Ο ρόλος του γενετικού ελέγχου στο διαγνωστικό πρόγραμμα εργασίας των παιδιατρικών ασθενών με νεφρικές παθήσεις: Η εμπειρία ενός μόνο ιδρύματος Ⅱ

Οι μελέτες CES και οικογενειακού διαχωρισμού επέτρεψαν τον εντοπισμό αιτιολογικών παραλλαγών σε σημαντικό ποσοστό ασθενών

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε CES και αναλύθηκαν για ιεράρχηση και σχολιασμό της παραλλαγής σύμφωνα με τα κριτήρια που περιγράφονται παραπάνω (Εικ. 1). Συνολικά, παραλλαγές ανιχνεύθηκαν σε 154 ασθενείς (80,6%) με 37 ασθενείς (19,4%) να μην παρουσιάζουν παραλλαγές. Η επικύρωση Sanger των προσδιορισμένων παραλλαγών και οι μελέτες διαχωρισμού της οικογένειας έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι στιγμής σε 90 από τους 154 ασθενείς (58,4%). Αυτή η προσέγγιση μας επέτρεψε να (i) επιβεβαιώσουμε τις παραλλαγές που προσδιορίζονται από το CES σε όλες τις περιπτώσεις, (ii) να επιβεβαιώσουμε τον διαχωρισμό τους με τον φαινότυπο και (iii) να προσδιορίσουμε de novo παραλλαγές. Μεταξύ της ομάδας ασθενών στην οποία οι παραλλαγές ταυτοποιήθηκαν με CES, λήφθηκε μια οριστική γενετική αναφορά σε 71 (46,1%, σε 49 ασθενείς, οι παραλλαγές επικυρώθηκαν με μελέτες αλληλουχίας Sanger και οικογενειακού διαχωρισμού), ενώ 22 (14,3%) και 61 ( Το 39,6%) ασθενείς παρέμειναν με αβέβαιη γενετική διάγνωση ή ταξινομήθηκαν ως ασαφείς, αντίστοιχα (Εικ. 3).

Συνολικά, η εφαρμογή του CES ακολουθούμενη από, όποτε ήταν δυνατόν, μελέτες οικογενειακού διαχωρισμού μας επέτρεψε να φτάσουμε σε γενετική διάγνωση σε σημαντικό ποσοστό περιπτώσεων. Η διαγνωστική απόδοση είναι ετερογενής όταν λαμβάνονται υπόψη οι διάφορες μακρο-κατηγορίες ασθενειών με βλεφαρίδες που παρουσιάζουν το υψηλότερο διαγνωστικό ποσοστό (74,4% των ασθενών που διαγνώστηκαν), ακολουθούμενες από νεφρολιθίαση και σαλπιγγοπάθειες (45,5% και 45%, αντίστοιχα), σπειραματοπάθειες και CAKUT (20. %). Η μακρο-κατηγορία "άλλοι" ήταν η πιο ετερογενής και παρουσίαζε τη χαμηλότερη διαγνωστική απόδοση, με μόνο 1 ασθενή να έχει γενετική διάγνωση από τους 14 (7,1%, Πίνακας 1). Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι όταν εξετάζουμε μια θετική έναντι μιας αρνητικής οικογένειας την ιστορία του, η προηγούμενη ομάδα ασθενών εμφάνισε υψηλότερο διαγνωστικό ποσοστό με το 59,5% των ασθενών να έχουν διαγνωστεί (Πίνακας 1).

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΚΟΡΥΦΑΙΑΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ CISTANCHE ΓΙΑΠΑΘΗΣΕΙΣ ΣΠΕΙΔΩΝ

