόβαθρο, υπάρχουν επίσης ορισμένες καταστάσεις στις οποίες η ανοσορύθμιση με τη μεσολάβηση PPAR είναι επικίνδυνη. Το ενδεικτικό παράδειγμα είναι μια κατάσταση όπου, μετά από ιογενή γρίπη, εμφανίζεται μια επακόλουθη βακτηριακή (π.χ. σταφυλοκοκκική) επιμόλυνση. Οι ανθεκτικοί στα αντιβιοτικά σταφυλόκοκκοι αποτελούν συχνή αιτία απειλητικών για τη ζωή νοσοκομειακών λοιμώξεων σε ασθενείς που νοσηλεύονται λόγω ιογενών πνευμονικών λοιμώξεων. Ο Tam και οι συνεργάτες του [122] ανακάλυψαν ότι η παρουσία του PPAR ήταν υπεύθυνη για μια πιο σοβαρή πορεία υπερμόλυνσης και υψηλότερη θνησιμότητα σε wt ποντίκια σε σύγκριση με τα ποντίκια PPAR KO. Μια ιογενής λοίμωξη που προκλήθηκε πριν από την πρόκληση με S. aureus οδήγησε σε αυξημένη έκφραση PPAR στους πνεύμονες. Επιπλέον, η λιπιδομική ανάλυση υγρού βρογχοκυψελιδικής πλύσης από μολυσμένα ποντίκια αποκάλυψε ότι η υπερμόλυνση είχε ως αποτέλεσμα έναν σημαντικό εμπλουτισμό αρκετών φλεγμονωδών λιπιδικών μεσολαβητών, όπως το προϊόν LOX LTE4 και τα προϊόντα CYP450 11,12-διυδροξυεικοσατριενοϊκό οξύ (11, }diHETrE) και 14,15-diHETrE, σε σύγκριση με μεμονωμένη λοίμωξη, είτε ιογενής είτε βακτηριακή. 14,15-το diHETre είναι ένας πολύ ισχυρός αγωνιστής PPAR [123].

Η αναστολή της σηματοδότησης NF-κΒ με τη μεσολάβηση ενεργοποιημένου PPAR οδήγησε σε αμβλύτερη προφλεγμονώδη απόκριση στα βακτήρια και απώλεια ελέγχου της βακτηριακής ανάπτυξης, η οποία προκάλεσε υψηλότερη θνησιμότητα [122]. Η υπερμόλυνση προκάλεσε τη μειωμένη έκφραση των μακροφάγων φλεγμονωδών γονιδίων IL-1, IL-6, CXCL5 και MMP-9, καθώς και ενός υποδοχέα σαρωτή Marco, που είχε ως αποτέλεσμα λιγότερο αποτελεσματική φαγοκυττάρωση και βαρύτερα βακτηριακά βάρος. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του PPAR οδήγησε σε αυξημένη νεκρόπτωση (προγραμματισμένος λυτικός κυτταρικός θάνατος εξαρτώμενος από την κινάση RIPK3), ο οποίος ήταν υπεύθυνος για τη βλάβη του πνευμονικού ιστού και επιδείνωσε δραματικά την κατάσταση των μολυσμένων ζώων [122].

Τα ακόμα σπάνια, αλλά σταδιακά αναδυόμενα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι το PPAR επηρεάζει την έμφυτη απόκριση του ξενιστή στις ιογενείς λοιμώξεις. Αυτή η συμμετοχή είναι ευεργετική σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά θα μπορούσε να είναι επιζήμια σε άλλες συνθήκες. Η υπερέκφραση του ομολόγου PPAR σε ένα ψάρι σφυρίδα (Epinephelus coioides, EcPPAR) εμπόδισε την επαγόμενη από ιντερφερόνη και NF-κ έκφραση κυτοκίνης κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων, γεγονός που οδήγησε σε οξείς κυτταροπαθητικούς τραυματισμούς και βαρύτερη πολλαπλότητα μόλυνσης [124]. Το θέμα της έναρξης της ιογενούς λοίμωξης είναι επί του παρόντος πολύ σημαντικό λόγω της σχέσης του με τη συνεχιζόμενη πανδημία COVID-19. Μια μελέτη που διεξήχθη σε πρωτογενή ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα μολυσμένα με SARS-CoV-2 αποκάλυψε σοβαρές αλλοιώσεις στο μοτίβο μεταγραφής των γονιδίων που εκδήλωσαν ενδοπλασματικό δικτυωτό και μιτοχονδριακό στρες, μεταβολικό επαναπρογραμματισμό προς εντατική σύνθεση και συσσώρευση λιπιδίων, μειωμένη οξείδωση λιπαρών οξέων και ρυθμισμένη προς τα πάνω αερόβια γλυκόλυση μέσω ενεργοποίησης της οδού NF-κB [125].

Μια τέτοια μεταβολική υπογραφή υποδηλώνει ότι η μόλυνση μειώνει τη σηματοδότηση PPAR. Επομένως, η αποκατάσταση της δραστηριότητας του PPAR θα μπορούσε να είναι ευεργετική μέσω της αναστροφής αυτών των αλλαγών και της μεταβολικής «επισκευής». Πράγματι, η θεραπεία των μολυσμένων κυτταροκαλλιεργειών με PPAR συνδέτη fenofibrate ανακούφισε τη δυσρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων, εμπόδισε τη συσσώρευση φωσφολιπιδίων που προκλήθηκε από λοίμωξη και μείωσε αξιοσημείωτα το ιικό φορτίο κατά 100-πλάσια μέσα σε 3 ημέρες και 1000- φορές εντός 5 ημέρες [125]. Αυτά τα αποτελέσματα φαίνεται να υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η θεραπεία με φαινοφιμπράτη θα μπορούσε να ανακουφίσει τα συμπτώματα οξείας λοίμωξης κατά τη διάρκεια του COVID-19 υποστηρίζοντας τον μεταβολισμό λιπαρών οξέων στα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα, βελτιώνοντας τη λειτουργία των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων και ηρεμώντας την καταιγίδα κυτοκινών, οδηγώντας σε καλύτερη έκβαση για τους ασθενείς [126].

7. Αλληλεπίδραση μεταξύ PPAR και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος: Επιπτώσεις για τη φλεγμονή, τη νευροπροστασία και την αναλγησία

7.1. Αναλγητικοί Λιπιδοδιαμεσολαβητές ως Αγωνιστές PPAR

Η μηχανική βλάβη των ιστών, οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή η τοπική λοίμωξη έχουν ως αποτέλεσμα φλεγμονή, η οποία προκαλεί απόκριση πόνου και πόνο. Τα σήματα πόνου προκαλούνται από προαλγητικούς μεσολαβητές λιπιδίων, όπως λυσοφωσφολιπίδια και PDE2, ή υδροξυλιωμένα παράγωγα του λινολεϊκού οξέος (π.χ., 13-υδροξυ οκταδεκανοϊκό οξύ, 13-HODE), τα οποία αυξάνουν τη διεγερσιμότητα των νευρώνων που προκαλούν πόνο [27 ].

Ωστόσο, μια άλλη ομάδα ενδογενών λιπιδικών μεσολαβητών έχει την αντίθετη, αναλγητική δράση. Δρώντας μέσω των υποδοχέων κανναβινοειδών CB1 και/ή CB2, μετριάζουν τη διεγερσιμότητα των αισθητηριακών νευρώνων που προκαλούν πόνο. Αυτό είναι μέρος του λεγόμενου ενδοκανναβινοειδούς συστήματος, το οποίο περιλαμβάνει τους συνδέτες Ν-αραχιδονοϋλαιθανολαμίνη (AEA, ανανδαμίδη) και 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη (2-AG), που ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά, και τους υποδοχείς τους , οι υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και CB2 που εκφράζονται στο ΚΝΣ και τα ανοσοεπαρκή κύτταρα, αντίστοιχα, καθώς και τα TRPV1 και τα ένζυμα σύνθεσης και αποικοδόμησης ενδοκανναβινοειδών [128,129]. Αργότερα, άλλα αιθανολαμίδια λιπαρών οξέων (FAEs), όπως το Ν-παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο (PEA) και το Ν-ελαιοϋλοαιθανολαμίδιο (OEA), εντοπίστηκαν σε ιστούς θηλαστικών και ασπόνδυλων [130-132]. Οι OEA και PEA είναι βιολογικά σχετικοί και ισχυροί αγωνιστές PPAR, με τιμές EC50 0,12 μΜ και 3 μΜ, αντίστοιχα [44,133], που συνδέει το PPAR με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Πολυάριθμες λειτουργίες που μοιάζουν με βιολογικές ορμόνες του OEA και του PEA είναι ευρέως γνωστές, συμπεριλαμβανομένων των αναλγητικών και αντι-αντιληπτικών κανναβινομιμητικών δράσεων, αν και δεν είναι καλόπιστοι αγωνιστές CB1 ή CB2 [134]. Τα ενδοκανναβινοειδή και τα κανναβιμιμητικά συντίθενται κατόπιν ζήτησης από τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης, αλλά μπορούν επίσης να συσσωρευτούν ενδοκυτταρικά σε σταγονίδια λιπιδίων [135,136]. Υπάρχουν σε αφθονία στον εγκέφαλο, στα λευκοκύτταρα, στη γαστρεντερική οδό και σε άλλους ιστούς [137-139].

Η πιο κοινή οδός βιοσύνθεσης FAE περιλαμβάνει το σχηματισμό Ν-ακυλοφωσφατιδυλαιθανολαμίνης από φωσφατιδυλαιθανολαμίνη από ασβεστιοεξαρτώμενη Ν-ακυλο-τρανσφεράση και επακόλουθη μετατροπή σε Ν-ακυλο-αιθανολαμίνη από Ν-ακυλο-φωσφατιδυλαιθανολαμίνη (1ΡΕ40-ϋδρολυζάση) [NAP40]LD0. Αρκετές άλλες οδοί βιοσύνθεσης που εμπλέκουν άλλες φωσφολιπάσες και γλυκεροφωσφοδιεστεράσες είναι επίσης δυνατές (για ανασκόπηση, βλέπε [128]). Τα ενδοκανναβινοειδή απορροφώνται από τα κύτταρα και μεταβολίζονται από την ενδοκυτταρική υδρολάση αμιδίου λιπαρών οξέων (FAAH) ή την αμιδάση οξέος υδρολυτικής Ν-ακυλαιθανολαμίνης (NAAA) [141].

Το OEA και το PEA ασκούν αναλγησία και μειώνουν τον πόνο σε διάφορα ζωικά μοντέλα φλεγμονώδους πόνου [142,143]. PEA και συνθετικοί συνδέτες PPAR (GW7647, Wy-14634, υπερφθοροοκτανοϊκό οξύ) παράγουν αναλγητικά αποτελέσματα και μειώνουν έντονα το οίδημα σε μοντέλα φλεγμονής που προκαλούνται από χημικά [142,144-146]. Αν και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ΟΕΑ έδρασε ανεξάρτητα από την παρουσία PPAR [143], οι επαγόμενες από την PEA αντιφλεγμονώδεις δράσεις ασκήθηκαν μέσω του PPAR [142,145].

Είναι σημαντικό ότι η μεσολαβούμενη από PEA ενεργοποίηση του PPAR στο ΚΝΣ μέσω ενδοεγκεφαλοκοιλιακής εφαρμογής PEA ήταν σε θέση να μειώσει την περιφερική φλεγμονώδη απόκριση (οίδημα ποδιού μετά από ένεση καραγενάνης) [146]. Αυτό έδειξε μια μακρινή ενδοκρινική δράση του PEA, παρά τον μοριακό μηχανισμό που περιλαμβάνει την αναστολή της οδού σηματοδότησης NF-κB στον ιστό του ΚΝΣ [146]. Η συμμετοχή PPAR καταδείχθηκε επίσης στα πειράματα με έναν συνθετικό αγωνιστή PPAR GW7647, ο οποίος προκάλεσε συνεργική ενίσχυση των αναλγητικών ιδιοτήτων AEA σε ένα χημικά επαγόμενο μοντέλο φλεγμονώδους πόνου [145,147]. Η αντινυληπτική δράση του GW7647 εξαρτιόταν από τη δραστηριότητα μεγάλων διαύλων καλίου αγωγιμότητας, τα οποία υποστήριξαν περαιτέρω τη συμμετοχή του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος [145,147]. Η ενίσχυση της δέσμευσης ενδοκανναβινοειδών στους υποδοχείς CB1 και CB2 από συγγενή μόρια, τα οποία δεν είναι τα ίδια αγωνιστές, παρατηρήθηκε και ονομάστηκε «το φαινόμενο του περιβάλλοντος» [148].

