Η ενίσχυση της ανοσίας κατά του όγκου με την κατάργηση του όγκου με σωματίδια άλφα, πρωτόνια ή ακτινοβολία ιόντων άνθρακα και την επιβολή της σε συνδυασμό με ανοσοενισχυτικά ή αναστολείς ανοσοκατασταλτικών κυττάρων και μορίων σημείου ελέγχου Μέρος 2

3.3. Ακτινοβολία σωματιδίων και φωτονίων και υποξία

Οι βιολογικές επιδράσεις της ακτινοβολίας φωτονίων εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία οξυγόνου και αυτό μπορεί επίσης να επηρεάσει τη διέγερση της αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης. Ο κύριος μηχανισμός του τρόπου με τον οποίο η ακτινοβολία χαμηλής γραμμικής μεταφοράς ενέργειας (LET) προκαλεί βλάβη είναι μέσω του σχηματισμού ριζικών ειδών οξυγόνου [25]. Ένας από τους κύριους λόγους αποτυχίας της ακτινοθεραπείας είναι η υποξία του όγκου [26].

Η αντικαρκινική ανοσοαπόκριση και η ανοσία συνδέονται στενά. Η ανοσία αναφέρεται στην ικανότητα του σώματος να αντιστέκεται στην εισβολή ξένων παθογόνων, ενώ η αντικαρκινική ανοσοαπόκριση αναφέρεται στην ικανότητα του σώματος να ανταποκρίνεται στα καρκινικά κύτταρα. Η δύναμη της ανοσίας καθορίζει άμεσα τη θανάτωση του σώματος στα καρκινικά κύτταρα. Το σώμα με ισχυρότερη ανοσοποιητική λειτουργία μπορεί να αναστείλει καλύτερα την ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.

Στην ανοσολογική απόκριση, τα Τ κύτταρα και τα Β κύτταρα είναι πολύ σημαντικά ανοσοκύτταρα. Τα CD8 συν Τ κύτταρα στα Τ κύτταρα είναι κύτταρα που μπορούν να σκοτώσουν άμεσα καρκινικά κύτταρα και μπορούν να αναγνωρίσουν και να σκοτώσουν καρκινικά κύτταρα αναγνωρίζοντας και δεσμεύοντας τα αντιγόνα όγκου. Τα Β κύτταρα μπορούν να παράγουν αντισώματα για να βοηθήσουν το σώμα να αναγνωρίσει καλύτερα τα καρκινικά κύτταρα και να ενισχύσει την ανοσολογική απόκριση.

Επομένως, η βελτίωση της ανοσίας μπορεί να ενισχύσει την αντίσταση του οργανισμού στα καρκινικά κύτταρα, μειώνοντας έτσι τη δημιουργία και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων. Ταυτόχρονα, με τη βελτίωση της ανοσίας, μπορεί επίσης να ενισχυθεί η αντίσταση του οργανισμού σε άλλα παθογόνα, διασφαλίζοντας έτσι την υγεία του οργανισμού. Ως εκ τούτου, η βελτίωση της ανοσίας και η προώθηση της αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης είναι ένα από τα σημαντικά μέσα για την πρόληψη και τη θεραπεία όγκων. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσουν τη βακτηριοκτόνο δράση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