Παραλλαγή κατανομής και χαρακτηριστικά στη διαγνωσμένη κοόρτη ασθενών

Εξετάζοντας τους ασθενείς με μια οριστική γενετική αναφορά, 96 παραλλαγές σε 32 γονίδια ταυτοποιήθηκαν και καταγράφηκαν στις γενετικές αναφορές ασθενών (Εικ. 4α και Πρόσθετο αρχείο 1: Πίνακες S1–S6). Από την ανάλυση των δεδομένων μπορούν να συναχθούν μερικά στοιχεία: (i) Αρκετοί ασθενείς παρουσίασαν περισσότερες από μία παραλλαγές είτε στο ίδιο είτε σε διαφορετικά γονίδια, χωρίς να λάβουν υπόψη τις ετερόζυγες παραλλαγές της ένωσης σε υπολειπόμενα γονίδια (π.χ. #41, #43, # 109· Εικ. 4α και πρόσθετο αρχείο 1: Πίνακες S2, S3). Ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των περιπτώσεων ανήκει στη μακρο-κατηγορία των βλεφαρίδων και συγκεκριμένα σεπολυκυστική νεφρική νόσο, θέτοντας το ερώτημα εάν πρόσθετες παραλλαγές εντός του γονιδίου PKD1 μπορεί να έχουν κλινικό αντίκτυπο, οδηγώντας σε προγενέστερη διάγνωση (χειρόγραφο υπό προετοιμασία). (ii) Τα πιο υποτροπιάζοντα μεταλλαγμένα γονίδια εντός της κοόρτης ήταν τα COL4A5 και PKD1, σύμφωνα με τις συχνότητες νόσου Alport και αυτοσωματικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών (ADPKD). (iii) Οι περισσότερες από τις παραλλαγές που προσδιορίστηκαν είναι μεταλλάξεις με λάθος νόημα (n=53; 55,2%), ακολουθούμενες από μετατόπιση πλαισίου (n=15; 15,6%), ανοησίες (n=14; 145,6%) , και παραλλαγές ματίσματος (n=9; 9,4%). Επιπλέον, αναφέρθηκαν 5 διαφορετικά CNV που αφορούσαν γονίδια που προκαλούν CAKUT ή σπειραματικές ασθένειες (5,2%· Εικ. 4α και Πρόσθετος φάκελος 1: Πίνακες S1–S6). (iv) Η νεφρολιθίαση και οι σωληνοπάθειες παρουσίασαν τον υψηλότερο αριθμό παραλλαγών C5 (n=6 και n=4, αντίστοιχα) και τον χαμηλότερο αριθμό μεταλλάξεων C3 (n=1 η καθεμία), οι οποίες ήταν σε το αντίθετο αντιπροσωπεύεται σε μεγάλο βαθμό στις βλεφαρίδες (n=20). Οι παραλλαγές C4 αντιπροσώπευαν τις περισσότερες μεταλλάξεις μεταξύ όλων των μακρο-κατηγοριών ασθενειών (Εικ. 4β).

v) Μέσα στις οριστικές γενετικές αναφορές, το CES οδήγησε στην ταυτοποίηση παθογόνων παραλλαγών C5 σε 17 ασθενείς (24%), πιθανών παθογόνων παραλλαγών C4 σε 34 (47,9%), παραλλαγών άγνωστης σημασίας-VUS C3 σε 16 άτομα (22,5%) και σε 4 περιπτώσεις παραλλαγές που ταξινομήθηκαν ως C3/C4 (5,6%). Κατά την εξέταση του τύπου των παραλλαγών/της συχνότητας εντός των ασθενών και του τρόπου κληρονομικότητας, η πλειονότητα των παραλλαγών C5 ήταν ετερόζυγες μεταλλάξεις (n=8), ακολουθούμενες από ομόζυγες (n=6) και σύνθετες ετερόζυγες (n =2) παραλλαγές. Ένα C5 CNV ήταν μέρος αυτής της κατηγορίας. Παρόμοιο μοτίβο κατανομής εμφανίστηκε για τις παραλλαγές C4 και C3, με τις ετερόζυγες μεταλλάξεις να είναι οι πιο αντιπροσωπευόμενες (n=23 και n=9, αντίστοιχα· Εικ. 4c).

(vi) Δεν επισημάνθηκαν σημαντικές διαφορές στο διαγνωστικό ποσοστό κατά την εξέταση ευρωπαϊκών και μη ευρωπαϊκών θεμάτων, παρόλο που πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η προηγούμενη ομάδα αντιπροσώπευε τη μεγάλη πλειοψηφία της κοόρτης. Τέλος, (vii) ανεξάρτητα από την εξεταζόμενη κατηγορία ασθένειας, οι περισσότερες από τις ταυτοποιημένες παραλλαγές είχαν ήδη δημοσιευτεί και συσχετιστούν με συγκεκριμένους κλινικούς φαινότυπους (Εικ. 4δ). Οι γλοιοπάθειες, και ιδιαίτερα η πολυκυστική νόσος των νεφρών, ήταν η μόνη υποψία που παρουσίαζε σημαντικό αριθμό μη δημοσιευμένων παραλλαγών (13 από 46), πιθανώς λόγω του υψηλότερου αριθμού παραλλαγών που εντοπίστηκαν σε σύγκριση με τις άλλες κατηγορίες ασθενειών. Όλες οι παραλλαγές που προσδιορίστηκαν περιγράφονται λεπτομερώς στο Πρόσθετο αρχείο 1: Πίνακες S1–S6.