Στην περίπτωση των ΑΕΑ, ΡΕΑ και ΟΕΑ, μια τέτοια επίδραση θα μπορούσε να εξηγηθεί από τη συμμετοχή της FAAH στην υδρόλυση PEA και OEA, προστατεύοντας τη μεγάλη δεξαμενή ΑΕΑ από την αποικοδόμηση και επιτρέποντάς της να ενεργοποιήσει τους υποδοχείς CB. Πράγματι, το φαινόμενο Entourage έχει περιγραφεί ως ενισχυμένη αγγειοδιασταλτική δραστηριότητα του AEA μέσω του TRPV1 από τα PEA και OEA στο ενδοθήλιο [149]. Συνοπτικά, όλα αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η σηματοδότηση PPAR συμβάλλει στον έλεγχο του φλεγμονώδους πόνου μέσω των κανναβινομιμητικών OEA και PEA (Εικόνα 3) [127].

7.2. Συμμετοχή PPAR στην επίλυση της νευροφλεγμονής

Η παρουσία ΟΕΑ και ΡΕΑ στο ΚΝΣ εμπλέκει τη δραστηριότητά τους στη φυσιολογία των νευρώνων και των νευρογλοιακών κυττάρων. Και οι δύο ενώσεις αποδείχθηκε ότι ασκούν ευεργετικά αποτελέσματα εξουδετερώνοντας τις γλοιακές φλεγμονώδεις αποκρίσεις και παρέχοντας κυτταροπροστασία σε νευρωνικά κύτταρα και τις δραστηριότητές τους σε διάφορες νευροπαθητικές καταστάσεις. Η νευροφλεγμονή και η υπερβολική νευρογλοιακή αντιδραστικότητα σχετίζονται με πολυάριθμες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, τραυματικούς τραυματισμούς, στρες ισχαιμίας/επαναιμάτωσης και νευροπαθητικό πόνο [150-152]. Ο εγκέφαλος θεωρείται ως «ένα προνομιούχο όργανο που προστατεύεται από τα περιφερειακά προφλεγμονώδη ερεθίσματα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αλλά η μικρογλοία, τα αστροκύτταρα και τα μαστοκύτταρα είναι ικανά να πυροδοτήσουν νευροφλεγμονή [153]. Η ανώμαλη ή χρόνια ενεργοποίηση αυτών των κυττάρων στο ΚΝΣ οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των TLRs, κυτταροκινών (TNF, IL{4}}), χημειοκινών (CXCL6) μεταλλοπρωτεϊνασών, ROS και RNS, που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της ομοιόστασης του ασβεστίου, νευρωνικών βλάβη ή απόπτωση [151-153]. Η δυνατότητα των λιπιδικών αμιδίων, που ονομάζονται ALIAmides (αυτοκοειδής τοπικοί ανταγωνιστές τραυματισμών) να εξουδετερώνουν τη νευρογενή φλεγμονή και την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, προτάθηκε από τη Rita Levi-Montalcini, βραβευμένη με Νόμπελ (1988), για τις ανακαλύψεις της στον τομέα της νευροβιολογίας [154] .

Πράγματι, πολυάριθμες μελέτες έδειξαν ότι το OEA και το PEA, που ταξινομούνται ως ALIAmides, θα μπορούσαν να παρέχουν νευροπροστασία μέσω της μείωσης της ρύθμισης των φλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο μέσω της τροποποίησης των λειτουργιών των νευρογλοιακών κυττάρων. Ο Benito και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι οι Ν-λιπαρές ακυλοαιθανολαμίνες (OEA, PEA, AEA) και οι συνθετικοί αγωνιστές του PPAR (Wy-14643) και του PPAR (τρογλιταζόνη) ανακουφίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση που προκαλείται από τη θεραπεία των αστροκυττάρων με θραύσματα πεπτιδίων αμυλοειδούς [155]. Τα αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα διαμεσολαβήθηκαν από τη δραστηριότητα PPAR, PPAR και TRPV1, αλλά όχι μέσω CB1 ή CB2 [155]. Η νευροπροστατευτική δράση του PEA και ενός ενδοκανναβινοειδούς 2-AG παρατηρήθηκε σε ένα διεγερτικό μοντέλο νευρωνικής βλάβης σε οργανοτυπικές καλλιέργειες φέτας ιππόκαμπου [156]. Το PEA και το 2-AG διέσωσαν περίπου το 50 τοις εκατό των νευρώνων από τον επαγόμενο από το NMDA κυτταρικό θάνατο, δρώντας σε μικρογλοιακά κύτταρα, αν και μέσω διαφορετικών και αμοιβαία κατασταλτικών μηχανισμών. Το PEA απέκλεισε τις μικρογλοιακές φλεγμονώδεις δραστηριότητες, όπως η παραγωγή ΝΟ και η απόκτηση αμβοειδούς μορφολογίας, χαρακτηριστική μιας ενεργοποιημένης κατάστασης [156]. Αυτά τα αποτελέσματα συνδέθηκαν με την πυρηνική μετατόπιση του PPAR, γεγονός που υποδηλώνει τη συμμετοχή του στη διαδικασία.

7.3. PPAR - Διαμεσολαβημένη ρύθμιση των λειτουργιών μικρογλοίας και μακροφάγων

Η κατευθυνόμενη από τη γλοία δραστηριότητα του PEA μελετήθηκε από τον Scuderi και τους συγγραφείς, οι οποίοι, σε μια σειρά εργασιών, απέδειξαν ότι το PEA ή οι συνθετικοί αγωνιστές PPAR, με τρόπο εξαρτώμενο από το PPAR, μείωσαν τους δείκτες της γλοιακής φλεγμονής και βελτίωσαν τη νευρωνική βιωσιμότητα σε ζωικά μοντέλα Νόσος Αλτσχάιμερ, καθώς και σε μικτές καλλιέργειες νευρογλοιακών κυττάρων και οργανοτυπικές νευρωνικές καλλιέργειες [157-159]. Η ανοσοτροποποιητική δραστηριότητα του PEA και η αλληλεπίδραση μεταξύ του PPAR και του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος αναλύθηκαν επίσης σε πρωτογενείς καλλιέργειες μικρογλοίας και μακροφάγων [160]. Αυτή η μελέτη αποκάλυψε ότι τα επίπεδα CB2 mRNA και πρωτεΐνης αυξήθηκαν σημαντικά με τη θεραπεία με PEA και έναν συνθετικό αγωνιστή PPAR GW7647, και αυτό το αποτέλεσμα προκλήθηκε από τη σύνδεση του ετεροδιμερούς PPAR/RXR στον προαγωγέα και τη μετενεργοποίηση του γονιδίου που κωδικοποιεί το CB2 [160]. Ο παράγοντας μικρογλοίας που προκαλείται από το PEA λειτουργεί με τρόπο εξαρτώμενο από το PPAR και βελτίωσε τη φαγοκυττάρωση και τη θανάτωση του Porphyromonas gingivalis από μικρογλοία και χημειοταξία στο 2-AG [160].

Εκτός από τη ρύθμιση της άμυνας που βασίζεται στην αντιμικροβιακή φαγοκυττάρωση, το PEA μπορεί να ρυθμίσει τις αναγεννητικές λειτουργίες των μακροφάγων, όπως η εφεροκυττάρωση (δηλαδή, η φαγοκυττάρωση και η κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων) [161]. Το PEA παράγεται ενδογενώς από πολωμένα με M2c αλλά όχι μακροφάγα πολωμένα με Μ1- [161]. Η εξωγενής χρόνια χορήγηση του PEA περιόρισε τον πρώιμο σχηματισμό πλάκας, προστατεύτηκε από τη συσσώρευση του προφλεγμονώδους μακροφάγου Μ1 εντός της πλάκας και προώθησε την επεροκυττάρωση από πολωμένα με M2a και M2c μακροφάγα, τα οποία καθυστέρησαν την έναρξη της αρτηριοσκλήρωσης [161]. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο ενδογενής συνδέτης PPAR PEA είναι ικανός να ρυθμίζει τις βιολογικές λειτουργίες μικρογλοίας και μακροφάγων.

7.4. Ο ρόλος του PPAR στην αποκατάσταση της νευρικής λειτουργίας μετά από τραυματισμό ή μόλυνση

Η νευροπροστατευτική δραστηριότητα ΟΕΑ αποδείχθηκε επίσης ως αναστολή του σχηματισμού της λεγόμενης γλοιακής ουλής (δηλαδή, ζώνες εμπλουτισμένες με αντιδραστικά φλεγμονώδη αστροκύτταρα, μικρογλοία, ινοβλάστες και συσσωρευμένα συστατικά εξωκυτταρικής μήτρας), μετά από εστιακή εγκεφαλική ισχαιμία [162]. Η γλοιακή ουλή είναι μια φυσική φυσιολογική αντίδραση σε τραυματισμό, αλλά εμποδίζει τον σχηματισμό νευρίτη, την εκ νέου ανάπτυξη των νευραξόνων και την ανάρρωση μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο ΟΕΑ αύξησε την έκφραση του PPAR στον εγκεφαλικό φλοιό και μείωσε τους δείκτες γλοιακής ουλής (S100B, όξινη πρωτεΐνη γλοιακής ινίδωσης GFAP, μεταλλοπρωτεϊνάσες MMP-2, MMP-9 και νευροκάνη) στην ισχαιμική περιοχή μέσω ενός μηχανισμού εξαρτώμενου από PPAR [162]. Είναι σημαντικό ότι αυτές οι βιολογικές διεργασίες μεταφράζονται σε καλύτερη ανάκτηση της κινητικής λειτουργίας σε ποντίκια μετά από εγκεφαλικό [162]. Η ΟΕΑ μειώνει επίσης τη φλεγμονώδη απόκριση των ενδοθηλιακών κυττάρων (όπως IL-6, IL-8, ICAM-1 και έκφραση VCAM) που προκαλείται από το TNF, σε ένα PPAR - και CB{{12 }}εξαρτώμενος τρόπος [163].

Οι βιολογικές δραστηριότητες του OEA και του PEA φαίνονται παρόμοιες και μερικές φορές επικαλύπτονται, αλλά δεν είναι πάντα ταυτόσημες, όπως φαίνεται σε διαφορετικά πειραματικά περιβάλλοντα. Μια ενδιαφέρουσα διαφορά μεταξύ των δράσεων OEA και PEA παρατηρήθηκε σε μια μελέτη που ανέλυσε λειτουργικές βλάβες των νευρολογικών λειτουργιών σε ένα ζωικό μοντέλο νεογνικής ανοξίας/εγκεφαλικής βλάβης που προκαλείται από ισχαιμία [164]. Η θεραπεία με PEA, αλλά όχι με OEA ήταν ικανή να περιορίσει τους δείκτες αστρογλοίωσης του ιππόκαμπου (π.χ. ιονισμένη πρωτεΐνη προσαρμογέα που δεσμεύει το ασβέστιο Iba-1, GFAP) και να αποκαταστήσει την έκφραση της πρωτεΐνης PPAR σε περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται από ανοξία/ισχαιμία [164]. Αυτές οι επιδράσεις συσχετίστηκαν με βελτιωμένες γνωστικές ικανότητες και καλύτερη ανάκτηση της μνήμης του χώρου και της αναγνώρισης, σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου που υποβλήθηκαν σε ανοξία/ισχαιμία [164]. Ωστόσο, η ΟΕΑ αποδείχθηκε αποτελεσματική στη βελτίωση των γνωστικών ελλειμμάτων και στην υποστήριξη της νευρογένεσης σε περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται από ισχαιμία αρουραίων που υποβάλλονται σε απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας [165].

Μια σημαντική ανοσοτροποποιητική δράση των OEA και PEA περιλαμβάνει τη σηματοδότηση TLR3 κατά τη διάρκεια της έμφυτης απόκρισης σε ιογενείς λοιμώξεις. Μια πρόσφατη αναφορά από τους Flannery et al. [166] έδειξε ότι η ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση ενός συνδέτη TLR3, ιογενούς μιμητικού πολυϊνοσινικού-πολυκυτιδυλικού οξέος (πολυ I: C), οδήγησε στην επαγωγή οδών έκφρασης προφλεγμονώδους γονιδίου και υπερθερμίας υποθαλαμικής ιντερφερόνης και NF-κΒ. Η θεραπεία τόσο με OEA όσο και με εξασθενημένη με PEA υπερθερμία με τη μεσολάβηση TLR3-, αλλά μόνο το OEA (όχι PEA) ήταν αποτελεσματική στην υπορρύθμιση της έκφρασης του φλεγμονώδους γονιδίου που προκαλείται από το C, συμπεριλαμβανομένων των TNF, iNOS, IL{{7} } , COX-2, πρωτεΐνη 10 που προκαλείται από ιντερφερόνη γάμμα (IP-10) και ρυθμιζόμενος από ιντερφερόνη παράγοντας IRF7. Το γεγονός ότι ο ανταγωνιστής PPAR GW6471 μείωσε αυτές τις επιδράσεις έδειξε τη συμμετοχή του PPAR σε αυτόν τον κανονισμό [166]. Αυτά τα αποτελέσματα έχουν σημαντικές επιπτώσεις για την τρέχουσα πανδημία λοιμώξεων από SARS-CoV-2, οι οποίες συχνά προκαλούν επιπλοκές στο ΚΝΣ, που εκδηλώνονται με νευρολογικές και ψυχικές διαταραχές, όπως μειωμένη μνήμη, προσοχή, άγχος, κατάθλιψη και άνοια [167 ].

