Η πρόοδος της διάγνωσης και της θεραπείας της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης, κατανοήστε σε ένα άρθρο!

Επισκόπηση FSGS

Το FSGS είναι ένα κλινικοπαθολογικό σύνδρομο, το οποίο είναι τραυματισμός των ποδοκυττάρων που προκαλείται από μία ή πολλαπλές αιτιολογίες. Κάτω από το μικροσκόπιο φωτός, εκδηλώνεται κυρίως ως εστιακή (μέρος του σπειράματος) τμηματική (μέρος του τριχοειδούς βρόχου) σκλήρυνση που περιλαμβάνει τα σπειράματα. κάτω από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, χαρακτηρίζεται από σύντηξη διεργασιών του ποδιού του ποδοκυττάρου και αποβολή κυτταρικών σωμάτων. σε κλινικές εκδηλώσεις, συχνά παρουσιάζει μαζική πρωτεϊνουρία ή νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να συνοδεύεται από μικροσκοπική αιματουρία και ποικίλου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά του FSGS μπορεί να εμφανιστούν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Κάντε κλικ στο cistanche herba για νεφρική νόσο

Οι παθομορφολογικοί τύποι του FSGS περιλαμβάνουν τον περιπυλιακό τύπο, τον κορυφαίο τύπο, τον κυτταρικό τύπο και τον κατεστραμμένο τύπο. Η πρόγνωση του FSGS σχετίζεται με τον παθολογικό τύπο, μεταξύ των οποίων ο κορυφαίος τύπος έχει την καλύτερη πρόγνωση και ο κατεστραμμένος τη χειρότερη πρόγνωση.

Διάγνωση του FSGS: κατευθυντήριες γραμμές και κλινική πρακτική

Όσον αφορά την προτεινόμενη ταξινόμηση του FSGS, το KDIGO 2021 ενοποιεί τη συγκεχυμένη ταξινόμηση της νόσου. Οι βλάβες διαφορετικών τύπων FSGS παρατηρήθηκαν κάτω από το μικροσκόπιο φωτός: (1) πρωτογενές FSGS, FSGS με διάχυτη εξαφάνιση της διαδικασίας του ποδιού και νεφρωσικό σύνδρομο (συχνά αιφνίδια έναρξη). (2) Δευτερογενές FSGS, που αποτελείται από ιογενείς, επαγόμενες από φάρμακα, προσαρμοστικές αλλαγές σπειραματικής υπερδιήθησης (φυσιολογικοί ή μειωμένοι νεφρώνες, απώλεια τμηματικής διαδικασίας του ποδιού, χωρίς πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους ) του FSGS. (3) Το κληρονομικό FSGS έχει τα χαρακτηριστικά οικογενούς, συνδρομικού και σποραδικού. (4) FSGS άγνωστης αιτίας (FSGS-UC), που αναφέρεται σε τμηματική εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού, πρωτεϊνουρία χωρίς το νεφρωσικό σύνδρομο και καμία ένδειξη δευτερογενών και γενετικών αιτιών.

Τα χαρακτηριστικά των διαφόρων FSGS. Αναφέρεται επίσης στις κατευθυντήριες οδηγίες του KDIGO 2021 ότι είναι απαραίτητο να συνδυαστούν τα κλινικά χαρακτηριστικά, η παθολογία και τα γονίδια του ασθενούς για να προσδιοριστεί ολοκληρωμένα ποιος τύπος FSGS είναι. (1) Πρωτεύον FSGS: Όλες οι πιθανές αναγνωρίσιμες αιτίες θα πρέπει να εξαιρεθούν από τη διάγνωση. (2) Δευτερεύον FSGS: με ή χωρίς διάχυτη εξαφάνιση της διαδικασίας του ποδιού. Οποιαδήποτε σπειραματική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από εστιακή κατανομή μπορεί να είναι δευτερογενής στο FSGS κατά τη φάση της επούλωσης, που μοιάζει με μια σκληρωτική ουλή που σχηματίζεται από την επούλωση του τραύματος. (3) Κληρονομικά FSGS: Τα περισσότερα από αυτά προκαλούνται από γονιδιακές μεταλλάξεις ποδοκυττάρων ή πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη βασική μεμβράνη. Νεφρική νόσο), μερικά μπορεί να εκδηλωθούν ως πολυσυστημικό σύνδρομο (μάτι, αυτί και νεφρό) και είναι γενικά ανθεκτικά στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. (4) FSGS-UC: Ορισμένα FSGS δεν εκδηλώνονται ως νεφρωσικό σύνδρομο και δεν υπάρχει διάχυτη εξαφάνιση της διαδικασίας του ποδιού κάτω από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Δεν υπάρχει γνωστός δευτερογενής παράγοντας ή γενετική απόδειξη, η οποία μπορεί να προκαλείται από άγνωστους επί του παρόντος δευτερογενείς παράγοντες ή γονιδιακές μεταλλάξεις.