Συζήτηση

Σκληρό σπάνιο σε παιδιά,ΧΝΝέχει βαθύτατα αρνητικό αντίκτυπο στη φυσιολογική ανάπτυξη και ανάπτυξη, θέτοντας σε κίνδυνο την ποσότητα και την ποιότητα ζωής. Οι πιο πρόσφατες αναλύσεις σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι έχουν λάβει μεταμόσχευση νεφρού ή περιλαμβάνονται στη λίστα αναμονής για μεταμόσχευση ή είναι παρόντες στα μητρώα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Νεφρών-Ευρωπαϊκής Ένωσης Αιμοκάθαρσης και Μεταμοσχεύσεων (ERA-EDTA) δείχνουν ότι έως Το 27% από αυτά είναι αδιάγνωστα κατά τη μεταμόσχευση [7]. Σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα, αναλύοντας το Μητρώο Μεταμοσχεύσεων του Ιταλικού Εθνικού Κέντρου Μεταμοσχεύσεων, αναφέραμε πρόσφατα ότι περίπου το 17,2% της παιδιατρικής κοόρτης ήταν χωρίς σαφή κλινική διάγνωση [6]. Επιπλέον, όταν εξετάζονται οι διαφορετικές κατηγορίες ασθενειών, η μεγάλη πλειοψηφία επηρεάστηκε από σπάνιες καταστάσεις και έως και το 50% από μονογονιδιακή νόσο [6]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο γενετικός έλεγχος μπορεί να είναι μια πολύτιμη προσθήκη για την αύξηση του διαγνωστικού ποσοστού. Αντιπροσωπεύει επίσης ένα ισχυρό εργαλείο για την επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης, καθώς και για την κατανόηση της γενετικής που υπογραμμίζει πιο σύνθετες ή συνδρομικές ασθένειες, επηρεάζοντας τελικά την πρόγνωση, τη διαχείριση και τη θεραπεία των ασθενών.

Εδώ, αναφέρουμε τα αποτελέσματα της συστηματικής χρήσης ενός ισχυρού γενετικού τεστ, όπως το CES στο διαγνωστικό έργο παιδιατρικών ασθενών που πάσχουν από νεφροπάθειες. Συνολικά, ένα πειστικό γενετικό τεστ, βασισμένο στο CES ακολουθούμενο από μελέτες διαχωρισμού με βάση το Sanger, ελήφθη στο 37,1% των ασθενών, με έναν ορισμένο βαθμό ετερογένειας κατά την εξέταση των διαφορετικών μακρο-κατηγοριών ασθενειών. Όπως αναμενόταν, με βάση την κλινική εικόνα, τα υψηλότερα ποσοστά ανίχνευσης σημειώθηκαν για τις βλεφαρίδες (74,4%), ακολουθούμενες από τη νεφρολιθίαση (45,5%) και τις σωληναριακές παθήσεις (45%), ενώ οι περισσότερες σπειραματικές παθήσεις και το CAKUT παρέμειναν αδιάγνωστα. Στην περίπτωση των σπειραματικών ασθενειών, μια αρνητική γενετική εξέταση είναι σημαντική αυτή καθαυτή, καθώς αποκλείει μια δομική αιτία για τη νόσο, με σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική διαχείριση και το αποτέλεσμα της μεταμόσχευσης.

Αυτά τα δεδομένα συνάδουν με τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί προηγουμένως, παρόλο που μπορεί να καταγραφούν ορισμένες διαφορές με βάση την ομάδα ασθενών που εξετάζονται, ειδικά για εξαιρετικά ομοιογενείς κοόρτες που βασίζονται κυρίως στην ίδια εθνική ομάδα (Πίνακας 2). Πρέπει να σημειωθεί ότι πολλές από τις οικογένειες όπου εντοπίστηκε VUS βρίσκονται υπό έρευνα για διαχωρισμό παραλλαγών, πιθανότατα βελτιώνοντας αυτές τις επιδόσεις.

Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν τη σημασία ενός γενετικού τεστ που βασίζεται στο NGS μαζί με μελέτες διαχωρισμού οικογένειας ή/και συμπληρωματικές δοκιμές (π.χ. MLPA, συστοιχία-CGH) ως μέρος των διαγνωστικών ροών ρουτίνας. Εκτός από τη σημασία της διάγνωσης, αυτές οι δοκιμές μας επιτρέπουν να εντοπίσουμε άλλα μέλη της οικογένειας που μπορεί να φέρουν τις ίδιες παθογόνες παραλλαγές, καθώς και να εκτιμήσουμε τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου. Επιπλέον, λαμβάνοντας υπόψη ότι ένα σημαντικό ποσοστό αυτώνοι ασθενείς χρειάζονται μεταμόσχευση νεφρούΣε κάποιο σημείο, η διαθεσιμότητα ενός γενετικού τεστ για τον έλεγχο των μελών της οικογένειας έχει σημαντικές επιπτώσεις στην επιλογή ενός ζωντανού δότη εντός της οικογένειας.

Ένα δεύτερο σημείο που πρέπει να συζητηθεί είναι η σημασία της διάκρισης μεταξύ γενετικών και μη γενετικών αιτιών για ορισμένες ασθένειες. Για παράδειγμα, παρουσία παιδιού με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (SRNS), είναι απαραίτητο να αποκλειστούν καταστάσεις που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν δομικές πρωτεΐνες του ποδοκυττάρου. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην τελειοποίηση της θεραπείας, καθώς τα παιδιά που φέρουν παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια των ποδοκυττάρων γενικά δεν επωφελούνται από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή την πρόβλεψη της πρόγνωσης, καθώς το "ανοσολογικό" SRNS είναι πιο πιθανό να υποτροπιάσει μετά τη μεταμόσχευση. Η γενετική διάγνωση μπορεί επίσης να οδηγήσει σε λιγότεραβιοψίες νεφρού, ιδιαίτερα για ασθενείς με σπειραματοπάθεια.

Μια τρίτη σχετική θεώρηση υπέρ του γενετικού ελέγχου στη ροή εργασιών κλινικής διάγνωσης παιδιατρικών ασθενών είναι ο μεταφραστικός αντίκτυπος της αναγνώρισης γενετικών παραλλαγών. Πράγματι, υπάρχουν ενεργά γονίδια που σημαίνει ότι οι αντίστοιχες παθήσεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με βάση την παρουσία παθογόνων παραλλαγών, όπως στην περίπτωση του αποκλεισμού ρενίνης-αγγειοτενσίνης για ασθενείς που φέρουν παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια COL4A3/COL4A4/COL4A5. Στην ίδια γραμμή, η ύπαρξη γενετικής αναφοράς μπορεί να αποφύγει την άχρηστη ή ακόμη και επιβλαβή θεραπεία, όπως ανοσοκατασταλτικές θεραπείες για ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν το κολλαγόνο [5]. Επιπλέον, μπορεί να είναι χρήσιμο για τη διαστρωμάτωση των ασθενών και για την αξιολόγηση του πιθανού κινδύνου υποτροπής μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Για παράδειγμα, ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο και με θετική γενετική αναφορά που εντοπίζουν παθογόνες παραλλαγές στα γονίδια CFH, C3 ή CFB, διατρέχουν μέτριο έως υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση [28]. Για αυτούς, η χορήγηση της εκουλιζουμάμπης έδειξε σημαντικά θετικά αποτελέσματα χωρίς υποτροπή ή υποτροπή σε μια μειοψηφία περιπτώσεων, ενώ η χορήγησή της μπορεί να αποφευχθεί για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου [28-30].

Ένα τέταρτο σημείο αφορά τον οικογενειακό προγραμματισμό, καθώς έχουμε να κάνουμε με έναν παιδιατρικό πληθυσμό με γονείς που μπορεί να επιθυμούν να αποκτήσουν επιπλέον παιδιά. Η διαθεσιμότητα μιας γενετικής διάγνωσης μπορεί να είναι εξαιρετικά χρήσιμη για τη γενετική συμβουλευτική προτείνοντας στο ζευγάρι όλες τις διαθέσιμες επιλογές για μια μελλοντική εγκυμοσύνη. Σύμφωνα με αυτό το σημείο, λαμβάνοντας υπόψη την παρούσα κοόρτη, σε 2 διαφορετικές περιπτώσεις πραγματοποιήθηκε προγεννητική διάγνωση μέσω αλληλουχίας Sanger, ελέγχοντας το έμβρυο για τη συγκεκριμένη παραλλαγή που βρέθηκε αρχικά από το CES στον ανιχνευτή.