Ο λόγος ενίσχυσης οξυγόνου (OER) ή το αποτέλεσμα ενίσχυσης οξυγόνου στη ραδιοβιολογία αναφέρεται στην ενίσχυση της θεραπευτικής ή επιζήμιας επίδρασης της ιονίζουσας ακτινοβολίας λόγω της παρουσίας οξυγόνου. Το OER ορίζεται παραδοσιακά ως η αναλογία των δόσεων ακτινοβολίας κατά την έλλειψη οξυγόνου σε σύγκριση με την έλλειψη οξυγόνου για το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα. Το μέγιστο OER εξαρτάται κυρίως από την ιονίζουσα πυκνότητα ή LET της ακτινοβολίας. Η ακτινοβολία με υψηλότερο LET και υψηλότερη σχετική βιολογική αποτελεσματικότητα (RBE) εξαρτάται λιγότερο από το οξυγόνο στους κυτταρικούς ιστούς των θηλαστικών. Η ακτινοβολία υψηλής LET, όπως τα σωματίδια άλφα, έχει αποδειχθεί ότι έχει τιμές OER σχεδόν 1, πράγμα που δείχνει ότι το οξυγόνο δεν έχει σχεδόν καμία επίδραση στην κυτταρική ευαισθησία στην ακτινοβολία.

Μελέτες έχουν δείξει ότι τα βαριά ιόντα υπερνικούν τη ραδιοαντίσταση του όγκου που προκαλείται από την υπερέκφραση του Bcl-2, τις μεταλλάξεις του p53 και την ενδοκαρκινική υποξία και διαθέτουν αντιαγγειογενετικό και αντιμεταστατικό δυναμικό. [27]. Μετά την ακτινοβολία φωτονίων, η επιβίωση και η βιωσιμότητα των νορμοξικών κυττάρων ήταν σημαντικά χαμηλότερες από εκείνες των υποξικών κυττάρων σε όλες τις δόσεις που αναλύθηκαν. Αντίθετα, ο κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από τον εκπομπό άλφα Bi-213 anti-EGFR-MAb αποδείχθηκε ότι είναι ανεξάρτητος από την κυτταρική οξυγόνωση [28]. Επιπλέον, μελέτες έδειξαν ότι ο εκπομπός σωματιδίων υψηλού LET Ra{10}} είναι πιο κατάλληλος για τη θεραπεία υποξικών καρκινικών κυττάρων από την ακτινοβολία με ηλεκτρόνιο Auger/ - ή τον εκπομπό βήτα χαμηλού LET Re-188 [ 29].

Τα ιόντα άνθρακα, λόγω του μηχανισμού άμεσης βλάβης του DNA που χρησιμοποιούν, είναι επίσης σχετικά ανεξάρτητα από τον κυτταρικό κύκλο και την οξυγόνωση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία της υποξικής και ραδιοανθεκτικής νόσου [30]. Μια άμεση σύγκριση των επιδράσεων της ακτινοβολίας φωτονίων, πρωτονίων και ιόντων άνθρακα υπό νορμοξικές και υποξικές συνθήκες πραγματοποιήθηκε από τον Huang και τους συνεργάτες του. Τέσσερις ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκου ακτινοβολήθηκαν με 4 Gray (φυσική δόση) και όλοι οι τύποι ακτινοβολίας μπορούσαν να αναστείλουν σημαντικά τον σχηματισμό αποικιών καρκινικών κυττάρων υπό νορμοξία. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα της ακτινοβολίας φωτονίων και πρωτονίων ήταν μειωμένη υπό υποξία. Η ακτινοβολία ιόντων άνθρακα θα μπορούσε ακόμα να αναστείλει το σχηματισμό αποικιών [31].

Αν και ο γενικός ισχυρισμός είναι ότι η βλάβη υψηλού LET είναι λιγότερο ευαίσθητη στα επίπεδα οξυγόνου, αναφέρθηκε ότι τα κύτταρα με έλλειψη επισκευής DNA ήταν πιο ευαίσθητα στην ακτινοβολία υψηλού LET υπό υποξικές συνθήκες από ό,τι σε μάρτυρες άγριου τύπου. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η αποκατάσταση της βλάβης που προκαλείται από ακτινοβολία υψηλού LET υπό συνθήκες υποξίας απαιτεί όχι μόνο την οδό επιδιόρθωσης HR αλλά και την πολυμεράση πολυ (ADP-ριβόζης) (PARP). Αυτή η μελέτη προτείνει ότι η αναστολή επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να είναι μια πιθανή στρατηγική για την αύξηση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας με ιόντα άνθρακα όταν στοχεύονται οι υποξικές περιοχές ενός όγκου [32].