Κλινικά, οι ενδείξεις που τείνουν στη διάγνωση του πρωτοπαθούς FSGS είναι η οξεία έναρξη, το οίδημα, η μαζική πρωτεϊνουρία, η υπολευκωματιναιμία, μια μαζική συγχώνευση διεργασιών του ποδιού. Οι ενδείξεις που τείνουν στη διάγνωση του δευτεροπαθούς FSGS είναι η αργή ύπουλη έναρξη, η φυσιολογική αλβουμίνη ορού και κανένα εμφανές οίδημα (μπορεί να έχει μαζική πρωτεϊνουρία), ήπια σύντηξη από τη διαδικασία του ποδιού, σπειραματική υπερτροφία, FSGS λαγόνια. Τα παραπάνω αποκλείουν ιούς, φάρμακα και γενετικούς παράγοντες.

Όσον αφορά το κληρονομικό FSGS, ο γενετικός έλεγχος για FSGS σε ενήλικες θα πρέπει να εξετάζεται στις ακόλουθες περιπτώσεις.

(1) Όταν υπάρχει σαφές οικογενειακό ιστορικό ή/και κλινικά χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν συνδρομική νόσο.

(2) Βοηθά στη διάγνωση, ειδικά όταν τα κλινικά χαρακτηριστικά ενός συγκεκριμένου φαινοτύπου ασθένειας δεν είναι εμφανή.

(3) Βοηθά στη μείωση της έκθεσης σε ανοσοκατασταλτικά, ειδικά όταν οι ασθενείς είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία.

(4) Προσδιορίστε τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου μετά από μεταμόσχευση νεφρού.

(5) Πραγματοποιήστε εκτίμηση κινδύνου για πιθανούς ζωντανούς δότες μεταμόσχευσης νεφρού ή όταν υπάρχει μεγάλη υποψία μεταλλάξεων APOL1.

(6) Βοηθά στην προγεννητική διάγνωση.

Οι κατευθυντήριες γραμμές KDIGO του 2021 διευκρίνισαν τη διαδικασία διαφορικής διάγνωσης για το FSGS, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1. Αυτό που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι, στη διαφορική διάγνωση του FSGS, γιατί πρέπει να χρησιμοποιείται το νεφρωσικό σύνδρομο αντί η διάχυτη εξαφάνιση της διαδικασίας του ποδιού ως σημαντική βάση για τη διάκριση πρωτογενές και δευτεροβάθμιο FSGS; Αυτό συμβαίνει επειδή το τυπικό χαρακτηριστικό του πρωτοπαθούς FSGS είναι η ξαφνική μαζική πρωτεϊνουρία και οι περισσότεροι ασθενείς με πρωτοπαθή FSGS παρουσιάζουν νεφρωσικό σύνδρομο. Αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένα παθολογικά χαρακτηριστικά (όπως ο τύπος hilus) μπορεί να σχετίζονται με δευτερογενή FSGS, η αξία της τρέχουσας ιστοπαθολογικής ταξινόμησης για τη διάκριση του πρωτογενούς ή του δευτερογενούς FSGS δεν αναγνωρίζεται. Η διάχυτη εξαφάνιση των διεργασιών του ποδιού είναι κοινή στο πρωτοπαθές FSGS, αλλά δεν είναι μια συγκεκριμένη βλάβη και το πρωτογενές FSGS δεν μπορεί να διακριθεί από το κληρονομικό FSGS. Η απουσία διάχυτης εξάλειψης δεν αποκλείει εντελώς το πρωτογενές FSGS.

