Ο ρόλος του γενετικού ελέγχου στη διαγνωστική πορεία των παιδιατρικών ασθενών με νεφρικές παθήσεις: Η εμπειρία ενός μόνο ιδρύματος

ΑφηρημένηΣκοπόςΟι κληρονομικές νεφρικές παθήσεις είναι από τις κύριες αιτίες νεφρικής ανεπάρκειας στα παιδιά, με αποτέλεσμα την αυξημένη θνησιμότητα, το υψηλό κόστος υγειονομικής περίθαλψης και την ανάγκη για μεταμόσχευση οργάνων. Οι τεχνολογίες αλληλούχισης επόμενης γενιάς μπορούν να βοηθήσουν στη διάγνωση σπάνιων μονογονιδιακών καταστάσεων, επιτρέποντας βελτιστοποιημένη ιατρική διαχείριση και θεραπευτικές επιλογές.

Μέθοδοι Ο προσδιορισμός αλληλουχίας κλινικών εξωμάτων (CES) πραγματοποιήθηκε σε μια ομάδα 191 παιδιατρικών ασθενών από ένα μεμονωμένο ίδρυμα, ακολουθούμενη από αλληλουχία Sanger για να επιβεβαιωθούν οι ταυτοποιημένες παραλλαγές και για μελέτες διαχωρισμού της οικογένειας. Αποτελέσματα Όλοι οι ασθενείς είχαν κλινική διάγνωση νεφρικής νόσου: οι κύριες κατηγορίες ασθενειών ήταν σπειραματοπάθειες (32,5%), βλεφαρίδες (20,4%), CAKUT (17,8%), νεφρολιθίαση (11,5%) και σωληναριακές παθήσεις (10,5%). Το 7,3% των ασθενών παρουσίασαν άλλες παθήσεις. Μια οριστική γενετική δοκιμή, βασισμένη στην επικύρωση CES και Sanger, ελήφθη στο 37,1% των ασθενών. Το υψηλότερο ποσοστό ανίχνευσης σημειώθηκε για τις βλεφαρίδες (74,4%), ακολουθούμενο από τη νεφρολιθίαση (45,5%) και τις σωληναριακές παθήσεις (45%), ενώ οι περισσότερες σπειραματικές παθήσεις και το CAKUT παρέμειναν αδιάγνωστα. Συμπεράσματα Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο γενετικός έλεγχος που χρησιμοποιείται με συνέπεια στη διαγνωστική ροή εργασίας παιδιών με χρόνια νεφρική νόσο μπορεί (i) να επιβεβαιώσει την κλινική διάγνωση, (ii) να παράσχει έγκαιρη διάγνωση στην περίπτωση κληρονομικών καταστάσεων, (iii) και τη γενετική αιτία προηγουμένως μη αναγνωρισμένων ασθένειες και (iv) προσαρμοσμένα προγράμματα μεταμόσχευσης.

Λέξεις-κλειδιά Κλινική αλληλουχία εξωμάτων, αλληλουχία επόμενης γενιάς,Νεφρικές παθήσεις, Γενετικός έλεγχος, Παιδιατρική κοόρτη

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΤΟ CISTANCHE FORΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ

Εισαγωγή

Οι παιδιατρικές νεφροπάθειες περιλαμβάνουν ευρέως διαφορετικές ασθένειες όσον αφορά την κλινική παρουσίαση, την εξέλιξη και τις θεραπευτικές επιλογές [1-4]. Περίπου το 30% των παιδιών με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) πάσχουν από μονογονιδιακή πάθηση, ποσοστό που αυξάνεται όταν εξετάζονται τα παιδιά με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) [5, 6]. Πολλά από αυτά τα παιδιά παραμένουν αδιάγνωστα τη στιγμή της μεταμόσχευσης [4, 6, 7]. Η επίτευξη διάγνωσης για αυτούς τους ασθενείς δεν συνεπάγεται μόνο το τέλος μιας διαγνωστικής οδύσσειας, αλλά παρουσιάζει αρκετά πλεονεκτήματα για την πρόγνωση, τη διαχείριση και τη θεραπεία

Πρωτοποριακές μελέτες έχουν δείξει σταθερά ότι η εφαρμογή τεχνικών προσδιορισμού αλληλουχίας επόμενης γενιάς (NGS) έχει βελτιώσει σημαντικά τη διαγνωστική απόδοση σε ασθενείς με κληρονομικές νεφρικές παθήσεις (IKD) [8]. Πιο πρόσφατα, η ευρεία χρήση του NGS έκανε τη διαθέσιμη γενετική διάγνωση σε εύλογο χρόνο και σε προσιτό κόστος, εγείροντας το ερώτημα εάν και πότε θα πρέπει να ενσωματωθεί στη ροή εργασιών ρουτίνας της διάγνωσης [5].