Ένα τέταρτο σημείο που πρέπει να τονιστεί αφορά τον αριθμό των παραλλαγών C3-VUS που προσδιορίζονται από το NGS, θέτοντας πάντα ένα σοβαρό δίλημμα σχετικά με το ρόλο τους στην εμφάνιση και την εξέλιξη της νόσου και τον τρόπο με τον οποίο μπορούν να μεταδοθούν κατά τη διάρκεια της γενετικής συμβουλευτικής. Τα τελευταία χρόνια, αυτό το θέμα έχει αντιμετωπιστεί με τη δημιουργία και το σχεδιασμό νέων υπολογιστικών μεθοδολογιών που λαμβάνουν υπόψη όχι μόνο τη διατήρηση των νουκλεοτιδίων και τον αντίκτυπο των πρωτεϊνών, αλλά και τα δίκτυα συσχέτισης γονιδίων και τις συνδέσεις μονοπατιών. Πρόσθετες υποδείξεις για την αποκρυπτογράφηση της πραγματικής σημασίας των παραλλαγών C3 μπορεί να προέρχονται από μεταγραφικές αναλύσεις μέσω της ανίχνευσης παρεκκλίνουσας έκφρασης ή μηχανισμών ανώμαλου ματίσματος, καθώς και από μελέτες λειτουργικής επικύρωσης [31, 32]. Τέλος, είναι σημαντικό να τονιστεί η σημασία της περιοδικής επανάλυσης αρνητικών ή ατελών γενετικών αναφορών και της περιοδικής επαναξιολόγησης των παραλλαγών C3. Αυτό το είδος προσέγγισης βασίζεται (i) στην ανακάλυψη νέων συσχετίσεων γονιδιακής νόσου/παραλλαγής ασθένειας, (ii) ενημερωμένες πληροφορίες από βάσεις δεδομένων που είναι διαθέσιμες στο κοινό, (iii) ταξινόμηση γενετικών παραλλαγών με βάση λειτουργικά στοιχεία, (iv) βελτίωση της σε εργαλεία silico που χρησιμοποιούνται για την ευθυγράμμιση δεδομένων και τον σχολιασμό παραλλαγών [33]. Μέχρι στιγμής, καμία σαφής ένδειξη του χρονικού διαστήματος μετά το οποίο πρέπει να αναλυθούν εκ νέου οι αρνητικές/μη οριστικές περιπτώσεις ή οι παραλλαγές C3 δεν έχει παρασχεθεί από την Ιταλική Εταιρεία Ανθρώπινης Γενετικής (SIGU) ή από τις κατευθυντήριες γραμμές του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής και Γονιδιωματικής. Ωστόσο, και τα δύο αυτά ιδρύματα προτείνουν την επανεξέταση των αρνητικών περιπτώσεων ή της ταξινόμησης παραλλαγών είτε με βάση νέα ευρήματα από το εργαστήριο είτε από εξωτερικές πηγές (π.χ. βιβλιογραφία ή βάσεις δεδομένων) είτε κατόπιν αιτημάτων των κλινικών γιατρών [34–36]. Σύμφωνα με αυτό το τελευταίο σημείο συζήτησης, αξίζει να σημειωθεί ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, βρέθηκε μια μεμονωμένη παραλλαγή σε υπολειπόμενα γονίδια εξαιρετικά συμβατή με τον κλινικό φαινότυπο. Ενώ αυτές οι παραλλαγές καθεαυτές δεν μπορούν να εξηγήσουν την κλινική εικόνα, είναι σημαντικό να αναλυθούν εκ νέου και πιθανώς να ευθυγραμμιστούν εκ νέου τα αρχικά δεδομένα αλληλουχίας για να προσδιοριστεί εάν μπορεί να βρεθεί μια δεύτερη αιτιολογική παραλλαγή.