Θεραπεία του FSGS: κατευθυντήριες γραμμές και κλινική πρακτική

Αρχική θεραπεία του πρωτογενούς FSGS: στεροειδή. Οι κατευθυντήριες γραμμές KDIGO του 2021 συνιστούν κορτικοστεροειδή από το στόμα ως την ανοσοκατασταλτική θεραπεία πρώτης γραμμής για το πρωτογενές FSGS (1D).

Το FSGS έχει ένα ορισμένο ποσοστό αυτόματης ύφεσης (20 τοις εκατό ), αλλά η νεφρική πρόγνωση 10-ετών ασθενών με πρωτεϊνουρία σε επίπεδο νεφρωσικού συνδρόμου (NS) είναι σημαντικά χειρότερη από αυτή των ασθενών με πρωτεϊνουρία χωρίς επίπεδο NS. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών για το FSGS δεν ήταν υψηλή, καθώς οι πηγές στοιχείων που αποτέλεσαν τη βάση για αυτήν τη σύσταση ήταν είτε μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες είτε RCT σε παιδιά. Παρά τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών, η πρεδνιζόνη εξακολουθεί να συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την πρωτογενή FSGS σε ενήλικες, δεδομένης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας απουσία ύφεσης πρωτεϊνουρίας. Τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να έχουν μεγαλύτερη επίδραση σε ορισμένους πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι, διαβητικοί, οστεοπορωτικοί ή ψυχικά ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών πρέπει να συζητηθούν με αυτούς τους ασθενείς και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με αναστολείς καλσινευρίνης (CNIs).

Θεραπεία FSGS ανθεκτικών στα γλυκοκορτικοειδή: CNIs. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν ότι για ανθεκτικό στα στεροειδή πρωτογενή FSGS, συνιστάται η κυκλοσπορίνη ή η τακρόλιμους για τουλάχιστον 6 μήνες (1C).

Κυκλοσπορίνη: Υπάρχουν 2 μικρές RCT που αξιολογούν την αποτελεσματικότητά της σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή FSGS ανθεκτικό στα στεροειδή. Η μονοθεραπεία με κυκλοσπορίνη για 6 μήνες συγκρίθηκε με την υποστηρικτική φροντίδα σε μια μελέτη που περιελάμβανε ενήλικες και παιδιά με SRNS (συμπεριλαμβανομένου του MCD και του πρωτογενούς FSGS). Η δεύτερη RCT περιελάμβανε μόνο ενήλικες ασθενείς με SR πρωτοπαθή FSGS και συνέκρινε τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη με εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία πρεδνιζόνης σε χαμηλή δόση. Η ύφεση επιτεύχθηκε στο 60 τοις εκατό και στο 70 τοις εκατό του πληθυσμού της μελέτης που έλαβε θεραπεία με κυκλοσπορίνη στις 2 μελέτες, αντίστοιχα.