Η γενετική διάγνωση στα παιδιά είναι υψίστης σημασίας για διαφορετικές πτυχές. Το πρώτο είναι ότι μπορεί να είναι σχετικό με την κλινική προσέγγιση της νόσου, το χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι αυτό των νεφρωσικών συνδρόμων όπου η αναγνώριση δομικών παραλλαγών σε γονίδια που σχετίζονται με τα ποδοκύτταρα συνηγορεί ενάντια σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες που διαφορετικά θα χρησιμοποιούνταν συνήθως για μια περίοδο πολλών μήνες [9]. Το δεύτερο είναι ότι μπορεί να έχει μεγάλη σημασία για την οικογένεια του παιδιού και για την αναγνώριση άλλων μελών που φέρουν την παραλλαγή που πιθανόν να μεταδοθεί στις μελλοντικές γενιές. Μόλις εντοπιστεί μια παθογόνος παραλλαγή σε ένα proband, ο καταρρακτικός έλεγχος των μελών της οικογένειας και η γενετική συμβουλευτική σε φορείς παραλλαγής αντιπροσωπεύουν την τυπική πρακτική στην κλινική γενετική [5]. Το τρίτο είναι ότι η γνώση της παθογόνου παραλλαγής είναι απαραίτητη στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης όπου ο δότης μπορεί να είναι συγγενής. Πράγματι, είναι κρίσιμο να αποκλειστεί η παρουσία της ίδιας παραλλαγής στον δότη οργάνων, καθώς επίσης είναι κρίσιμο να εντοπιστούν όλα τα μέλη της οικογένειας που ενδεχομένως χρειάζονται μεταμόσχευση. Το τέταρτο είναι ότι ορισμένες ασθένειες παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση οργάνων, όπως η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση [10] ή η έκβασή τους μπορεί να βελτιωθεί με μια πιο προσαρμοσμένη επιλογή του μοσχεύματος που θα πραγματοποιηθεί, όπως στην περίπτωση του πρωτογενούς υπεροξαλουρία όπου μια συνδυασμένη μεταμόσχευση νεφρού-ήπατος μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη έκβαση [11]. Τέλος, η σαφής διάγνωση της νόσου μπορεί να είναι χρήσιμη για τον ασθενή για να λάβει μέρος σε κλινικές δοκιμές και να επωφεληθεί από νέες θεραπευτικές επιλογές [12, 13].

Στα τέλη του 2018, σε μια συνεργασία παιδονεφρολόγων και γενετιστών, ξεκινήσαμε τη διενέργεια γενετικών εξετάσεων για μονογονιδιακές καταστάσεις που δυνητικά οδηγούν σε ESRD και ως εκ τούτου μεταμόσχευση. Το νοσοκομείο μας είναι το μεγαλύτερο στη Βορειοδυτική Ιταλία, με αποστράγγιση από μια περιοχή περίπου 5 εκατομμυρίων ανθρώπων. Επιλέξαμε ένα είδος ανάλυσης "ένα μέγεθος για όλους", με την αλληλουχία του κλινικού εξώματος, δηλαδή, περίπου 6700 γονίδια που σχετίζονται με μονογονιδιακές καταστάσεις, εστιάζοντας την ανάλυση σε γονιδιακά πάνελ προσαρμοσμένα στην κλινική υποψία και ως εκ τούτου περιορίζοντας τα τυχαία ευρήματα και μείωση του χρόνου για ανάλυση αλληλουχίας.

Συνολικά, με την εφαρμογή αυτού του αγωγού, λάβαμε μια διαγνωστική απόδοση σύμφωνα με τα δημοσιευμένα δεδομένα, με κάποια ετερογένεια μεταξύ των διαφορετικών κλινικών υποψιών, όπως αναμενόταν. Τα αποτελέσματα που ελήφθησαν επιβεβαιώνουν τη συνάφεια της συμπερίληψης των συνήθων γενετικών δοκιμών και της παροχής συμβουλών στη διαγνωστική ροή εργασιών παιδιατρικών ασθενών που επηρεάζονται από νεφροπάθειες. Πράγματι, ο εντοπισμός των αιτιολογικών παραλλαγών είναι κρίσιμος για την κλινική τους διαχείριση και ενδεχομένως για τη βέλτιστη επιλογή ζωντανού δότη.