Σε αντίθεση με τις προαναφερθείσες μελέτες, υποστηρίχθηκε ότι το οξυγόνο δεν έχει άμεση επίδραση στη βλάβη του DNA που προκαλείται από την ακτινοβολία από διαφορετικές ποιότητες ακτινοβολίας και η υποξία δεν περιορίζει τη βλάβη του DNA που προκαλείται από Ra-223, Re-188 , ή Tc-99m. Οι δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις ακτινοβολίας ήταν συγκρίσιμες για τους εκπομπούς άλφα και τους εκπομπούς ηλεκτρονίων υψηλής και χαμηλής ενέργειας [33].

4. Η κατά του όγκου ανοσία μπορεί να προκληθεί από την κατάργηση όγκου με τη μεσολάβηση ακτινοθεραπείας

Η RT χρησιμοποιείται ευρέως με θεραπευτική ή ανακουφιστική πρόθεση στην κλινική διαχείριση πολλαπλών καρκίνων. Αν και στοχεύει κυρίως στην άμεση θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ακτινοβολία μπορεί να μεταβάλει τον όγκο για να γίνει ένα ανοσοδιεγερτικό περιβάλλον. Οι πρώτες αναφορές περιέγραψαν την εξάλειψη των μη ακτινοβολημένων βλαβών μετά από ακτινοβόληση με φωτόνια άλλων καρκινικών αλλοιώσεων. Το φαινόμενο ονομάστηκε «abscopal effect» [4,5], μια επίδραση που αργότερα αποδόθηκε στην πρόκληση αντικαρκινικής ανοσίας [34]. Οι επιδράσεις της κοιλιακής κοιλότητας που οφείλονται μόνο στην ακτινοβολία παραμένουν σπάνια φαινόμενα στις κλινικές και περιλαμβάνουν μια ισορροπία των ανοσογονικών και ανοσοκατασταλτικών επιδράσεων της ακτινοβολίας. Κλινικά, εάν οι θεραπείες ακτινοβολίας μπορούν να βελτιστοποιηθούν για την προώθηση της αντικαρκινικής ανοσίας, αυτό θα μπορούσε να αυξήσει τις πιθανότητες επίτευξης τοπικού ελέγχου του καρκίνου και να καταπολεμήσει την ανάπτυξη μικρομεταστάσεων.

Ένας σημαντικός αριθμός αναφορών αντιμετώπισε αυτό το ζήτημα και πειραματικά δεδομένα θα μπορούσαν να υποδείξουν ότι η ιστική βλάβη που προκαλείται από την ακτινοβολία φωτονίων πυροδοτεί την παραγωγή γενικών σημάτων «κινδύνου» που κινητοποιούν το έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα. Το επικίνδυνο μικροπεριβάλλον προκαλεί μια αντιγονοειδική ανοσοαπόκριση με τη μεσολάβηση DC [35-37]. Αρκετά άρθρα ανασκόπησης συγκέντρωσαν πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της RT στην ανοσία του όγκου, συμπεριλαμβανομένων των αντιγόνων που σχετίζονται με τον όγκο, των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο, των μηχανισμών τελεστών και του μικροπεριβάλλοντος του όγκου [38,39]. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ ακτινοβολίας και ανοσολογικής απόκρισης είναι περίπλοκες και για τη βελτιστοποίησή τους θα χρειαστεί να αξιολογηθεί η ανοσολογική απόκριση στην ακτινοθεραπεία σε επίπεδο ασθενούς και να βρεθούν προσεγγίσεις που θα προβλέψουν την αλληλεπίδραση της ανοσοθεραπείας με την ακτινοθεραπεία. Αυτό μπορεί να επιτρέψει την ανάπτυξη σχημάτων ακτινοθεραπείας πιο κατάλληλων για συνδυασμό με ανοσοθεραπεία [40].