Τακρόλιμους: Δεν υπάρχουν ακόμη παρόμοια RCT. Ωστόσο, μελέτες εκτός RCT υποδηλώνουν ότι η τακρόλιμους μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική λύση στην κυκλοσπορίνη. Μια μελέτη παρατήρησε πλήρη και μερική ύφεση μετά από 6 μήνες tacrolimus συν χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδών σε ενήλικες με πρωτοπαθή FSGS και αντοχή στα στεροειδή και αντοχή ή εξάρτηση από κυκλοσπορίνη, αντίστοιχα. Αντιπροσωπεύοντας το 40 τοις εκατό και το 80 τοις εκατό, ο μέσος χρόνος ύφεσης είναι περίπου 3 μήνες. Μια οξεία, αναστρέψιμη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης εμφανίζεται σε περίπου 40 τοις εκατό των ασθενών. Μια άλλη προοπτική μελέτη αξιολόγησε τη χρήση τακρόλιμους σε ενήλικες με πρωτογενές FSGS ανθεκτικό στα στεροειδή και βρήκε βελτιωμένο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης στις 48 εβδομάδες (πλήρης ανταπόκριση: 38,6 τοις εκατό, ποσοστό μερικής ανταπόκρισης: 13,6 τοις εκατό), Ο μέσος χρόνος ύφεσης ήταν 15,2 εβδομάδες.

Δεν υπάρχουν κατ' ιδίαν συγκρίσεις της κυκλοσπορίνης και της τακρόλιμους σε ενήλικες με πρωτοπαθή FSGS ανθεκτικό στα στεροειδή.

Μια μελέτη που δεν ήταν RCT έδειξε ότι η τακρόλιμους παρέμεινε ευεργετική σε ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στην κυκλοσπορίνη.

Σημειωτέον, το ποσοστό υποτροπής μετά τη θεραπεία με CNI είναι υψηλό. Αν και τα CNI είναι αποτελεσματικά στην πρόκληση ύφεσης σε ασθενείς ανθεκτικούς στα στεροειδή, οι υποτροπές είναι πολύ συχνές μετά τη διακοπή. Το ποσοστό υποτροπής της θεραπείας με κυκλοσπορίνη είναι 60 τοις εκατό έως 80 τοις εκατό. το ποσοστό υποτροπής της τακρόλιμους είναι επίσης υψηλό και περίπου το 76 τοις εκατό των ασθενών υποτροπιάζουν μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Τα περιορισμένα δεδομένα συνηγορούν υπέρ της παρατεταμένης θεραπείας με CNI για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής, ειδικά στο πλαίσιο ανεπαρκών στοιχείων για εναλλακτική ανοσοκατασταλτική θεραπεία και σημαντικού κινδύνου υποτροπής. Οι ασθενείς σε πλήρη ύφεση και με ενδείξεις τοξικότητας φαρμάκου χρειάζονταν πιο γρήγορες μειώσεις της δόσης των CNIs.

Στη θεραπεία του FSGS-UC και του δευτερογενούς FSGS, δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ανοσοκατασταλτικά. Οι ενήλικες ασθενείς με FSGS θα πρέπει να λαμβάνουν την απαραίτητη υποστηρικτική φροντίδα όπως συνιστάται για όλους τους ασθενείς με πρωτεϊνουρία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αναστολέων RAS, του βέλτιστου ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και του διαιτητικού περιορισμού του αλατιού.

Οι ασθενείς με δευτεροπαθές FSGS θα πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματική. Δεν υπάρχουν ενδείξεις οφέλους από τη χρήση γλυκοκορτικοειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων σε αυτόν τον πληθυσμό. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τη διαχείριση ασθενών με πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους χωρίς NS και FSGS-UC. Η Task Force συνιστά στους ασθενείς αυτούς να λαμβάνουν υποστηρικτική φροντίδα όπως περιγράφεται παραπάνω, να παρακολουθούν την ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου και να εξετάζουν το ενδεχόμενο επανάληψης νεφρικής βιοψίας εάν αλλάξουν τα κλινικά χαρακτηριστικά.