Υλικά και μέθοδοι

Πρόσληψη ασθενών

Η μελέτη βασίστηκε σε μια διαγνωστική ομάδα 191 διαδοχικών παιδιατρικών ασθενών (ηλικία κατά την πρόσληψη < 18 ετών), που προσλήφθηκαν από τις Μονάδες Παιδιατρικής Νεφρολογίας, Αιμοκάθαρσης και Μεταμοσχεύσεων στο Νοσοκομείο Παίδων Regina Margherita και αναφέρθηκαν στην Υπηρεσία Ανοσογενετικής και Μεταμοσχεύσεων γενετική ανάλυση. Όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη παρείχαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση υπογεγραμμένη και από τους δύο γονείς, όποτε ήταν δυνατόν.

Προετοιμασία δειγμάτων, αλληλούχιση και αναλύσεις βιοπληροφορικής

Η εξαγωγή νουκλεϊκού οξέος από το περιφερικό αίμα, η ανάλυση της ποιότητας του DNA, η προετοιμασία της βιβλιοθήκης και ο προσδιορισμός της αλληλουχίας πραγματοποιήθηκαν όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [14]. Τα ανεπεξέργαστα δεδομένα που ελήφθησαν από την αλληλουχία μετατράπηκαν σε αρχεία FASTQ και στη συνέχεια ευθυγραμμίστηκαν με τα εργαλεία εμπλουτισμού 3.1.{3}} ή DRAGEN Enrichment (Illumina) και χαρτογραφήθηκαν στο μανιφέστο TruSight One Expanded v2.0 χρησιμοποιώντας το γονιδίωμα Homo Sapiens UCSC GRCh37 ως μια αναφορά για τη λήψη παραλλαγών απλού νουκλεοτιδίου, παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (CNV) και δομικές παραλλαγές αρχείων. Για την ταυτοποίηση του αριθμού αντιγράφων, χρησιμοποιήθηκε μια βασική γραμμή που αποτελείται από δεδομένα αλληλουχίας από 5 διαφορετικούς ασθενείς, όλοι αρνητικοί για CNV (σύμφωνα με τα συγκριτικά δεδομένα γονιδιωματικού υβριδισμού της συστοιχίας). Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει την ανίχνευση του CNV ακόμη και σε σεξουαλικά χρωμοσώματα, δεδομένου ότι η ομάδα αναφοράς αποτελείται από θηλυκά και αρσενικά άτομα και το φύλο του προς ανάλυση υποκειμένου καθορίζεται πάντα κατά τη φάση της ευθυγράμμισης. Η κλήση και η ιεράρχηση παραλλαγών έγιναν σύμφωνα με καθορισμένα κριτήρια. Η ευθυγράμμιση αναγνώσεων και η κάλυψη των εξονίων του γονιδίου ενδιαφέροντος ελέγχθηκαν και εμφανίστηκαν από το Integrative Genomics Viewer IGV, δωρεάν διαθέσιμο από το UC San Diego—University of California και το Broad Institute of MIT και το Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ—Βοστώνη (https://software.broadinstitute. org/ software/igv/). Οι παραλλαγές που θα συμπεριληφθούν στην τελική γενετική έκθεση ταξινομήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής και Γονιδιωματικής (ACMG).

Δημιουργία λίστας ασθενειών γονιδίων in silico

Τα γονίδια που θα ληφθούν υπόψη για την ταυτοποίηση και την ιεράρχηση των παραλλαγών ορίστηκαν με βάση τις κλινικές υποψίες. Στο silico δημιουργήθηκαν λίστες γονιδίων που ταιριάζουν (i) δεδομένα από διαφορετικές βάσεις δεδομένων, συσχετίζοντας γονότυπο με φαινότυπο (OMIM, PanelApp England, ClinGen, Malacards) και (ii) δεδομένα από τη βιβλιογραφία. Οι διαθέσιμες λίστες γονιδίων ενημερώνονται μία φορά το χρόνο με βάση νέα στοιχεία συσχέτισης γονιδίων-ασθένειας.