7.5. Συμμετοχή PPAR και ενδοκανναβινοειδών στη ρύθμιση των λειτουργιών των μαστοκυττάρων

Τα μαστοκύτταρα είναι σημαντικά έμφυτα ανοσοκύτταρα που, λόγω της ταχείας αποκοκκίωσής τους, μπορούν να ελέγξουν την έναρξη της φλεγμονής σε διάφορους ιστούς. Το PEA αποδείχθηκε ότι μειώνει την τοπική συσσώρευση και την ενεργοποίηση των ιστιοκυττάρων σε διάφορα μοντέλα φλεγμονής: (i) μετά την ένεση της ουσίας P στο αυτί [154], (ii) κατά τη διάρκεια χημικά επαγόμενης αλλεργικής δερματίτιδας σε ποντικούς [168], (iii) σε νευρωνική βλάβη που προκαλείται από βασική πρωτεΐνη μυελίνης (MBP) σε μοντέλο συγκαλλιέργειας νευρώνων-γλοίας-μαστοκυττάρων σκλήρυνσης κατά πλάκας [169], (iv) σε σειρά ιστιοκυττάρων αρουραίου RBL-2H3 [170], (v) μετά Φλεγμονώδης βλάβη ισχαιμίας/επαναιμάτωσης του εντέρου μετά από απόφραξη σπλαχνικής αρτηρίας σε ποντίκια [171] και (vi) κατά τη διάρκεια χημικά επαγόμενης κολίτιδας που χρησιμεύει ως ζωικό μοντέλο φλεγμονώδους νόσου του εντέρου [172].

Σε όλα αυτά τα πειραματικά μοντέλα, το PEA κατέστειλε μια ποικιλία τελεστικών αντιδράσεων που παράγονται από μαστοκύτταρα ή άλλα λευκοκύτταρα, όπως χημειοταξία, αποκοκκίωση, απελευθέρωση ενζύμου και επαγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών. Αυτή η καταστολή της δραστηριότητας των μαστοκυττάρων οδήγησε στην ανακούφιση της φλεγμονώδους βλάβης του ιστού και στη βελτίωση της φυσιολογικής λειτουργίας των ιστών. Ένας κοινός μοριακός μηχανισμός θα μπορούσε να εμπλέκεται σε αυτές τις επιδράσεις, επειδή, ανεξάρτητα από το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε, μεσολαβήθηκαν, τουλάχιστον εν μέρει, από την ενεργοποίηση PPAR και CB2 [168-170], καθώς και, σε ορισμένες περιπτώσεις, από το GPR55 και το TRPV1 [172], το οποίο υποστηρίζει περαιτέρω τον ρόλο του PPAR στη ρύθμιση της έμφυτης ανοσίας και τις συνδέσεις του με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα.

Ωστόσο, μια πολύ ενδιαφέρουσα πρόσφατη ανακάλυψη έχει ρίξει νέο φως στη σύνδεση μεταξύ των κανοβινομιμητικών, των μαστοκυττάρων και του μεταβολισμού, δηλαδή της κετογένεσης. Η δημοσίευση από την ομάδα του Daniele Piomelli αποκάλυψε τον απροσδόκητο ρόλο της ισταμίνης που εκκρίνεται από τα μαστοκύτταρα ως μεσολαβητή που είναι απαραίτητος για την πρόκληση κετογένεσης στο ήπαρ σε κατάσταση στέρησης τροφής [173]. Ο τρόπος μεταβολικής ρύθμισης περιλαμβάνει μια δράση με τη μεσολάβηση ΟΕΑ στα ηπατοκύτταρα. Συνήθως, μετά τη σίτιση, το OEA παράγεται στο λεπτό έντερο από τα διατροφικά λιπίδια που καταναλώνονται και συμμετέχει στον έλεγχο της πρόσληψης τροφής ως μεσολαβητής κορεσμού μέσω της ενεργοποίησης PPAR [133,174]. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της στέρησης τροφής, η κετογένεση εξαρτάται από ΟΕΑ που προέρχεται από το ήπαρ. Καθοριστικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία διαδραματίζει ένας πληθυσμός μαστοκυττάρων που κατοικούν στο γαστρεντερικό σωλήνα και απελευθερώνουν ισταμίνη σε κατάσταση νηστείας. Η ισταμίνη εισέρχεται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας και διεγείρει τα ηπατοκύτταρα στην έκκριση ΟΕΑ μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων Η1 ισταμίνης [173]. Επιπλέον, η δέσμευση OEA με PPAR στα ηπατοκύτταρα ενεργοποιεί τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων PPAR που ελέγχουν την κετογένεση, συμπεριλαμβανομένων των ACAT1, HMGSC2 και Fgf21 [173]. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν μια νέα σύνδεση μεταξύ των ιστιοκυττάρων ως έμφυτων τελεστών ανοσίας, του κανναβινομιμητικού συνδέτη PPAR OEA και της εξαρτώμενης από PPAR κετογένεσης ως μεταβολικής απόκρισης στη νηστεία.

8. Εξελικτικές όψεις της PPAR-Mediated Immunomodulation

Ένα από τα κρίσιμα χαρακτηριστικά της έμφυτης αντίδρασης είναι η ταχύτητα και η αμεσότητα της αντίδρασης στους απειλητικούς εισβολείς. Στα ανώτερα σπονδυλωτά, η ακριβής και γρήγορη εκκίνηση των έμφυτων μηχανισμών κερδίζει χρόνο για την προετοιμασία της συστημικής προσαρμοστικής ανοσίας. Στα ασπόνδυλα, η αποτελεσματικότητα της έμφυτης ανοσίας είναι θέμα ζωής και θανάτου. Η ακριβής ρύθμιση των εγγενών αποκρίσεων είναι μια διαδικασία πολλαπλών νημάτων που εμπλέκει διάφορες οδούς σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας πυρηνικών υποδοχέων, όπως οι PPARs. Ένας τέτοιος κανονισμός καθορίζει την επιτυχία στην αντιμετώπιση παρασιτικών, ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων, εκτός από το να παρέχει ένα φιλόξενο περιβάλλον για την κοινή μικροχλωρίδα και να περιορίζει τη βλάβη και τον τραυματισμό των ιστών που σχετίζονται με τη φλεγμονή.

Τα PPAR και τα NOS χρησιμεύουν ως ενδεικτικά παραδείγματα του πώς τα στοιχεία της έμφυτης ανοσίας και οι ρυθμιστικοί τους μηχανισμοί συνεξελίχθηκαν στο ζωικό βασίλειο. Από τη μία πλευρά, το NOS ανήκει σε μια μεγάλη οικογένεια εξελικτικά αρχαίων ενζύμων που περιλαμβάνει πολυάριθμες προ- και ευκαρυωτικές φλαβοδοξίνες [175,176]. Υπήρξαν αρκετές υποθέσεις για την αμοιβαία σχέση τους στα ασπόνδυλα στη λειτουργία της διατήρησης της ομοιόστασης της αιμολέμφης και της καταστροφής των παθογόνων, δηλαδή, πιθανώς ενοποιημένη σε αιμοκύτταρα NOS, όπως συμβαίνει με τα πεταλοειδή καβούρια [175,177].

Από την άλλη πλευρά, οι PPAR, παρά την προέλευσή τους στην οικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων που εμφανίστηκαν στα μεταζωάρια, εξελίχθηκαν στα ζώα μόνο τόσο αργά όσο και στον κλάδο των Δευτεροστομάτων, ενώ, στα χορδοειδή, η παρουσία τους χρονολογείται από την εξέλιξη των Βραγχιοστομάτων [178]. Κατά συνέπεια, υπάρχουν σε όλα τα σπονδυλωτά, αλλά (εκτός από τα Branchiostomata) απουσιάζουν στα ασπόνδυλα [178]. Η παρουσία τους φαίνεται να αντιστοιχεί στην εξέλιξη του ανοσοποιητικού συστήματος και του λιπώδους ιστού, αλλά η ιστική τους εξειδίκευση δεν επικαλύπτεται με τη λειτουργική τους διαφοροποίηση. Ο πιο βασικός κλάδος αυτής της οικογένειας φαίνεται να αντιπροσωπεύεται από το PPAR και η εξέλιξη ολόκληρης της οικογένειας περιελάμβανε δύο διπλασιασμούς των γονιδίων, με το πρώτο να απομακρύνει το PPAR και το άλλο να διαιρεί την άλλη ομάδα σε PPAR και υποοικογένειες [179]. Αυτό πρέπει να συνέβη στο επίπεδο των αρχαίων, πρωτόγονων Τηλεοστών [178,179].

Εν τω μεταξύ, το διαφοροποιημένο γενεαλογικό δέντρο NOS πρέπει να ριζώσει τόσο βαθιά όσο σε κάποια Protista, όπως υπάρχει σε ένα διαφοροποιημένο πλευρικό κλαδί σε καλούπια λάσπης, μύκητες και πρακτικά όλα τα ευκαρυώτα συμπεριλαμβανομένων (μια χαλαρά συγγενική παραλλαγή) υψηλού φυτού (Arabidopsis thaliana [180]). . Αυτό μπορεί να εξηγήσει τη συμμετοχή των PPAR στη λειτουργία διαφόρων NOS σε σπονδυλωτά. Κατά την εξέλιξη, η διαφοροποίηση της οικογένειας των NOS εκτιμάται σταθερά, ενώ η εμπλοκή των PPARs σε διάφορες πτυχές της λειτουργίας των NOS μπορεί να ήταν περισσότερο ή λιγότερο τυχαία (Εικόνα 4).

9. Συμπεράσματα και Προοπτικές

Ο PPAR ως μεταγραφικός παράγοντας ασκεί ισχυρή επίδραση στον κυτταρικό μεταβολισμό και στα συμβάντα μεταγωγής ενδοκυτταρικού σήματος, γεγονός που αλλάζει τη φυσιολογία και τη συμπεριφορά των κυττάρων που εκφράζουν PPAR τόσο ανοσολογικής όσο και μη ανοσολογικής προέλευσης. Αυτές οι φυσιολογικές αλλοιώσεις αποτελούν τη βάση των ανοσοτροποποιητικών δράσεων του PPAR που παρουσιάστηκαν σε προηγούμενα κεφάλαια. Το ευρύ φάσμα δράσεων των ενδογενών και φαρμακολογικών αγωνιστών PPAR που κατευθύνονται προς το ανοσοποιητικό σύστημα ενθαρρύνει την ανάπτυξη πιο συχνά χρησιμοποιούμενων θεραπευτικών εφαρμογών στοχευμένων διαλυμάτων PPAR σε διάφορες μολυσματικές ασθένειες και διαταραχές ανοσολογικού υποβάθρου. Η τρέχουσα πανδημία SARS-CoV-2 έχει δημιουργήσει μια απόλυτη ανάγκη για αναθεώρηση των κανονικών προσεγγίσεων για τη θεραπεία των ιογενών λοιμώξεων και έχει ανοίξει μια απροσδόκητη πιθανότητα για νέες προσπάθειες, όπως η εφαρμογή αγωνιστών PPAR για να ηρεμήσει η καταστροφική καταιγίδα κυτοκινών σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19.