Πρόοδοι στη διάγνωση και τη θεραπεία με βάση την παθογένεια του FSGS

Για την πρόοδο του ανθεκτικού FSGS, τα φάρμακα περιλαμβάνουν ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα CD20, μονοκλωνικό αντίσωμα TNF, μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπινου TGF- 1, παρασκευάσματα γαλακτόζης και abatacept. Ένα άλλο φάρμακο είναι το Sparsentan, το οποίο είναι διπλός αναστολέας των υποδοχέων ενδοθηλίνης και αγγειοτενσίνης. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται υπό σχετική κλινική έρευνα. Κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ έχουν δείξει ότι αυτό το φάρμακο μπορεί να μειώσει σημαντικά την πρωτεϊνουρία σε ασθενείς με FSGS. Επιπλέον, είναι καλά ανεκτή και βρίσκεται σε εξέλιξη η σχετική κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ, η οποία είναι μια συγκριτική δοκιμή με την ιρβεσαρτάνη, και τα αποτελέσματα της μελέτης αξίζει να περιμένουμε με ανυπομονησία.

Περίληψη και Outlook

Τέλος, ο καθηγητής Zhang Chun συνόψισε 5 σημεία:

(1) Το FSGS είναι ένα κλινικοπαθολογικό σύνδρομο, το οποίο μπορεί να χωριστεί σε 4 κατηγορίες: πρωτοπαθές, δευτεροπαθές, κληρονομικό και ανεξήγητο FSGS. Οι επιλογές θεραπείας για διαφορετικούς τύπους FSGS είναι εντελώς διαφορετικές.

(2) Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθεί όταν οι συνθήκες το επιτρέπουν, κάτι που βοηθά στην επιβεβαίωση της διάγνωσης, στη μείωση της έκθεσης σε ανοσοκατασταλτικά και στην κρίση της πρόγνωσης της μεταμόσχευσης νεφρού.

(3) Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή από το στόμα συνιστάται υψηλής δόσης για την πρωτογενή FSGS. Εάν υπάρχουν αντενδείξεις/δυσανεξία/ορμονική αντίσταση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί θεραπεία υποκατάστασης CNI (η ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν συνιστάται για δευτερογενή και FSGS-UC).

(4) Το επίπεδο αποδείξεων για άλλα εναλλακτικά φάρμακα (ACTH και rituximab) είναι χαμηλό και αναμένονται ακόμη μελέτες RCT υψηλής ποιότητας.

(5) Αξίζει να προσβλέπουμε στην αποτελεσματικότητα των νέων φαρμάκων (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept) που βρίσκονται υπό κλινική έρευνα.

Όσον αφορά τη μελλοντική ερευνητική κατεύθυνση της διάγνωσης και θεραπείας του FSGS, ο καθηγητής Zhang Chun πρόσθεσε 2 σημεία:

(1) Προσδιορίστε και επικυρώστε βιοδείκτες του πρωτογενούς FSGS, συμπεριλαμβανομένης της ταυτοποίησης των κυκλοφορούντων αιτιολογικών παραγόντων που διέφευγαν την ταυτοποίηση για δεκαετίες.

(2) Απαιτούνται μελέτες RCT, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών των γλυκοκορτικοειδών στη θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή FSGS, συμπεριλαμβανομένης της καθημερινής και της εναλλακτικής χρήσης γλυκοκορτικοειδών. προσδιορισμός της βέλτιστης συνέχισης της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε ενήλικες με πρωτογενή χρόνο FSGS και σύγκριση των ρυθμών ύφεσης, υποτροπής και ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με βραχυπρόθεσμη έναντι μακροχρόνιας θεραπείας με αρχική υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών. για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των CNI (με ή χωρίς γλυκοκορτικοειδή) στη θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή FSGS ανθεκτικό στα στεροειδή Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια άλλων φαρμάκων στο FSGS. ο ρόλος της ανταλλαγής πλάσματος στη θεραπεία του FSGS μετά από μεταμόσχευση νεφρού και η πρόληψη της υποτροπής του FSGS.

Ο μηχανισμός της θεραπείας της νεφρικής νόσου του Cistanche

Το Cistanche έχει χρησιμοποιηθεί για αιώνες ως παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος νεφρικών παθήσεων. Μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στη λειτουργία των νεφρών, συμπεριλαμβανομένης της βελτίωσης της παροχής ούρων και των μειωμένων επιπέδων κρεατινίνης και ουρίας στο αίμα.