Αλληλουχία Sanger και ενίσχυση ανιχνευτή εξαρτώμενη από την πολυπλεξία (MLPA)

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις αλληλουχίας Sanger και/ή MLPA για την επικύρωση παραλλαγών που προσδιορίζονται από το NGS και για μελέτες διαχωρισμού οικογένειας. Εν συντομία, το DNA εξήχθη ξεκινώντας από ένα δεύτερο ανεξάρτητο δείγμα του περιφερικού αίματος proband και από τους γονείς. Οι περιοχές DNA που ενδιαφέρουν ενισχύθηκαν με PCR χρησιμοποιώντας ειδικές πειραματικές συνθήκες. Η καθαρότητα και η ειδικότητα των ενισχυμένων περιοχών ελέγχθηκαν με πήκτωμα αγαρόζης 0.8 ή 1,5%. Τα ενισχυμένα προϊόντα PCR στη συνέχεια αναλύθηκαν ως προς την αλληλουχία Sanger χρησιμοποιώντας τους ίδιους εκκινητές. Για τις παραλλαγές PKD1, η επικύρωση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια PCR μεγάλης εμβέλειας που ακολουθήθηκε από μια ένθετη PCR για να αποφευχθεί οποιοδήποτε συμπέρασμα από τα ψευδογονίδια.

Αποτελέσματα

Καθορισμός κριτηρίων για την επιστροφή των αποτελεσμάτων γενετικής ανάλυσης

We previously reported on the design and set-up of a "kidney" gene panel that comprises>400 γονίδια που εμπλέκονται όλα σε διαφορετικές μορφές νεφρικών παθήσεων [14]. Για αυτήν τη μελέτη, εφαρμόσαμε ανάλυση με υποπίνακες που εστιάστηκαν στη συγκεκριμένη κλινική κατηγορία υποψίας (π.χ. CAKUT, σπειραματοπάθεια, σωληνοπάθεια κ.λπ.) και προηγουμένως προσδιορίσαμε μια συγκεκριμένη ομάδα γονιδίων για ανάλυση. Αυτή η προσέγγιση περιόρισε τον αριθμό των αναλυόμενων γονιδίων, απλοποιώντας τις αναλύσεις και μειώνοντας τον αριθμό των τυχαίων ευρημάτων. Μόνο όταν, στο τέλος του αναλυτικού πεδίου με σχετικές ομάδες, το γενετικό αποτέλεσμα ήταν αρνητικό και (i) ο κλινικός φαινότυπος δεν ενδείκνυται σαφώς ή (ii) επικαλύπτονται διαφορετικές κατηγορίες ασθενειών, η γενετική ανάλυση επεκτάθηκε στα λεγόμενα "πλήρης λίστα νεφρών ή νεφρός", ένας υπερ-πίνακας που περιλαμβάνει όλα τα γονίδια που περιλαμβάνονται στους υποπίνακες.

Ως πρώτο βήμα, ορίσαμε ένα σύνολο κριτηρίων για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων του NGS. Μετά την εκτέλεση της αλληλουχίας κλινικών εξωμάτων (CES) και της ευθυγράμμισης δεδομένων, προσδιορίστηκε ένας αγωγός ανάλυσης για φιλτράρισμα στις σχετικές παραλλαγές. Συγκεκριμένα, με βάση την κλινική υποψία, οι ταυτοποιημένες παραλλαγές φιλτράρονταν με βάση τις λίστες γονιδίων silico, ειδικά για τις διάφορες μακρο-κατηγορίες ασθενειών. Οι συνώνυμες παραλλαγές που δεν επηρεάζουν τον μηχανισμό ματίσματος ή οι ιντρονικές παραλλαγές που δεν αντιστοιχούν στην περιοχή ματίσματος αποκλείστηκαν, λαμβάνοντας υπόψη μόνο τις μη συνώνυμες, ανοησίες, μετατόπιση πλαισίου και παραλλαγές που επηρεάζουν το μάτισμα. Συμπεριλήφθηκαν δέκα, μόνο σπάνιες παραλλαγές (συχνότητα μικρότερη από 1% στον πληθυσμό) και παραλλαγές με συχνότητα αλληλόμορφων στον ασθενή τουλάχιστον 0.2 και κάλυψη τουλάχιστον 20 αναγνώσεων. Οι υπόλοιπες παραλλαγές σχολιάστηκαν και επιμελήθηκαν περαιτέρω με βάση (i) τον τρόπο κληρονομικότητας, (ii) τη διατήρηση νουκλεοτιδίων, (iii) την επίδραση της πρωτεΐνης, την εκμετάλλευση διαφορετικών βάσεων δεδομένων για τον έλεγχο των βαθμολογιών και (iv) τη βιβλιογραφία, εάν υπάρχει. Σε αυτό το σημείο, οι φιλτραρισμένες παραλλαγές καταγράφηκαν σε μια λεγόμενη «τεχνική έκθεση». Η τεχνική έκθεση ερμηνεύτηκε από ιατρό γενετιστή για την παραγωγή της τελικής γενετικής αναφοράς για τον ασθενή και την οικογένειά του. Κατά τη διάρκεια της γενετικής διαβούλευσης, προτάθηκαν μελέτες διαχωρισμού της οικογένειας για να (i) επιβεβαιωθούν οι παραλλαγές στο proband και (ii) να συμπεριληφθούν/εξαιρούνται οι μη αιτιολογικές παραλλαγές με βάση τον διαχωρισμό τους στην οικογένεια (Εικ. 1).