Συνεισφορές συγγραφέα:

Conceptualization, MG; βιβλιογραφική έρευνα και συζητήσεις για το θέμα, MG, MP, PMP και PP. γραφή—προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, MG, MP, PMP και PP. συγγραφή—ανασκόπηση και επεξεργασία, MG, MP, PMP και PP. προετοιμασία σχήματος, MG Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:

Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το N43/DBS/000158 στο PP

Σύγκρουση συμφερόντων:

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Συντομογραφίες

2-AG, 2-αραχιδονοϋλ-γλυκερόλη; ACAT1, ακετοακετυλο-CoA θειολάση 1; ΑΕΑ, Ν-αραχιδονοϋλαιθανολαμίνη; AMPs, αντιμικροβιακά πεπτίδια. AP-1, πρωτεΐνη ενεργοποίησης 1; CB, υποδοχείς κανναβινοειδών. CLRs, υποδοχείς λεκτίνης τύπου C. COX, κυκλοοξυγενάση; ΕΝΥ, παράγοντας διέγερσης αποικιών. DAMPs, μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη. DOPA, διυδροξυφαινυλαλανίνη; FAAH, υδρολάση αμιδίου λιπαρού οξέος. FAE, αιθανολαμίδια λιπαρών οξέων. FAO, οξείδωση λιπαρών οξέων. FGF21, αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών 21; FREPs, πρωτεΐνες που σχετίζονται με το ινωδογόνο. HETE, υδροξυ εικοσατετραενοϊκό οξύ; HMGCS2, 3-υδροξυ-3-μεθυλγλυταρυλ-CoA συνθετάση 2; HPETE, υδροϋπεροξυ εικοσατετραενοϊκό οξύ; IDO, ινδολεαμίνη-2,3-διοοξυγενάση; IL, ιντερλευκίνη; ILC, έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα. IRF, ρυθμιζόμενος από ιντερφερόνη παράγοντας. JAK, Janus activated kinase; JNK, C-Jun Ν-τελική κινάση; KO, νοκ άουτ? LOX, λιποξυγενάση; LPS, λιποπολυσακχαρίτης; LT, λευκοτριένιο; MAMPs, μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με μικροβία. ΜΒΡ, βασική πρωτεΐνη μυελίνης; MCP1, μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη 1; MDSC, κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή. ΜΜΡ-9, μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας 9; NAAA, αμιδάση οξέος υδρολυτικής Ν-ακυλαιθανολαμίνης. NAPE-PLD, Ν-ακυλο-φωσφατιδυλαιθανολαμίνη-υδρολυτική φωσφολιπάση D; NCoR, συν-κατασταλτής πυρηνικών υποδοχέων. NF-κB, πυρηνικός παράγοντας κΒ; NLR, υποδοχείς που περιέχουν περιοχή ολιγομερισμού που δεσμεύει νουκλεοτίδια (NOD) – υποδοχείς επαναλαμβανόμενου πλούσιου σε λευκίνη (LRR). ΟΧΙ, μονοξείδιο του αζώτου; NOD, περιοχή ολιγομερισμού που δεσμεύει νουκλεοτίδια. NOS, συνθάση νιτρικού οξειδίου; ΟΕΑ, ελαιθανολαμίδη; PAMPs, μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνα. PEA, παλμιτοϋλαιθανολαμίδη; PG, προσταγλανδίνη; PPAR, υποδοχέας που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος. PPRE, στοιχείο απόκρισης πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος. PRRs, υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων. RIG1, επαγώγιμο γονίδιο ρετινοϊκού οξέος 1; RLR, υποδοχείς που μοιάζουν με το γονίδιο 1 (RIG1) που επάγεται από το ρετινοϊκό οξύ. RNS, δραστικό είδος αζώτου; ROR, ορφανός υποδοχέας ρετινοειδών. ROS, δραστικά είδη οξυγόνου. RXR, υποδοχέας ρετινοειδούς Χ. SAPK, πρωτεϊνική κινάση ενεργοποιημένη από το στρες. SMRT, μεσολαβητής σιγής των υποδοχέων ρητινοειδούς και θυρεοειδούς. STAT, μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής. TF, παράγοντας ιστού; TFEB, μεταγραφικός παράγοντας EB; TGF, αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού. TLR, υποδοχείς τύπου Toll. TNF, παράγοντας νέκρωσης όγκου; TRPV1, κανάλι κατιόντος δυναμικού υποδοχέα παροδικού υποδοχέα βανιλλοειδής υποοικογένεια 1. TXNIP, πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με θειορεδοξίνη.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Boraschi, D.; Italiani, P. Έμφυτη ανοσολογική μνήμη: Ώρα για υιοθέτηση μιας σωστής ορολογίας. Εμπρός. Immunol. 2018, 9, 799. [CrossRef]

2. Netea, MG; Quintin, J.; van der Meer, JW Εκπαιδευμένη ανοσία: Μια ανάμνηση για την έμφυτη άμυνα του ξενιστή. Cell Host Microbe 2011, 9, 355–361. [CrossRef]

3. Moret, Υ.; Siva-Jothy, MT Προσαρμοστική έμφυτη ανοσία; Προφύλαξη με ανταπόκριση στο σκαθάρι του αλευροφόρα, Tenebrio molitor. Proc. Biol. Sci. 2003, 270, 2475–2480. [CrossRef]

4. Torre, C.; Abnave, Ρ.; Tsoumtsa, LL; Mottola, G.; Lepolard, C.; Trouplin, V.; Gimenez, G.; Desrousseaux, J.; Gempp, S.; Levasseur, Α.; et al. Ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος προάγει τη σηματοδότηση μεθυλτρανσφεράσης Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1 σε πλαναριακούς νεοβλάστες για να ευαισθητοποιήσει τις αντιβακτηριακές αποκρίσεις γονιδίων κατά τη διάρκεια της επαναμόλυνσης. EBioMedicine 2017, 20, 150–160. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, Τ.; Qiu, L.; Sun, Ζ.; Wang, L.; Zhou, Ζ.; Liu, R.; Yue, F.; Sun, R.; Song, L. Οι ειδικά ενισχυμένες κυτταρικές ανοσοαποκρίσεις σε στρείδια του Ειρηνικού (Crassostrea gigas) έναντι δευτερογενούς πρόκλησης με Vibrio splendidus. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 141–150. [CrossRef]

6. Wang, X.; Zhao, Q.; Christensen, BM Αναγνώριση και χαρακτηρισμός της περιοχής που μοιάζει με ινωδογόνο των πρωτεϊνών που σχετίζονται με το ινωδογόνο στα γονιδιώματα των κουνουπιών, Anopheles gambiae και της καρποφορίας, Drosophila melanogaster. BMC Genom. 2005, 6, 114. [CrossRef] [PubMed]

7. Melillo, D.; Marino, R.; Italiani, Ρ.; Boraschi, D. Έμφυτη ανοσολογική μνήμη σε ασπόνδυλα μεταζωάρια: Κριτική εκτίμηση. Εμπρός. Immunol. 2018, 9, 1915. [CrossRef]

8. Cerenius, L.; Soderhall, Κ. Ανοσολογικές ιδιότητες ασπόνδυλων φαινοοξειδασών. Dev. Comp. Immunol. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. Coates, CJ; Nairn, J. Διαφορετικές ανοσολογικές λειτουργίες αιμοκυανινών. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 43–55. [CrossRef] [PubMed]

10. Yang, D.; Han, Ζ.; Oppenheim, JJ Alarmins και ανοσία. Immunol. Αναθ. 2017, 280, 41–56. [CrossRef]

11. Amarante-Mendes, GP; Adjemian, S.; Branco, LM; Zanetti, LC; Weinlich, R.; Bortoluci, KR Pattern Recognition Resceptors, and the Host Cell Death Molecular Machinery. Εμπρός. Immunol. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. Olive, C. Υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων: Φρουροί στην έμφυτη ανοσία και στόχοι νέων ανοσοενισχυτικών εμβολίων. Expert Rev. Vaccines 2012, 11, 237-256. [CrossRef]

13. Rabinovitch, M. Professional, and non-professional phagocytes: An introduction. Trends Cell Biol. 1995, 5, 85-87. [CrossRef]

14. Lim, JJ; Grinstein, S.; Roth, Z. Ποικιλομορφία και ευελιξία της φαγοκυττάρωσης: Ρόλοι στην έμφυτη ανοσία, την αναδιαμόρφωση των ιστών και την ομοιόσταση. Εμπρός. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 191. [CrossRef]

15. Witko-Sarsat, V.; Descamps-Latscha, Β. Οξειδωτικά που προέρχονται από ουδετερόφιλα και πρωτεϊνάσες ως ανοσοτροποποιητικοί μεσολαβητές στη φλεγμονή. Διαμεσολαβητής. φλεγμονή. 1994, 3, 257-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Nguyen, GT; Green, ER; Mecsas, J. Neutrophils to the ROScue: Μηχανισμοί ενεργοποίησης οξειδάσης NADPH και βακτηριακή αντίσταση. Εμπρός. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. Kettle, AJ; Winterbourn, CC Myeloperoxidase: Ένας βασικός ρυθμιστής της παραγωγής οξειδωτικών ουδετερόφιλων. Redox Rep. 1997, 3, 3–15. [CrossRef]

18. Prolo, C.; Alvarez, MN; Radi, R. Peroxynitrite, μια ισχυρή οξειδωτική κυτταροτοξίνη που προέρχεται από μακροφάγους για την καταπολέμηση εισβολέων παθογόνων. Biofactors 2014, 40, 215-225. [CrossRef]

19. Yamasaki, R.; Lu, Η.; Butovsky, Ο.; Ohno, Ν.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Διαφορικοί ρόλοι μικρογλοίας και μονοκυττάρων στο φλεγμονώδες κεντρικό νευρικό σύστημα. J. Εχρ. Med. 2014, 211, 1533–1549. [CrossRef]

20. Schulz, D.; Severin, Υ.; Zanotelli, VRT; Bodenmiller, B. Χαρακτηρισμός σε βάθος μακροφάγων που προέρχονται από μονοκύτταρα χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία φαγοκυττάρωσης βασισμένη σε κυτταρομετρία μάζας. Sci. Απ. 2019, 9, 1925. [CrossRef]

21. Gerner, EW; Meyskens, FL, Jr. Πολυαμίνες και καρκίνος: Παλιά μόρια, νέα κατανόηση. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 781-792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD Βασικός ρόλος του μεταβολισμού των πολυαμινών στην ηπατική αναγέννηση. Αναστολή σύνθεσης δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος και πρωτεϊνών και αναγέννησης ιστού από διφθορομεθυλορνιθίνη στον αρουραίο. Gastroenterology 1986, 90, 1261-1267. [CrossRef]

23. Murray, PJ Macrophage polarization. Annu. Αιδ. Physiol. 2017, 79, 541–566. [CrossRef]

24. Locati, Μ.; Curtale, G.; Mantovani, A. Diversity, Mechanisms, and significance of macrophage plasticity. Annu. Σεβ. Παθολ. 2020, 15, 123–147. [CrossRef] [PubMed]

25. Gasteiger, G.; D'Osualdo, Α.; Schubert, DA; Weber, Α.; Bruscia, EM; Hartl, D. Κυτταρική έμφυτη ανοσία: Ένα παλιό παιχνίδι με νέους παίκτες. J. Innate. Immun. 2017, 9, 111–125. [CrossRef]

26. Erb, KJ; Holloway, JW; Le Gros, G. Μαστοκύτταρα στην πρώτη γραμμή. Έμφυτη ανοσία. Curr. Biol. 1996, 6, 941-942. [CrossRef]

27. Sendo, S.; Saegusa, J.; Morinobu, Α. κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή σε μη νεοπλασματικά φλεγμονώδη όργανα. φλεγμονή. Regen. 2018, 38, 19. [CrossRef]

28. Killig, Μ.; Glatzer, Τ.; Romagnani, C. Στρατηγικές αναγνώρισης έμφυτων λεμφοειδών κυττάρων της ομάδας 3. Εμπρός. Immunol. 2014, 5, 142. [CrossRef]

29. Trabanelli, S.; Gomez-Cadena, Α.; Salome, Β.; Michaud, Κ.; Mavilio, D.; Landis, BN; Jandus, Ρ.; Jandus, C. Ανθρώπινα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs): Προς έναν ομοιόμορφο ανοσο-φαινοτύπο. Cytom. Β Κλιν. Cytom. 2018, 94, 392–399. [CrossRef]

30. Manoharan, Ι.; Suryawanshi, Α.; Hong, Υ.; Ranganathan, Ρ.; Shanmugam, Α.; Ahmad, S.; Swafford, D.; Manicassamy, Β.; Ramesh, G.; Koni, PA; et al. Η ομοιοστατική σηματοδότηση PPARalpha περιορίζει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις στην κοινή μικροχλωρίδα στο έντερο. J. Immunol. 2016, 196, 4739–4749. [CrossRef]

31. Sagebiel, AF; Steinert, F.; Lunemann, S.; Korner, C.; Schreurs, R.; Altfeld, Μ.; Perez, D.; Reinshagen, Κ.; Bunders, MJ που κατοικούν στον ιστό Eomes( συν ) NK κύτταρα είναι ο κύριος έμφυτος πληθυσμός λεμφοειδών κυττάρων στο έντερο του ανθρώπινου βρέφους. Nat. Commun. 2019, 10, 975. [CrossRef]

32. Gordon, SM; Chaix, J.; Rupp, LJ; Wu, J.; Madera, S.; Sun, JC; Lindsten, Τ.; Reiner, SL Οι μεταγραφικοί παράγοντες T-bet και Eomes ελέγχουν βασικά σημεία ελέγχου της ωρίμανσης των φυσικών φονικών κυττάρων. Immunity 2012, 36, 55–67. [CrossRef] [PubMed]

33. Herbert, DR; Douglas, Β.; Zullo, K. Έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα ομάδας 2 (ILC2): Ανοσία τύπου 2 και ανοσία ελμινθών. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Hepworth, MR; Fung, TC; Masur, SH; Kelsen, JR; McConnell, FM; Dubrot, J.; Withers, DR; Hugues, S.; Farrar, MA; Reith, W.; et al. Ανοσολογική ανοχή. Τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα της ομάδας 3 μεσολαβούν στην εντερική επιλογή των CD4(συν) Τ κυττάρων ειδικών για τα βακτήρια. Science 2015, 348, 1031–1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Withers, DR; Hepworth, MR Group 3 έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα: Κόμβοι επικοινωνίας του εντερικού ανοσοποιητικού συστήματος. Εμπρός. Immunol. 2017, 8, 1298. [CrossRef]