Η αλληλεπίδραση μεταξύ ακτινοβολίας και ανοσοαπόκρισης μπορεί να λειτουργήσει και με τους δύο τρόπους. Σε μια ενδιαφέρουσα βιβλιογραφική έρευνα προκλινικών και κλινικών μελετών, ο Vanneste και οι συνεργάτες του ανέλυσαν τις επιδράσεις του παράγοντα ενίσχυσης της ακτινοβολίας της ανοσοθεραπείας στον τοπικό όγκο σε σύγκριση με άλλους παραδοσιακούς ευαισθητοποιητές ακτινοβολίας. Τα αποτελέσματά τους υποδηλώνουν ότι για την ίδια δόση RT, επιτεύχθηκε υψηλότερος τοπικός έλεγχος με συνδυασμό ανοσοθεραπείας και RT σε προκλινικά περιβάλλοντα. Έτσι, προτείνουν τη χρήση συνδυασμένης RT και ανοσοθεραπείας για τη βελτίωση του τοπικού ελέγχου του όγκου σε κλινικές συνθήκες χωρίς έξαρση των τοξικοτήτων [41].

5. Ενεργοποίηση Αντικαρκινικής Ανοσίας από PRT of Tumors

Η θεραπεία του καρκίνου με τη χρήση σωματιδιακής ακτινοβολίας εγείρει πολλά σημαντικά ερωτήματα:

1. Μπορούν τα σωματίδια άλφα, τα πρωτόνια και τα βαρέα ιόντα η καταστροφή των όγκων να ενεργοποιήσουν την αντικαρκινική ανοσία;

2. Είναι η ακτινοβολία με βάση τα σωματίδια πιο αποτελεσματική από την ακτινοβολία φωτονίων από αυτή την άποψη;

3. Μπορεί η επαγόμενη από την ακτινοβολία αντικαρκινική ανοσία να ενισχυθεί περαιτέρω με χειρισμό της ανοσολογικής απόκρισης;

Για να απαντηθούν αυτά τα ερωτήματα, πραγματοποιήθηκαν μελέτες χρησιμοποιώντας σωματιδιακή ακτινοβολία και μέτρηση της ανοσίας κατά του όγκου. Η ανοσία κατά του όγκου σε πειραματικά συστήματα μπορεί να προσδιοριστεί καλύτερα in vivo με την επαγωγή αντίστασης σε πρόκληση κυττάρων όγκου μετά την καταστροφή του πρωτογενούς όγκου και την εμφάνιση λεμφοκυττάρων που μπορούν να σκοτώσουν ειδικά κύτταρα όγκου. In vitro, οι εξαρτώμενες από την ακτινοβολία επιδράσεις στη λειτουργία του ανοσοποιητικού μπορούν να παρατηρηθούν μέσω της εκδήλωσης αλλαγών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό στα καρκινικά κύτταρα. Στους ανθρώπους, το απόλυτο σημάδι της εξαρτώμενης από την ακτινοβολία ανοσοενεργοποίησης είναι το αποκοιλιακό αποτέλεσμα.

Η ενίσχυση της ανοσίας κατά του όγκου μετά από καταστροφή όγκου με τη μεσολάβηση άλφα-σωματιδίων αναφέρθηκε σε αρκετές μελέτες με διαφορετικές ραδιενεργές πηγές.

Η ανάλυση της εξαρτώμενης από την ανοσοαπόκριση αντικαρκινικής δραστηριότητας μετά από θεραπείες σωματιδίων άλφα εντός του όγκου αποκάλυψε ότι η ακτινοθεραπεία με βάση το Ra{3}, DaRT, προσφέρει μια τεχνική για την εξάλειψη τοπικών και απομακρυσμένων κακοηθών κυττάρων, ανεξάρτητα από την κατάσταση αντιγραφής τους, διεγείροντας συγκεκριμένα αντικαρκινική ανοσία μέσω της παροχής αντιγόνων όγκου από τον κατεστραμμένο όγκο [42].