Υιοθετώντας αυτά τα κριτήρια, μπορέσαμε να ορίσουμε τρεις διαφορετικές κατηγορίες γενετικών αναφορών. Πρώτον, μια «τελική αναφορά» που περιελάμβανε παθογόνες (C5) και πιθανές παθογόνες (C4) παραλλαγές. Οι αναφορές παραλλαγών άγνωστης σημασίας (C3) θεωρήθηκαν πειστικές μόνο εάν ήταν πλήρως συμβατές με την κλινική εικόνα και εάν οι μελέτες διαχωρισμού της οικογένειας επιβεβαίωσαν τον πιθανό ρόλο τους. Δεύτερον, μια "αβέβαιη αναφορά" που περιελάμβανε παραλλαγές C3 που προσδιορίστηκαν από το CES που δεν είναι ακόμη ή δεν μπορούσαν να επικυρωθούν στο πλαίσιο μελετών οικογενειακού διαχωρισμού ή παραλλαγές C4/C5 που δεν ήταν πλήρως σύμφωνες με τον κλινικό φαινότυπο. Τρίτον, μια "μη οριστική έκθεση" που περιελάμβανε (i) μια αρνητική ανάλυση CES, που σημαίνει ότι δεν εντοπίστηκαν παραλλαγές από το NGS. (ii) απλές παραλλαγές σε υπολειπόμενα γονίδια. και (iii) παραλλαγές C3 που δεν συνάδουν με τον κλινικό φαινότυπο, που προσδιορίστηκαν όταν η ανάλυση επεκτάθηκε σε όλα ταγονίδια που σχετίζονται με νεφρική νόσο(Εικ. 1).

Κύρια χαρακτηριστικά της στρατολογημένης κοόρτης

Αυτή η μελέτη περιγράφει μια ομάδα 191 παιδιατρικών ασθενών (0–18 ετών) που παραπέμφθηκαν διαδοχικά από την Παιδιατρική Νεφρολογική Μονάδα για γενετική ανάλυση από τον Νοέμβριο του 2018 έως τον Μάιο του 2022, με μέσο όρο 50 νέους ασθενείς που εγγράφονται κάθε χρόνο . Κριτήρια για γενετικό έλεγχο ήταν (i) η νεφροπάθεια που σχετίζεται με θετικό οικογενειακό ιστορικό νεφρικής νόσου ή (ii) η κλινική υποψία μιας μονογονιδιακής κατάστασης ή (iii) η ανάγκη αποκλεισμού μιας μονογονιδιακής κατάστασης (όπως στην περίπτωση των νεφρωσικών συνδρόμων, όπου η διάκριση μονογενείς έναντι μη μονογονιδιακών νοσημάτων έχει κλινική σημασία για την πρόγνωση και τη θεραπεία).