36. Celsus, AC De Medicina, 1st ed.; Nicolaus Laurentii: Φλωρεντία, Ιταλία, 1478.

37. Frias, Β.; Merighi, Α. Καψαϊκίνη, πόνος και πόνος. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

38. Nilius, B.; Owsianik, G. Η οικογένεια διαύλων ιόντων δυναμικού παροδικού υποδοχέα. Genome Biol. 2011, 12, 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne, Β.; Wahli, W. Υποδοχείς ενεργοποιημένοι από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος: Πυρηνικός έλεγχος του μεταβολισμού. Endocrinol. Rev. 1999, 20, 649–688. [CrossRef]

40. Sertznig, Ρ.; Seifert, Μ.; Tilgen, W.; Reichrath, J. Παρούσες έννοιες και μελλοντική προοπτική: Λειτουργία των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPARs) για την παθογένεση, την εξέλιξη και τη θεραπεία του καρκίνου. J. Cell Physiol. 2007, 212, 1–12. [CrossRef]

41. Kamata, S.; Oyama, Τ.; Saito, Κ.; Honda, Α.; Yamamoto, Υ.; Suda, Κ.; Ishikawa, R.; Itoh, Τ.; Watanabe, Υ.; Shibata, Τ.; et al. Δομές περιοχής δέσμευσης συνδέτη PPARalpha με ενδογενή λιπαρά οξέα και φιμπράτες. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. Wahli, W.; Michalik, L. PPARs στο σταυροδρόμι λιπιδικής σηματοδότησης και φλεγμονής. Τάσεις Endocrinol. Metab. 2012, 23, 351–363. [CrossRef]

43. Lo Verme, J.; Fu, J.; Astarita, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, Α.; Piomelli, D. Ο υποδοχέας-άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή του υπεροξισώματος πυρηνικού υποδοχέα μεσολαβεί στις αντιφλεγμονώδεις δράσεις της παλμιτοϋλαιθανολαμίδης. ΜοΙ. Pharmacol. 2005, 67, 15–19. [CrossRef]

44. LoVerme, J.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, Α.; Piomelli, D. The search for the palmitoyethanolamide receptor. Life Sci. 2005, 77, 1685–1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; Krezel, W.; Ruhl, R. Ένας ενδογενής συνδέτης υποδοχέα ρετινοειδούς Χ θηλαστικού, επιτέλους! ChemMedChem 2016, 11, 1027–1037. [CrossRef]

46. ​​Ruhl, R.; Krzyzosiak, Α.; Niewiadomska-Cimicka, Α.; Rochel, Ν.; Szeles, L.; Vaz, Β.; Wietrzych-Schindler, Μ.; Alvarez, S.; Szklenar, Μ.; Nagy, L.; et al. Το 9-cis-13,14-διυδρο ρετινοϊκό οξύ είναι ένα ενδογενές ρετινοειδές που δρα ως πρόσδεμα RXR σε ποντικούς. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibrate στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας: Ανασκόπηση των δεδομένων καθώς σχετίζονται με τη νέα σύνθεση δισκίου supra βιοδιαθέσιμου. Clin. Εκεί. 2002, 24, 2022–2050. [CrossRef]

48. Blais, JE; Tong, GKY; Pathadka, S.; Mok, Μ.; Wong, ICK; Chan, EW Συγκριτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μονοθεραπείας με στατίνη και φιμπράτη: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών head-to-head. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. Alsheikh-Ali, AA; Kuvin, JT; Karas, RH Κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών με φιμπράτες. Είμαι. J. Cardiol. 2004, 94, 935–938. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaipainen, Α.; Kieran, MW; Huang, S.; Butterfield, C.; Bielenberg, D.; Mostoslavsky, G.; Mulligan, R.; Folkman, J.; Panigrahy, D. Η ανεπάρκεια PPARalpha σε φλεγμονώδη κύτταρα καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. Fujimura, Υ.; Tachibana, Η.; Yamada, Κ. Οι συνδετήρες υποδοχέα που ενεργοποιούνται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος ρυθμίζουν αρνητικά την έκφραση του υψηλής συγγένειας υποδοχέα IgE Fc epsilon RI σε ανθρώπινα βασεόφιλα κύτταρα KU812. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 297, 193–201. [CrossRef]

52. Woerly, G.; Honda, Κ.; Loyens, Μ.; Papin, JP; Auwerx, J.; Staels, Β.; Capron, Μ.; Dombrowicz, D. Οι υποδοχείς άλφα και γάμμα που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος ρυθμίζουν προς τα κάτω την αλλεργική φλεγμονή και την ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων. J. Εχρ. Med. 2003, 198, 411–421. [CrossRef] [PubMed]

53. Chinetti, G.; Fruchart, JC; Staels, Β. Υποδοχείς που ενεργοποιούνται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος: Νέοι στόχοι για τη φαρμακολογική διαμόρφωση της έκφρασης και της λειτουργίας των γονιδίων των μακροφάγων. Curr. Γνώμη. Lipidol. 2003, 14, 459-468. [CrossRef]

54. Babaev, VR; Ishiguro, Η.; Ding, L.; Yancey, PG; Dove, DE; Kovacs, WJ; Semenkovich, CF; Fazio, S.; Η έκφραση των μακροφάγων Linton, MF του υποδοχέα-άλφα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος μειώνει την αθηροσκλήρωση σε ποντίκια με έλλειψη υποδοχέα λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας. Κυκλοφορία 2007, 116, 1404–1412. [CrossRef] [PubMed]

55. Wu, L.; Zhang, Χ.; Zheng, L.; Zhao, Η.; Yan, G.; Zhang, Q.; Zhou, Υ.; Lei, J.; Zhang, J.; Wang, J.; et al. Το RIPK3 ενορχηστρώνει το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων σε μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους και την ηπατοκαρκινογένεση. Cancer Immunol. Res. 2020, 8, 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. Brocker, CN; Yue, J.; Kim, D.; Qu, Α.; Bonzo, JA; Gonzalez, FJ Η ειδική για ηπατοκύτταρα έκφραση PPARA προάγει αποκλειστικά τον επαγόμενο από αγωνιστές κυτταρικό πολλαπλασιασμό χωρίς επίδραση από μη παρεγχυματικά κύτταρα. Είμαι. J. Physiol. Γαστρεντερικό τεστ. ήπατος Physiol. 2017, 312, G283–G299. [CrossRef]

57. Dubrac, S.; Stoitzner, Ρ.; Pirkebner, D.; Elentner, Α.; Schoonjans, Κ.; Auwerx, J.; Saeland, S.; Hengster, Ρ.; Fritsch, Ρ.; Romani, Ν.; et al. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα-άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων αναστέλλει τη λειτουργία των κυττάρων Langerhans. J. Immunol. 2007, 178, 4362–4372. [CrossRef]

58. Poulsen, RC; Moughan, PJ; Kruger, MC Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας και ρύθμιση του μεταβολισμού των οστών. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1275–1288. [CrossRef]

59. Warden, Α.; Truitt, J.; Merriman, Μ.; Ponomareva, Ο.; Jameson, Κ.; Ferguson, LB; Mayfield, RD; Harris, RA Εντοπισμός ισοτύπων PPAR στον ενήλικο ποντικό και τον ανθρώπινο εγκέφαλο. Sci. Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. Kroetz, DL; Yook, Ρ.; Costet, Ρ.; Bianchi, Ρ.; Pineau, Τ. Ο υποδοχέας άλφα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος ελέγχει την προσαρμοστική απόκριση επαγωγής του ήπατος στο CYP4A στην πείνα και τον διαβήτη. J. Biol. Chem. 1998, 273, 31581–31589. [CrossRef]

61. Hashimoto, Τ.; Fujita, Τ.; Usuda, Ν.; Cook, W.; Qi, C.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Yeldandi, AV; Rao, MS; Reddy, JK Βήτα-οξείδωση υπεροξεισωμικών και μιτοχονδριακών λιπαρών οξέων σε ποντίκια μηδενική για τον υποδοχέα άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων και για την οξειδάση της υπεροξισωμικής λιπαρής ακυλ-CoA. Συσχέτιση γονότυπου με φαινότυπο λιπώδους ήπατος. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19228–19236. [CrossRef]

62. Vila-Brau, Α.; De Sousa-Coelho, AL; Mayordomo, C.; Haro, D.; Το Marrero, PF Human HMGCS2 ρυθμίζει την οξείδωση των μιτοχονδριακών λιπαρών οξέων και την έκφραση του FGF21 στην κυτταρική σειρά HepG2. J. Biol. Chem. 2011, 286, 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes, RA; Jones, DC Αναδυόμενοι ρόλοι των PPARs στη φλεγμονή και την ανοσία. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 748-759. [CrossRef]

64. Ammazzalorso, Α.; Bruno, Ι.; Florio, R.; De Lellis, L.; Laghezza, Α.; Cerchia, C.; De Filippis, Β.; Fantacuzzi, Μ.; Giampietro, L.; Maccallini, C.; et al. Σουλφονιμίδιο και παράγωγα αμιδίου ως νέοι ανταγωνιστές PPARalpha: Σύνθεση, αντιπολλαπλασιαστική δράση και μελέτες σύνδεσης. ACS Med. Chem. Κάτοικος της Λατβίας. 2020, 11, 624–632. [CrossRef]

65. Delerive, Ρ.; De Bosscher, Κ.; Besnard, S.; Vanden Berghe, W.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Fruchart, JC; Tedgui, Α.; Haegeman, G.; Staels, Β. Ο υποδοχέας άλφα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος ρυθμίζει αρνητικά την αγγειακή φλεγμονώδη γονιδιακή απόκριση μέσω αρνητικής διασταύρωσης με μεταγραφικούς παράγοντες NF-kappaB και AP-1. J. Biol. Chem. 1999, 274, 32048–32054. [CrossRef] [PubMed]

66. Planavila, Α.; Iglesias, R.; Giralt, Μ.; Το Villarroya, F. Sirt1 δρα σε συνδυασμό με το PPARalpha για την προστασία της καρδιάς από υπερτροφία, μεταβολική δυσρύθμιση και φλεγμονή. Καρδιοαγγειακή. Res. 2011, 90, 276-284. [CrossRef]

67. Rothgiesser, KM; Fey, Μ.; Hottiger, MO Η ακετυλίωση του p65 στη λυσίνη 314 είναι σημαντική για την όψιμη εξαρτώμενη από NF-kappaB γονιδιακή έκφραση. BMC Genom. 2010, 11, 22. [CrossRef] [PubMed]

68. Zhang, Ν.; Chu, ES; Zhang, J.; Li, Χ.; Liang, Q.; Chen, J.; Chen, Μ.; Teoh, Ν.; Farrell, G.; Sung, JJ; et al. Ο υποδοχέας άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων αναστέλλει την ηπατοκαρκινογένεση μεσολαβώντας στη σηματοδοτική οδό NF-kappaB. Oncotarget 2014, 5, 8330–8340. [CrossRef] [PubMed]

69. Jacobs, MD; Harrison, SC Δομή ενός συμπλέγματος IkappaBalpha/NF-kappaB. Cell 1998, 95, 749-758. [CrossRef]

70. Chen, LF; Greene, WC Διαμόρφωση της πυρηνικής δράσης του NF-kappaB. Nat. Rev. ΜοΙ. Cell Biol. 2004, 5, 392-401. [CrossRef]

71. Murakami, Κ.; Bujo, Η.; Unoki, Η.; Saito, Υ. Επίδραση της ενεργοποίησης PPARalpha των μακροφάγων στην έκκριση φλεγμονωδών κυτοκινών σε καλλιεργημένα λιποκύτταρα. Ευρώ. J. Pharmacol. 2007, 561, 206–213. [CrossRef]

72. Μαρξ, Ν.; Mackman, Ν.; Schonbeck, U.; Yilmaz, Ν.; Hombach, V.; Libby, Ρ.; Plutzky, J. Οι ενεργοποιητές PPARalpha αναστέλλουν την έκφραση και τη δραστηριότητα του παράγοντα ιστού σε ανθρώπινα μονοκύτταρα. Κυκλοφορία 2001, 103, 213–219. [CrossRef]

73. Neve, BP; Corseaux, D.; Chinetti, G.; Zawadzki, C.; Fruchart, JC; Duriez, Ρ.; Staels, Β.; Οι αγωνιστές Jude, B. PPARalpha αναστέλλουν την έκφραση ιστικού παράγοντα σε ανθρώπινα μονοκύτταρα και μακροφάγα. Κυκλοφορία 2001, 103, 207–212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; Sharma, Ρ. Ιντερλευκίνες και σηματοδότηση STAT. Βιταμίνη. Horm. 2006,