Ένα τελευταίο σημείο που πρέπει να συζητηθεί είναι ο οικονομικός αντίκτυπος αυτών των δοκιμών στο Εθνικό Σύστημα Υγείας. Στο ιταλικό σύστημα, το CES ακολουθείται από αναλύσεις περιορισμένου αριθμού γονιδίων (<8) is in the range of 1200 euros, all included, while larger panels are approximately double the amount. While these costs may seem elevated, a timely diagnosis may avoid unnecessary additional tests, including biopsies and may lead to optimized patient care and to early identification of family members with the same disease or at risk of developing the same disease. Family segregation studies are in the range of 150 euros per variant tested per person. In our view, to make this diagnostic work efficient and sustainable, it is necessary to identify local/ regional "reference hubs" that can centralize these analyses, reducing costs and accumulating essential experience in variant calling and interpretation.

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τη συνάφεια της συμπερίληψης συνήθους γενετικού ελέγχου και συμβουλευτικής στη διαγνωστική ροή εργασίας παιδιατρικών ασθενών που πάσχουν από νεφροπάθειες όπου υπάρχει υποψία μονογονιδιακής πάθησης ή με θετικό οικογενειακό ιστορικό. Για αυτούς τους ασθενείς, ο γενετικός έλεγχος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην αρχή του διαγνωστικού τους ταξιδιού, καθώς μπορεί να βελτιώσει την κλινική διαχείριση, να εξοικονομήσει περιττές θεραπείες ή διαγνωστικές διαδικασίες, να εντοπίσει άλλα μέλη της οικογένειας που κινδυνεύουν να έχουν τις ίδιες γενετικές παραλλαγές και, σε περίπτωσημεταμόσχευση νεφρού, οδηγούν στη βέλτιστη επιλογή ζωντανού δότη.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Singh P, Harris PC, Sas DJ, Lieske JC. Η γενετική της πέτρας στα νεφρά

2. και νεφροασβεστίωση. Nat Rev Nephrol. 2022; 18 (4): 224–40. Raina R, Vijayvargiya N, Khooblall A, Melachuri M, Deshpande S, Sharma D, Mathur K, Arora M, Sethi SK, Sandhu S. Παιδιατρικό άτυπο αιμολυτικό

3. Το ουραιμικό σύνδρομο εξελίσσεται. Κύτταρα. 2021; 10(12):3580. Kagan M, Pleniceanu O, Vivante A. Η γενετική βάση των συγγενών ανωμαλιών του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος. Pediatr Nephrol. 2022; 37: 2231. 4. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E. Γενετικές νεφρικές παθήσεις ως υπο-αναγνωρισμένη αιτία χρόνιας νεφρικής νόσου: ο βασικός ρόλος των εκθέσεων διεθνούς μητρώου. Clin Kidney J. 2021;14(8):1879–85.

5. Συμμετέχοντες KC. Γενετική στη χρόνια νεφρική νόσο: συμπεράσματα από μια νεφρική νόσο: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2022; 101(6):1126–41.

6. Vaisitti T, Peritore D, Magistroni P, Ricci A, Lombardini L, Gringeri E, Catalano S, Spada M, Sciveres M, Di Giorgio A, et al. Η συχνότητα των σπάνιων και μονογονιδιακών ασθενειών σε λήπτες παιδιατρικών οργάνων στην Ιταλία. Orphanet J Rare Dis. 2021; 16(1):374.

7. Kramer A, Boenink R, Stel VS, Santiuste de Pablos C, Tomovic F, Golan E, Kerschbaum J, Seyahi N, Ioanou K, Beltran P, et al. Η Ετήσια Έκθεση Μητρώου ERA-EDTA 2018: περίληψη. Clin Kidney J. 2021;14(1):107–23.

8. Domingo-Gallego A, Pybus M, Bullich G, Furlano M, Ejarque-Vila L, Lor ente-Grandoso L, Ruiz P, Fraga G, Lopez Gonzalez M, Pinero-Fernandez JA, et al. Κλινική χρησιμότητα του γενετικού ελέγχου σε πρώιμη έναρξη νεφρικής νόσου: επτά γονίδια είναι οι κύριοι παράγοντες. Nephrol Dial Transpl. 2022;37(4):687–96.

9. Tullus K, Webb H, Bagga A. Διαχείριση νεφρωσικού συνδρόμου ανθεκτικού στα στεροειδή σε παιδιά και εφήβους. Lancet Child Adolesc Health. 2018; 2 (12): 880–90. 10. Kienzl-Wagner K, Waldegger S, Schneeberger S. Υποτροπή της νόσου-το ξίφος του δαμόκλειου στη μεταμόσχευση νεφρού για την πρωτογενή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση. Front Immunol. 2019; 10:1669

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