Σε μια σειρά πειραμάτων, ποντίκια που έφεραν ασθενώς ανοσογονικό αδενοκαρκίνωμα DA3 ή υψηλά ανοσογονικό καρκίνωμα παχέος εντέρου CT26 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σύρματα φορτωμένα με Ra224-(σπόροι DaRT). Και στους δύο τύπους όγκων, η ανάπτυξη του όγκου επιβραδύνθηκε σημαντικά στα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε αγωγή με ακτινοβολία άλφα και τα ζώα ανέπτυξαν αντοχή σε πρόκληση όγκου. Στο υψηλά μεταστατικό μοντέλο DA3, η θεραπεία μείωσε τον επιπολασμό των μεταστάσεων στους πνεύμονες από 93 τοις εκατό στα ποντίκια ελέγχου σε 56 τοις εκατό στην ομάδα DaRT [43].

Οι θεραπείες με σωματίδια άλφα θα μπορούσαν να ενισχύσουν την πιθανότητα μιας ανοσολογικής απόκρισης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακές επιδράσεις. Σε έναν ασθενή με SCC δέρματος που υποβλήθηκε σε θεραπεία με ενδοκαρκινικούς σπόρους φορτισμένους με Ra-224-, η συρρίκνωση της βλάβης ήταν εμφανής μετά από 28 ημέρες και η πλήρης ύφεση της βλάβης που υποβλήθηκε σε θεραπεία παρατηρήθηκε μετά από 76 ημέρες. Εξαφανίστηκαν επίσης δύο άλλες απομακρυσμένες βλάβες που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία, οι οποίες θα μπορούσαν να συσχετιστούν με μια ανοσολογική απόκριση. Ένα χρόνο μετά τη θεραπεία, παρατηρήθηκε πλήρης ύφεση της θεραπευμένης βλάβης καθώς και αυθόρμητη υποχώρηση των απομακρυσμένων που δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία [23].

Χρησιμοποιώντας ακτινοβολία με βισμούθιο-213 του αδενοκαρκινώματος ποντικού MC-38, αποδείχθηκε ότι προκλήθηκε προστατευτική αντινεοπλασματική απόκριση που προκαλείται από Τ-κύτταρα ειδικά για όγκο. Έτσι, η ακτινοβολία μπορεί να διεγείρει την προσαρμοστική ανοσία, να προκαλέσει αποτελεσματική αντικαρκινική προστασία και επομένως είναι ένας ανοσογονικός επαγωγέας κυτταρικού θανάτου [44]. Μια άλλη επίδειξη εξάλειψης και ανοσοδιέγερσης του όγκου με βάση την ακτινοβολία άλφα αναφέρθηκε από τον Urbanska και τους συνεργάτες του [45]. Τα νανοσωματίδια που κατασκευάστηκαν για να στοχεύουν τον υποδοχέα μελανοκορτίνης-1 που εκφράζεται στο μελάνωμα (μελάνωμα Β16) φορτώθηκαν με τον εκπομπό σωματιδίων άλφα, το Actinium-225. Η θεραπεία ποντικών Β16-που φέρουν μελάνωμα οδήγησε σε αλλαγές κλασμάτων αφελών και ενεργοποιημένων CD8 Τ κυττάρων, Th1 και ρυθμιστικών Τ κυττάρων, ανώριμων δενδριτικών κυττάρων, μονοκυττάρων, MΦ και M1 μακροφάγων και ενεργοποιημένων φυσικών φονικών κυττάρων. μικροπεριβάλλον όγκου. Η θεραπεία ρύθμισε επίσης προς τα πάνω το γονιδίωμα της φλεγμονώδους κυτοκίνης και τις προσαρμοστικές ανοσολογικές οδούς [45].