74, 165–206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman, DJ Καθοδική ρύθμιση της μεταγραφικής δραστηριότητας STAT5b από υποδοχέα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) άλφα και PPARgamma που ενεργοποιείται από συνδέτη. ΜοΙ. Pharmacol. 2003, 64, 355–364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman, DJ Ταυτόχρονη, αμφίδρομη ανασταλτική συνομιλία μεταξύ PPAR και STAT5b. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 199, 275–284. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, YC; Το Waxman, DJ STAT5b ρυθμίζει προς τα κάτω τη μεταγραφή του υποδοχέα άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων αναστέλλοντας τον τομέα trans-ενεργοποίησης περιοχής λειτουργίας ενεργοποίησης ανεξάρτητης από συνδέτη. J. Biol. Chem. 1999, 274, 29874–29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Lin, JX; Leonard, WJ Ο ρόλος των Stat5a και Stat5b στη σηματοδότηση από τις κυτοκίνες της οικογένειας IL-2. Oncogene 2000, 19, 2566-2576. [CrossRef] [PubMed]

79. Bendickova, Κ.; Fric, J. Ρόλοι της IL-2 στη γεφύρωση της προσαρμοστικής και έμφυτης ανοσίας και ως εργαλείο για κυτταρική ανοσοθεραπεία. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 427–437. [CrossRef] 80. Devchand, PR; Keller, Η.; Peters, JM; Vazquez, Μ.; Gonzalez, FJ; Wahli, W. Η οδός PPARalpha-leukotriene B4 για τον έλεγχο της φλεγμονής. Nature 1996, 384, 39–43. [CrossRef]

81. Dahlen, SE; Bjork, J.; Hedqvist, Ρ.; Arfors, KE; Hammarstrom, S.; Lindgren, JA; Samuelsson, B. Τα λευκοτριένια προάγουν τη διαρροή πλάσματος και την προσκόλληση λευκοκυττάρων σε μετατριχοειδή φλεβίδια: In vivo επιδράσεις με σχέση με την οξεία φλεγμονώδη απόκριση. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. Lindbom, L.; Hedqvist, Ρ.; Dahlen, SE; Lindgren, JA; Το Arfors, το KE Λευκοτριένιο Β4 προκαλεί εξαγγείωση και μετανάστευση πολυμορφοπυρηνικών λευκοκυττάρων in vivo. Acta Physiol. Scand. 1982, 116, 105–108. [CrossRef] [PubMed]

83. Marleau, S.; Fruteau de Laclos, Β.; Sanchez, AB; Poubelle, PE; Borgeat, P. Ο ρόλος των προϊόντων 5-λιποξυγενάσης στην τοπική συσσώρευση ουδετερόφιλων στη φλεγμονή του δέρματος στο κουνέλι. J. Immunol. 1999, 163, 3449–3458.

84. Yu, Κ.; Bayona, W.; Kallen, CB; Harding, HP; Ravera, CP; McMahon, G.; Brown, Μ.; Lazar, MA Διαφορική ενεργοποίηση υποδοχέων που ενεργοποιούνται από πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων από εικοσανοειδή. J. Biol. Chem. 1995, 270, 23975–23983. [CrossRef] [PubMed]

85. Χριστοφίδης, Α.; Κωνσταντινίδου, Ε.; Jani, C.; Boussiotis, VA Ο ρόλος των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων (PPAR) στις ανοσοαποκρίσεις. Metabolism 2021, 114, 154338. [CrossRef]

86. Wolf, AJ; Reyes, CN; Liang, W.; Becker, C.; Shimada, Κ.; Wheeler, ML; Cho, HC; Popescu, NI; Coggeshall, KM; Αρδίτη, Μ.; et al. Η εξοκινάση είναι ένας έμφυτος υποδοχέας του ανοσοποιητικού για την ανίχνευση βακτηριακής πεπτιδογλυκάνης. Cell 2016, 166, 624–636. [CrossRef]

87. Φροσάλη, S.; Pagliari, D.; Gambassi, G.; Landolfi, R.; Pandolfi, F.; Cianci, R. Πώς η περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ των υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια, της μικροχλωρίδας και της εντερικής ανοσίας μπορεί να επηρεάσει τη γαστρεντερική παθολογία. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 489821. [CrossRef]

88. Wang, Υ.; Γιν, Υ.; Chen, Χ.; Zhao, Υ.; Wu, Υ.; Li, Υ.; Wang, X.; Chen, Η.; Xiang, C. Επαγωγή εντερικών κυττάρων Th17 από μαστιγίνες από τμηματικά νηματώδη βακτήρια. Εμπρός. Immunol. 2019, 10, 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. Park, JH; Jeong, SY; Choi, AJ; Ο λιποπολυσακχαρίτης Kim, SJ διεγείρει άμεσα τη διαφοροποίηση Th17 in vitro ρυθμιστική φωσφορυλίωση των RelB και NF-kappaB1. Immunol. Κάτοικος της Λατβίας. 2015, 165, 10–19. [CrossRef]

90. Silveira, LS; Pimentel, GD; Souza, CO; Biondo, LA; Teixeira, AAS; Λίμα, EA; Batatinha, HAP; Rosa Neto, JC; Lira, FS Επίδραση μιας συνεδρίας οξείας μέτριας άσκησης στο μεταβολικό και φλεγμονώδες προφίλ ποντικών PPAR-alpha knockout. Cell Biochem. Λειτουργία. 2017, 35, 510–517. [CrossRef]

91. Becker, J.; Delayre-Orthez, C.; Frossard, Ν.; Pons, F. Ρύθμιση της έκφρασης υποδοχέα-άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος κατά τη διάρκεια της φλεγμονής των πνευμόνων. Pulm. Pharmacol. Εκεί. 2008, 21, 324–330. [CrossRef]

92. Chistyakov, DV; Aleshin, SE; Astakhova, AA; Sergeeva, MG; Reiser, G. Ρύθμιση των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) άλφα και γάμμα των αστροκυττάρων εγκεφάλου αρουραίου κατά την πορεία ενεργοποίησης από αγωνιστές υποδοχέα τύπου toll. J. Neurochem. 2015, 134, 113–124. [CrossRef]

93. Dana, Ν.; Javanmard, HS; Vaseghi, G. Η επίδραση της φαινοφιμπράτης, ενός ενεργοποιητή PPARalpha στη μεταγωγή σήματος υποδοχέα τύπου toll-4 στο μελάνωμα τόσο in vitro όσο και in vivo. Clin. Μετάφρ. Oncol. 2020, 22, 486–494. [CrossRef]

94. Shen, W.; Gao, Υ.; Lu, Β.; Zhang, Q.; Hu, Υ.; Chen, Y. Αρνητική ρύθμιση της σηματοδότησης TLR4/NF-kappaB μέσω PPARalpha σε ραγοειδίτιδα που προκαλείται από ενδοτοξίνες. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1842, 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. Lamkanfi, Μ.; Dixit, VM Μηχανισμοί και λειτουργίες φλεγμονωδών. Cell 2014, 157, 1013-1022. [CrossRef] [PubMed]

96. Zheng, D.; Liwinski, Τ.; Elinav, E. Ενεργοποίηση και ρύθμιση φλεγμονώδους: Προς την καλύτερη κατανόηση των πολύπλοκων μηχανισμών. Cell Discov. 2020, 6, 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; Kang, HC; Cho, YY; Lee, HS; Lee, JY Ρύθμιση του φλεγμονώδους NLRP3 από μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις και μικρά μόρια. Εμπρός. Immunol. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. Gugliandolo, Ε.; Fusco, R.; Ginestra, G.; D'Amico, R.; Bisignano, C.; Mandalari, G.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Συμμετοχή των υποδοχέων TLR4 και PPAR-alpha στην απόκριση του ξενιστή και ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3, κατά της πνευμονικής μόλυνσης με Pseudomonas aeruginosa. Σοκ 2019, 51, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. Brocker, CN; Kim, D.; Melia, Τ.; Karri, Κ.; Velenosi, TJ; Takahashi, S.; Aibara, D.; Bonzo, JA; Levi, Μ.; Waxman, DJ; et al. Το μακροχρόνιο μη κωδικοποιητικό RNA Gm15441 εξασθενεί την ενεργοποίηση του ηπατικού φλεγμονώδους σώματος ως απόκριση στον αγωνιστισμό του PPARA και τη νηστεία. Nat. Commun. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. Hu, J.; Zhu, Ζ.; Ying, Η.; Yao, J.; Ma, Η.; Li, L.; Το Zhao, Y. Η ελαιθανολαμίδη προστατεύει από οξεία ηπατική βλάβη ρυθμίζοντας τις οδούς Nrf-2/HO-1 και NLRP3 σε ποντίκια. Εμπρός. Pharmacol. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. Lama, Α.; Provensi, G.; Amoriello, R.; Pirozzi, C.; Rani, Β.; Mollica, βουλευτής; Raso, GM; Ballerini, C.; Meli, R.; Passani, MB Οι αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις της ΟΕΑ περιορίζουν την επαγόμενη από DSS κολίτιδα σε ποντίκια. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. Alderton, WK; Cooper, CE; Knowles, RG Συνθάσες νιτρικού οξειδίου: Δομή, λειτουργία και αναστολή. Biochem. J. 2001, 357, 593–615. [CrossRef]

103. Kleinert, Η.; Schwarz, PM; Forstermann, U. Ρύθμιση της έκφρασης επαγώγιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου. Biol. Chem. 2003, 384, 1343–1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert, Η. Εκφραστικός έλεγχος των «συστατικών» ισομορφών της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (NOS I και NOS III). FASEB J. 1998, 12, 773–790. [CrossRef] [PubMed]

105. Pou, S.; Keaton, L.; Surichamorn, W.; Rosen, GM Μηχανισμός παραγωγής υπεροξειδίου από νευρωνική συνθάση νιτρικού οξειδίου. J. Biol. Chem. 1999, 274, 9573–9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri, EL; Leppanen, Τ.; Sareila, Ο.; Vuolteenaho, Κ.; Kankaanranta, Η.; Οι αγωνιστές Moilanen, E. PPARalpha αναστέλλουν την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου ενισχύοντας την αποικοδόμηση του iNOS σε μακροφάγα που έχουν υποστεί αγωγή με LPS. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 1081–1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Van Ginderachter, JA; Movahedi, Κ.; Van den Bossche, J.; De Baetselier, Ρ. Μακροφάγοι, PPARs και καρκίνος. PPAR Res. 2008, 2008, 169414. [CrossRef]

108. Maccallini, C.; Mollica, Α.; Amoroso, R. Η θετική ρύθμιση της σηματοδότησης eNOS από αγωνιστές PPAR σε καρδιαγγειακές παθήσεις. Είμαι. J. Cardiovasc. Drugs 2017, 17, 273–281. [CrossRef]

109. Tanaka, S.; Hosogi, S.; Sawabe, Υ.; Shimamoto, C.; Matsumura, Η.; Inui, Τ.; Marunaka, Υ.; Nakahari, Τ. PPARalpha προκάλεσε φωσφορυλίωση NOS1 μέσω PI3K/Akt σε βλεννώδη κύτταρα άντρου ινδικού χοιριδίου: Ενίσχυση ΝΟ σε ρυθμιζόμενη με Ca(2 συν) εξωκύτταση. Biomed. Res. 2016, 37, 167–178. [CrossRef]

110. Tanaka, S.; Sugiyama, Ν.; Takahashi, Υ.; Mantoku, D.; Sawabe, Υ.; Kuwabara, Η.; Nakano, Τ.; Shimamoto, C.; Matsumura, Η.; Marunaka, Υ.; et al. PPARalpha αυτοκρινή ρύθμιση της εξωκυττάρωσης ρυθμιζόμενης με Ca(2)(συν) σε βλεννώδη κύτταρα του άντρου ινδικού χοιριδίου: συσσώρευση ΝΟ και cGMP. Είμαι. J. Physiol. Γαστρεντερικό τεστ. ήπατος Physiol. 2014, 307, G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; Shergill, JK; Cammack, R.; Cook, HT L-αργινίνη εξάντληση από αργινάση μειώνει την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου σε ενδοτοξικό σοκ: Μια μελέτη παραμαγνητικού συντονισμού ηλεκτρονίων. FEBS Lett. 1995, 366, 127–130. [CrossRef]

112. Mills, CD; Kincaid, Κ.; Alt, JM; Heilman, MJ; Hill, μακροφάγα AM M-1/M-2 και το παράδειγμα Th1/Th2. J. Immunol. 2000, 164, 6166–6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; Placha, W.; Plonka, PM; Pajak, S.; Urbanska, Κ.; Laidler, Ρ.; Slominski, Α. Αναστολή μεταστάσεων μελανώματος από φαινοφιμπράτη. Αψίδα. Dermatol. Res. 2004, 296, 54–58. [CrossRef]