Η κοόρτη χωρίστηκε με βάση την κλινική υποψία, λαμβάνοντας υπόψη 6 διαφορετικές μακρο-κατηγορίες ασθενειών: συγγενείς ανωμαλίες των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος (CAKUT; n=34), βλεφαρίδες (n=39), σπειραματοπάθειες (n=62), νεφρολιθίαση (n=22), ταυοπάθειες (n=20) και άλλες ασθένειες που περιλάμβαναν επίσης συνδρομικούς φαινότυπους (n=14). Εκτός από το CAKUT και τις σωληνοπάθειες που έδειξαν ίση κατανομή μεταξύ γυναικών και ανδρών, σε όλες τις άλλες κατηγορίες, υπήρχε επικράτηση ανδρών ατόμων (Εικ. 2α). Κατά την εξέταση της ηλικίας πρόσληψης, δεν επισημάνθηκε σημαντικά διαφορετική κατανομή μεταξύ των διαφορετικών ομάδων, με τη μέση ηλικία να κυμαίνεται από 6,7 έως 10 ετών στις «Άλλες ασθένειες» και στις σπειραματοπάθειες, αντίστοιχα. Ωστόσο, κατά την εξέταση της διάμεσης ηλικίας, οι ασθένειες CAKUT έδειξαν τη χαμηλότερη τιμή (4,6 ετών), σύμφωνα με έναν συγγενή φαινότυπο. Από την άποψη της εθνικότητας, ανεξάρτητα από την εξεταζόμενη μακρο-κατηγορία της νόσου, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν Ευρωπαίοι, ακολουθούμενοι από Αφρικανούς, με λίγους μόνο ασθενείς να είναι Ασιάτες, Λατινοαμερικανοί ή διασταυρωμένοι (Εικ. 2β). Μεταξύ της κοόρτης, μόνο 8 ασθενείς είχαν συγγενείς γονείς.

Εικ. 1 Σωλήνας ανάλυσης γενετικών δεδομένων και κριτήρια για τη συμπερίληψη της παραλλαγής. Σχηματική αναπαράσταση του αναλυτικού αγωγού που υιοθετήθηκε για τον προσδιορισμό και την ιεράρχηση των παραλλαγών, συμπεριλαμβανομένων όλων των κριτηρίων φιλτραρίσματος και φιλτραρίσματος. Οι παραλλαγές που προέκυψαν συμπεριλήφθηκαν στην τελική γενετική αναφορά. Όποτε ήταν δυνατόν, πραγματοποιήθηκαν μελέτες επικύρωσης παραλλαγής και διαχωρισμού οικογένειας. Οι γενετικές αναφορές ταξινομήθηκαν ως οριστικές, αβέβαιες ή ασαφείς με βάση τα υποδεικνυόμενα κριτήρια. Με βάση αυτή την ταξινόμηση, υπολογίστηκε ο διαγνωστικός ρυθμός της ροής εργασιών της επόμενης γενιάς αλληλουχίας (NGS). 1 KG: βάση δεδομένων 1000 γονιδιωμάτων. Alt fr: αλλαγμένη συχνότητα. C3: παραλλαγή άγνωστης σημασίας. C4: πιθανή παθογόνος παραλλαγή. C5: παθογόνος παραλλαγή. AR: αυτοσωμικό υπολειπόμενο

Τέλος, όταν λήφθηκε υπόψη το οικογενειακό ιστορικό για νεφρικές ασθένειες που εξετάζουν τα άτομα άντρες και γυναίκες ξεχωριστά, η ετερογένεια στην κατανομή μεταξύ θετικών και αρνητικών περιπτώσεων ήταν εμφανής λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορετικές κατηγορίες ασθενειών. Συνολικά, το μεγαλύτερο μέρος της κοόρτης που στρατολογήθηκε και ανεξάρτητα από το φύλο δεν χαρακτηρίστηκε από θετικό οικογενειακό ιστορικό, όπως φαίνεται για το CAKUT, τις σπειραματοπάθειες, τις ταυοπάθειες και άλλες νεφρικές διαταραχές. Ωστόσο, στις βλεφαρίδες και τη νεφρολιθίαση, ένα σημαντικό ποσοστό περιπτώσεων παρουσίασε με θετική οικογένεια την ιστορία του με διαφορετική κατανομή μεταξύ γυναικών και ανδρών (13 περιπτώσεις από τις 22 για τις βλεφαρίδες και 5 στις 12 για τη νεφρολιθίαση, Εικ. 2γ).

Από κλινική άποψη, η κοόρτη ήταν αρκετά ετερογενής με διάφορες πρωτογενείς ασθένειες που περιλαμβάνονται (Εικ. 2δ). Μεταξύ αυτών, οι πιο επαναλαμβανόμενες κλινικές υποψίες ήταν πολυκυστική νεφρική νόσο (n=27), CAKUT (n=25), νεφρωσικό σύνδρομο (n=19), εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS; n =14) και το σύνδρομο Alport (n=13; Εικ. 2δ).

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