114. Gallorini, Μ.; Rapino, Μ.; Schweikl, Η.; Cataldi, Α.; Amoroso, R.; Maccallini, C. Εκλεκτικοί αναστολείς της επαγώγιμης συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου ως ρυθμιστές κυτταρικών αποκρίσεων σε ανθρώπινα μονοκύτταρα διεγερμένα από LPS. Molecules 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. Teissier, Ε.; Nohara, Α.; Chinetti, G.; Paumelle, R.; Cariou, Β.; Fruchart, JC; Brandes, RP; Shah, Α.; Staels, B. Ο υποδοχέας άλφα που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος επάγει τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH σε μακροφάγα, οδηγώντας στη δημιουργία LDL με ιδιότητες ενεργοποίησης PPAR-άλφα. κυκλ. Res. 2004, 95, 1174–1182. [CrossRef]

116. Deininger, P. Alu στοιχεία: Γνωρίστε τα SINE. Genome Biol. 2011, 12, 236. [CrossRef] [PubMed]

117. Reynolds, WF; Kumar, AP; Piedrafita, FJ Το γονίδιο ανθρώπινης μυελοϋπεροξειδάσης ρυθμίζεται από συνδέτες LXR και PPARalpha. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 349, 846–854. [CrossRef]

118. Penas, F.; Mirkin, GA; Vera, Μ.; Cevey, Α.; Gonzalez, CD; Gomez, MI; Πωλήσεις, ΕΓΩ; Goren, NB Θεραπεία in vitro με συνδέτες PPARalpha και PPARgamma οδηγούν την πόλωση Μ1-σε-Μ2 των μακροφάγων από μολυσμένα με T. cruzi ποντίκια. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 893–904. [CrossRef] [PubMed]

119. Redlich, S.; Ribes, S.; Schutze, S.; Nau, R. Palmitoylethanolamide διεγείρει τη φαγοκυττάρωση της Escherichia coli K1 από μακροφάγα και αυξάνει την αντίσταση των ποντικών έναντι λοιμώξεων. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 108. [CrossRef]

120. Kim, YS; Lee, HM; Kim, JK; Yang, CS; Kim, TS; Jung, Μ.; Jin, HS; Kim, S.; Jang, J.; Ω, GT; et al. Η ενεργοποίηση PPAR-alpha μεσολαβεί στην έμφυτη άμυνα του ξενιστή μέσω της επαγωγής TFEB και καταβολισμού λιπιδίων. J. Immunol. 2017, 198, 3283–3295. [CrossRef]

121. Peyron, Ρ.; Vaubourgeix, J.; Poquet, Υ.; Levillain, F.; Botanch, C.; Bardou, F.; Daffe, Μ.; Emile, JF; Marchou, Β.; Cardona, PJ; et al. Τα αφρώδη μακροφάγα από κοκκιώματα φυματιωδών ασθενών αποτελούν μια πλούσια σε θρεπτικά συστατικά δεξαμενή για την επιμονή του M. tuberculosis. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. Tam, VC; Suen, R.; Treuting, PM; Armando, Α.; Lucarelli, R.; Gorrochotegui-Escalante, N.; Diercks, AH; Quehenberger, Ο.; Dennis, EA; Aderem, Α.; et al. Το PPARalpha επιδεινώνει τη νέκρωση, οδηγώντας σε αυξημένη θνησιμότητα σε βακτηριακή υπερμόλυνση μετά τη γρίπη. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2020, 117, 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng, VY; Huang, Υ.; Reddy, LM; Falck, JR; Lin, ET; Τα εικοσανοειδή Kroetz, DL Cytochrome P450 είναι ενεργοποιητές του υποδοχέα άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 1126–1134. [CrossRef]

124. Yang, Μ.; Wang, Υ.; Chen, J.; Wang, Q.; Wei, S.; Wang, S.; Qin, Q. Λειτουργική ανάλυση του υπεροξισώματος Epinephelus coioides πολλαπλασιαστικού-ενεργοποιημένου υποδοχέα άλφα (PPARalpha): Συμμετοχή σε απόκριση σε ιογενή μόλυνση. Ψάρι. Shellfish Immunol. 2020, 102, 257–266. [CrossRef]

125. Ehrlich, Α.; Uhl, S.; Ιωαννίδης, Κ.; Hofree, Μ.; tenOever, BR; Nahmias, Y. The SARS-CoV-2 Transcriptional Metabolic Signature in Lung Epithelium. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://ssrn.com/abstract=3650499 (πρόσβαση στις 28 Σεπτεμβρίου 2021).

126. Heffernan, KS; Ranadive, SM; Jae, SY Άσκηση ως φάρμακο για τον COVID-19: Σε PPAR με αναδυόμενη φαρμακοθεραπεία. Med. Hypotheses 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. Piomelli, D.; Hohmann, AG; Seybold, V.; Αιώρα, BD Μια πύλη λιπιδίων για τον περιφερειακό έλεγχο του πόνου. J. Neurosci. 2014, 34, 15184–15191. [CrossRef]

128. Chiurchiu, V.; Battistini, L.; Maccarrone, M. Ενδοκανναβινοειδές σηματοδότηση στην έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία. Immunology 2015, 144, 352-364. [CrossRef]

129. Guindon, J.; Hohmann, AG Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα και ο πόνος. CNS Neurol. Διαταραχή. Drug Targets 2009, 8, 403-421. [CrossRef] [PubMed]

130. Bisogno, Τ.; Ventriglia, Μ.; Milone, Α.; Mosca, Μ.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Εμφάνιση και μεταβολισμός ανανδαμίδης και σχετικών ακυλο-αιθανολαμιδίων σε ωοθήκες του αχινού Paracentrotus lividus. Biochim. Biophys. Acta 1997, 1345, 338–348. [CrossRef]

131. Sepe, N.; De Petrocellis, L.; Montanaro, F.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Βιοδραστικές μακράς αλυσίδας Ν-ακυλο αιθανολαμίνες σε πέντε είδη βρώσιμων δίθυρων μαλακίων. Πιθανές επιπτώσεις για τη φυσιολογία των μαλακίων και τη βιομηχανία θαλασσινών. Biochim. Biophys. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. Matias, I.; Bisogno, Τ.; Melck, D.; Vandenbulcke, F.; Verger-Bocquet, M.; De Petrocellis, L.; Sergheraert, C.; Breton, C.; Di Marzo, V.; Salzet, M. Στοιχεία για ένα ενδοκανναβινοειδές σύστημα στο κεντρικό νευρικό σύστημα της βδέλλας Hirudo medicinalis. Brain Res. ΜοΙ. Brain Res. 2001, 87, 145–159. [CrossRef]

133. Fu, J.; Gaetani, S.; Oveisi, F.; Lo Verme, J.; Serrano, Α.; Rodriguez De Fonseca, F.; Rosengarth, Α.; Luecke, Η.; Di Giacomo, B.; Tarzia, G.; et al. Η ελαιθανολαμίδη ρυθμίζει τη διατροφή και το σωματικό βάρος μέσω της ενεργοποίησης του πυρηνικού υποδοχέα PPAR-alpha. Nature 2003, 425, 90–93. [CrossRef]

134. Bradshaw, HB; Walker, JM Το διευρυνόμενο πεδίο των κανναβιμιμητικών και σχετικών λιπιδικών μεσολαβητών. Br. J. Pharmacol. 2005, 144, 459–465. [CrossRef]

135. Oddi, S.; Fezza, F.; Pasquariello, Ν.; De Simone, C.; Rapino, C.; Dainese, Ε.; Finazzi-Agro, Α.; Maccarrone, M. Στοιχεία για την ενδοκυτταρική συσσώρευση ανανδαμίδης σε λιποσώματα. Cell ΜοΙ. Life Sci. 2008, 65, 840–850. [CrossRef]

136. Kaczocha, Μ.; Glaser, ST; Chae, J.; Brown, DA; Deutsch, DG Τα σταγονίδια λιπιδίων είναι νέες θέσεις απενεργοποίησης της Ν-ακυλαιθανολαμίνης από υδρολάση αμιδίου λιπαρών οξέων-2. J. Biol. Chem. 2010, 285, 2796–2806. [CrossRef] [PubMed]

137. Bisogno, Τ.; Maurelli, S.; Melck, D.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Βιοσύνθεση, πρόσληψη και αποικοδόμηση ανανδαμίδης και παλμιτοϋλαιθανολαμίδης σε λευκοκύτταρα. J. Biol. Chem. 1997, 272, 3315–3323. [CrossRef] [PubMed]

138. Tsuboi, Κ.; Ικεμάτσου, Ν.; Uyama, Τ.; Deutsch, ΓΔ; Tokumura, Α.; Ueda, N. Biosynthetic pathways of bioactive Nacylethanolamines in the brain. CNS Neurol. Διαταραχή. Drug Targets 2013, 12, 7–16. [CrossRef]

139. Fegley, D.; Gaetani, S.; Duranti, Α.; Tontini, Α.; Mor, Μ.; Tarzia, G.; Piomelli, D. Χαρακτηρισμός του αναστολέα υδρολάσης αμιδίου λιπαρού οξέος κυκλοεξυλοκαρβαμικού οξέος 30 -καρβαμοϋλ-διφαινυλ-3-υλεστέρας (URB597): Επιδράσεις στην απενεργοποίηση της ανανδαμίδης και της ολεοϋλαιθανολαμίδης. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 2005, 313, 352–358. [CrossRef]

140. Ogura, Υ.; Parsons, WH; Kamat, SS; Cravatt, BF Μια εξαρτώμενη από το ασβέστιο ακυλοτρανσφεράση που παράγει Ν-ακυλο φωσφατιδυλαιθανολαμίνες. Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 669–671. [CrossRef]

141. Ueda, Ν.; Tsuboi, Κ.; Uyama, Τ. Μεταβολισμός ενδοκανναβινοειδών και σχετικών Ν-ακυλο αιθανολαμινών: Κανονικά και εναλλακτικά μονοπάτια. FEBS J. 2013, 280, 1874–1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J.; Russo, R.; La Rana, G.; Fu, J.; Farthing, J.; Mattace-Raso, G.; Meli, R.; Hohmann, Α.; Calignano, Α.; Piomelli, D. Ταχεία αναλγησία ευρέος φάσματος μέσω ενεργοποίησης του υποδοχέα-άλφα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 2006, 319, 1051–1061. [CrossRef]

143. Suardiaz, Μ.; Estivill-Torrus, G.; Goicoechea, C.; Μπιλμπάο, Α.; de Fonseca, RF Αναλγητικές ιδιότητες του ελαιοϋλοαιθανολαμιδίου (OEA) στον σπλαχνικό και φλεγμονώδη πόνο. Pain 2007, 133, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

144. Taylor, BK; Δαδιά, Ν.; Yang, CB; Krishnan, S.; Badr, M. Οι αγωνιστές υποδοχέα που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος αναστέλλουν το φλεγμονώδες οίδημα και την υπεραλγησία. Inflammation 2002, 26, 121-127. [CrossRef]

145. Russo, R.; LoVerme, J.; La Rana, G.; D'Agostino, G.; Sasso, Ο.; Calignano, Α.; Piomelli, D. Συνεργική αντινόχευση από τον αγωνιστή υποδοχέα κανναβινοειδών ανανδαμίδη και τον αγωνιστή του υποδοχέα PPAR-άλφα GW7647. Ευρώ. J. Pharmacol. 2007, 566, 117–119. [CrossRef]

146. D'Agostino, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Sasso, Ο.; Iacono, Α.; Esposito, Ε.; Raso, GM; Cuzzocrea, S.; Lo Verme, J.; Piomelli, D.; et al. Η οξεία ενδοεγκεφαλοκοιλιακή χορήγηση παλμιτοϋλαιθανολαμίδης, ενός ενδογενούς υποδοχέα-αγωνιστή που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος, ρυθμίζει το οίδημα του ποδιού που προκαλείται από την καραγενάνη σε ποντίκια. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 2007, 322, 1137–1143. [CrossRef] [PubMed]

147. Russo, R.; Loverme, J.; La Rana, G.; Compton, TR; Parrott, J.; Duranti, Α.; Tontini, Α.; Mor, Μ.; Tarzia, G.; Calignano, Α.; et al. Ο αναστολέας υδρολάσης αμιδίου λιπαρού οξέος URB597 (κυκλοεξυλκαρβαμικό οξύ 30 -καρβαμοϋλοδιφαινυλ-3-υλεστέρας) μειώνει τον νευροπαθητικό πόνο μετά από χορήγηση από το στόμα σε ποντικούς. J. Pharmacol. Exp. Εκεί. 2007, 322, 236–242. [CrossRef]

148. Ben-Shabat, S.; Fride, Ε.; Sheskin, Τ.; Tamiri, Τ.; Rhee, ΜΗ; Vogel, Ζ.; Bisogno, Τ.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V.; Mechoulam, R. An Entourage effect: Οι ανενεργοί ενδογενείς εστέρες γλυκερόλης λιπαρών οξέων ενισχύουν τη δραστηριότητα κανναβινοειδών 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης. Ευρώ. J. Pharmacol. 1998, 353, 23–31. [CrossRef]

149. Ho, WS; Barrett, DA; Οι επιδράσεις των Randall, MD «Entourage» του Ν-παλμιτοϋλαιθανολαμιδίου και του Ν-ελαιοϋλ αιθανολαμιδίου στη χαλάρωση των αγγείων προς την ανανδαμίδη εμφανίζονται μέσω των υποδοχέων TRPV1. Br. J. Pharmacol. 2008, 155, 837–846. [CrossRef]

150. Steardo, L., Jr.; Bronzuoli, MR; Iacomino, Α.; Esposito, G.; Steardo, L.; Scuderi, C. Η νευροφλεγμονή ανάβει τη φλόγα στη νόσο του Αλτσχάιμερ; Επικεντρωθείτε στα αστροκύτταρα. Εμπρός. Neurosci. 2015, 9, 259. [CrossRef]

151. Skaper, SD; Facci, L.; Giusti, P. Glia και μαστοκύτταρα ως στόχοι για την παλμιτοϋλαιθανολαμίδη, έναν αντιφλεγμονώδη και νευροπροστατευτικό λιπιδικό μεσολαβητή. ΜοΙ. Neurobiol. 2013, 48, 340–352. [CrossRef] [PubMed]

152. Amor, S.; Puentes, F.; Baker, D.; van der Valk, P. Φλεγμονή σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Immunology 2010, 129, 154-169. [CrossRef] [PubMed]

153. Colombo, Ε.; Farina, C. Astrocytes: Key regulators of neuroinflammation. Trends Immunol. 2016, 37, 608–620. [CrossRef] [PubMed]

154. Aloe, L.; Leon, Α.; Levi-Montalcini, R. Ένας προτεινόμενος αυτοακοειδής μηχανισμός που ελέγχει τη συμπεριφορά των μαστοκυττάρων. Agents Actions 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; Tolon, RM; Castillo, AI; Ruiz-Valdepenas, L.; Martinez-Orgado, JA; Fernandez-Sanchez, FJ; Vazquez, C.; Cravatt, BF; Το Romero, J. βήτα-αμυλοειδές επιδεινώνει τη φλεγμονή σε αστροκύτταρα που στερούνται υδρολάσης αμιδίου λιπαρού οξέος μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει PPAR-άλφα, PPAR-γάμα και TRPV1, αλλά όχι υποδοχείς CB(1) ή CB(2). Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 1474–1489. [CrossRef]

156. Hohmann, U.; Pelzer, Μ.; Kleine, J.; Hohmann, Τ.; Ghadban, C.; Dehghani, F. Αντίθετες επιδράσεις των νευροπροστατευτικών κανναβινοειδών, της παλμιτοϋλαιθανολαμίδης και της 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλης στη λειτουργία και τη μορφολογία της μικρογλοίας. Εμπρός. Neurosci. 2019, 13, 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Bronzuoli, MR; Facchinetti, R.; Steardo, L., Jr.; Romano, Α.; Stecca, C.; Passarella, S.; Steardo, L.; Cassano, Τ.; Scuderi, C. Palmitoylethanolamide μειώνει την αντιδραστική αστρογλοίωση και βελτιώνει την νευρωνική τροφική υποστήριξη σε ένα τριπλό διαγονιδιακό μοντέλο της νόσου του Alzheimer: In vitro και in vivo στοιχεία. Οξείδιο. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. Scuderi, C.; Stecca, C.; Valenza, Μ.; Ratano, Ρ.; Bronzuoli, MR; Bartoli, S.; Steardo, L.; Pompili, Ε.; Fumagalli, L.; Campolongo, Ρ.; et al. Η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη ελέγχει την αντιδραστική γλοίωση και ασκεί νευροπροστατευτικές λειτουργίες σε μοντέλο αρουραίου με νόσο του Αλτσχάιμερ. Cell Death Dis. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. Scuderi, C.; Valenza, Μ.; Stecca, C.; Esposito, G.; Carratu, MR; Το Steardo, L. Palmitoylethanolamide ασκεί νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε μικτές νευρογλοιακές καλλιέργειες και οργανοτυπικές τομές ιππόκαμπου μέσω ενεργοποιημένου από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος υποδοχέα-άλφα. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 49. [CrossRef]

160. Guida, F.; Luongo, L.; Boccella, S.; Giordano, ME; Romano, R.; Bellini, G.; Manzo, Ι.; Furiano, Α.; Rizzo, Α.; Imperatore, R.; et al. Η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη προκαλεί αλλαγές μικρογλοίας που σχετίζονται με αυξημένη μετανάστευση και φαγοκυτταρική δραστηριότητα: Συμμετοχή του υποδοχέα CB2. Sci. Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. Rinne, Ρ.; Guillamat-Prats, R.; Rami, Μ.; Bindila, L.; Ring, L.; Lyytikainen, LP; Raitoharju, Ε.; Oksala, Ν.; Lehtimaki, T.; Weber, C.; et al. Η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη προάγει έναν φαινότυπο μακροφάγου που προχωρά στην διάλυση και εξασθενεί τον σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας. Αρτηριοσκληρυντικός. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2562–2575. [CrossRef]

162. Luo, D.; Zhang, Υ.; Yuan, Χ.; Pan, Υ.; Yang, L.; Zhao, Υ.; Zhuo, R.; Chen, C.; Peng, L.; Li, W.; et al. Η ελαιολαιθανολαμίδη αναστέλλει την ενεργοποίηση των γλοίων μέσω της ρύθμισης του PPARalpha και προάγει την αποκατάσταση της κινητικής λειτουργίας μετά από ισχαιμία του εγκεφάλου. Pharmacol. Res. 2019, 141, 530–540. [CrossRef]

163. Xu, X.; Guo, Η.; Jing, Ζ.; Yang, L.; Chen, C.; Peng, L.; Wang, X.; Yan, L.; Ye, R.; Jin, Χ.; et al. Η Ν-ελαιοϋλ αιθανολαμίνη μειώνει τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες και τα μόρια προσκόλλησης σε ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας που προκαλούνται από TNF-άλφα ενεργοποιώντας το CB2 και το PPAR-άλφα. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 280–291. [CrossRef]

164. Holubiec, MI; Romero, JI; Suarez, J.; Portavella, Μ.; Fernandez-Espejo, Ε.; Blanco, Ε.; Galeano, Ρ.; de Fonseca, FR Η παλμιτοϋλαιθανολαμίδη προλαμβάνει τη νευροφλεγμονή, μειώνει την αστρογλοίωση και διατηρεί την αναγνώριση και τη χωρική μνήμη μετά από πρόκληση νεογνικής ανοξίας-ισχαιμίας. Psychopharmacology 2018, 235, 2929–2945. [CrossRef] [PubMed]

165. Yang, LC; Guo, Η.; Zhou, Η.; Suo, DQ; Li, WJ; Zhou, Υ.; Zhao, Υ.; Yang, WS; Jin, X. Η θεραπεία με χρόνια ελαιοϋλοαιθανολαμίδη βελτιώνει τα χωρικά γνωστικά ελλείμματα μέσω της ενίσχυσης της νευρογένεσης του ιππόκαμπου μετά από παροδική εστιακή εγκεφαλική ισχαιμία. Biochem. Pharmacol. 2015, 94, 270–281. [CrossRef]

166. Flannery, LE; Kerr, DM; Hughes, EM; Kelly, C.; Costello, J.; Thornton, AM; Humphrey, RM; Finn, DP; Roche, Μ. Νακυλαιθανολαμίνη ρύθμιση της TLR3-προκαλούμενης υπερθερμίας και νευροφλεγμονώδους γονιδιακής έκφρασης: Ένας ρόλος για το PPARalpha. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. Taquet, Μ.; Geddes, JR; Husain, Μ.; Luciano, S.; Harrison, PJ 6-μήνας νευρολογικά και ψυχιατρικά αποτελέσματα σε 236 379 επιζώντες του COVID-19: Μια αναδρομική μελέτη κοόρτης με χρήση ηλεκτρονικών αρχείων υγείας. Lancet Psychiatry 2021, 8, 416–427. [CrossRef]

168. Βάια, Μ.; Petrosino, S.; De Filippis, D.; Negro, L.; Guarino, Α.; Carnuccio, R.; Di Marzo, V.; Το Iuvone, T. Palmitoylethanolamide μειώνει τη φλεγμονή και τον κνησμό σε ένα μοντέλο ποντικού με αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής. Ευρώ. J. Pharmacol. 2016, 791, 669–674. [CrossRef] [PubMed]

169. Skaper, SD; Facci, L.; Romanello, S.; Leon, A. Η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων προκαλεί καθυστερημένο νευροεκφυλισμό σε μικτές καλλιέργειες ιππόκαμπου μέσω της οδού του μονοξειδίου του αζώτου. J. Neurochem. 1996, 66, 1157–1166. [CrossRef]

170. Facci, L.; Dal Toso, R.; Romanello, S.; Buriani, Α.; Skaper, SD; Leon, A. Τα μαστοκύτταρα εκφράζουν έναν περιφερειακό υποδοχέα κανναβινοειδών με διαφορετική ευαισθησία στην ανανδαμίδη και την παλμιτοϋλαιθανολαμίδη. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 1995, 92, 3376–3380. [CrossRef]

171. Di Paola, R.; Impellizzeri, D.; Torre, Α.; Mazzon, Ε.; Cappellani, Α.; Faggio, C.; Esposito, Ε.; Trischitta, F.; Cuzzocrea, S. Επιδράσεις της παλμιτοϋλαιθανολαμίδης σε εντερική βλάβη και φλεγμονή που προκαλείται από ισχαιμία-επαναιμάτωση σε ποντικούς. J. Leukoc. Biol. 2012, 91, 911–920. [CrossRef] [PubMed]

172. Borrelli, F.; Romano, Β.; Petrosino, S.; Pagano, Ε.; Capasso, R.; Coppola, D.; Battista, G.; Orlando, Ρ.; Di Marzo, V.; Το Izzo, AA Palmitoylethanolamide, ένα φυσικά απαντώμενο λιπίδιο, είναι ένας από του στόματος αποτελεσματικός εντερικός αντιφλεγμονώδης παράγοντας. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 142–158. [CrossRef]

173. Misto, Α.; Provensi, G.; Vozella, V.; Passani, MB; Piomelli, D. Η ισταμίνη που προέρχεται από μαστοκύτταρα ρυθμίζει την κετογένεση του ήπατος μέσω σηματοδότησης ελαιοϋλαιθανολαμιδίου. Cell Metab. 2019, 29, 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. Fu, J.; Kim, J.; Oveisi, F.; Astarita, G.; Piomelli, D. Η στοχευμένη ενίσχυση της παραγωγής ελαιολαιθανολαμίδης στο εγγύς λεπτό έντερο προκαλεί κορεσμό κατά τη διάρκεια του γεύματος σε αρουραίους. Είμαι. J. Physiol. Κανονικός. Ενσωμάτωση. Comp. Physiol. 2008, 295, R45–R50. [CrossRef]

175. Golderer, G.; Werner, ER; Leitner, S.; Grobner, Ρ.; Werner-Felmayer, G. Η συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου προκαλείται σε σπορίωση του Physarum polycephalum. Genes Dev. 2001, 15, 1299–1309. [CrossRef]

176. Hall, DA; Vander Kooi, CW; Stasik, CN; Stevens, SY; Zuiderweg, ER; Matthews, RG Χαρτογράφηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της φλαβοδοξίνης και της αναγωγάσης φλαβοδοξίνης του φυσιολογικού συντρόφου της και της συνθάσης μεθειονίνης που εξαρτάται από την κοβαλαμίνη. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

177. Radomski, MW; Palmer, RM; Moncada, S. Τροποποίηση της συσσώρευσης αιμοπεταλίων από μονοπάτι L-αργινίνης-νιτρικού οξειδίου. Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12, 87-88. [CrossRef]

178. Escriva, Η.; Safi, R.; Hanni, C.; Langlois, MC; Saumitou-Laprade, P.; Stehelin, D.; Capron, Α.; Pierce, R.; Η σύνδεση Laudet, V. Ligand αποκτήθηκε κατά την εξέλιξη των πυρηνικών υποδοχέων. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 1997, 94, 6803–6808. [CrossRef]

179. Zhou, Τ.; Yan, Χ.; Wang, G.; Liu, Η.; Gan, Χ.; Zhang, Τ.; Wang, J.; Li, L. Ανάλυση εξελικτικού προτύπου και ρύθμισης για να υποστηρίξει γιατί υπήρχαν λειτουργίες ποικιλομορφίας στα μέλη της οικογένειας του γονιδίου PPAR. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 613910. [CrossRef]

180. Crawford, NM Mechanisms for nitric oxide synthesis in plants. J. Εχρ. Bot. 2006, 57, 471-478. [CrossRef] 181. Dohrmann, Μ.; Worheide, G. Χρονολόγηση της πρώιμης εξέλιξης των ζώων χρησιμοποιώντας φυλογονιδιωματικά δεδομένα. Sci. Απ. 2017, 7, 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com