Η ακτινοβολία πρωτονίων και ιόντων άνθρακα αναφέρθηκε επίσης ότι διεγείρει την ανοσολογική απόκριση μετά τη θεραπεία όγκων. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες αναφέρουν την αύξηση των συστατικών που σχετίζονται με την ανοσοαπόκριση στα καρκινικά κύτταρα in vitro αντί για την άμεση διέγερση ειδικής αντικαρκινικής ανοσίας in vivo.

Η έκφραση των ΤΑΑ που σχετίζονται με HLA-, ICAM-1-, καλρετικουλίνη και κατηγορία MHC 1-, τα οποία είναι σημαντικά στην αναγνώριση των Τ κυττάρων των κυττάρων-στόχων, αναλύθηκε μετά από ακτινοβολία πρωτονίων. Η ακτινοβολία πρωτονίων των καρκινικών κυττάρων του προστάτη, του μαστού, του πνεύμονα και του χορδώματος ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση αυτών των στοιχείων ανοσογονικής διαμόρφωσης. Επιπλέον, ο βαθμός ανοδικής ρύθμισης αυτών των μορίων ήταν παρόμοιος με αυτόν που παρατηρήθηκε μετά από ισοδύναμη έκθεση σε ακτινοβολία φωτονίων [46]. Σε μια παρόμοια μελέτη, οι ερευνητές συνέκριναν την έκφραση της καλρετικουλίνης (ecto-CRT) σε πολλαπλές κυτταρικές γραμμές ανθρώπινου καρκινώματος μετά από ακτινοβολία από πρωτόνιο και ιόν άνθρακα σε σύγκριση με την ακτινοβολία φωτονίων. Η καλρετικουλίνη είναι ένας σημαντικός δείκτης του ανοσοποιητικού κυτταρικού θανάτου (ICD).

Και οι τρεις τύποι ακτινοβολίας αύξησαν την έκθεση ecto-CRT, με την ακτινοβολία πρωτονίων και φωτονίων εξίσου αποτελεσματική, ενώ το ιόν άνθρακα αποκάλυψε διαφορετική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το φωτόνιο και το πρωτόνιο [47]. Οι Durante και Formenti [48] υποστηρίζουν ότι η σωματιδιακή ακτινοβολία μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική από τις ακτίνες Χ όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία. Τα πρωτόνια και τα βαρέα ιόντα έχουν φυσικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τις ακτίνες Χ και οδηγούν σε μειωμένη βλάβη στα λεμφοκύτταρα του αίματος που απαιτούνται για μια αποτελεσματική ανοσολογική απόκριση.

Ένα άλλο παράδειγμα της περίπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ της ακτινοβολίας και των συστατικών της ανοσολογικής απόκρισης και της επίδρασής της στην ανάπτυξη του όγκου αποκαλύφθηκε σε μια ενδιαφέρουσα μελέτη από τον Beheshti και τους συνεργάτες του [49]. Διαπίστωσαν ότι οι όγκοι που προέρχονται από καρκίνωμα πνεύμονα Lewis (LLC) αναπτύσσονται ταχύτερα σε συγγενείς εφήβους (68 ημέρες) σε σύγκριση με ηλικιωμένους (736 ημέρες) ποντίκια C57BL/6. Αυτές οι διαφορές εντάθηκαν περαιτέρω από την ακτινοβολία πρωτονίων ολόκληρου του σώματος, με αυξημένη αναστολή σε όγκους που αναπτύχθηκαν σε ηλικιωμένα ποντίκια. Μέσω της ανάλυσης δικτύου, δύο βασικές κυτοκίνες, η TGFb1 και η TGFb2, αποκαλύφθηκε ότι συμβάλλουν στην πιο αργή ανάπτυξη του όγκου που παρατηρείται στα ηλικιωμένα ποντίκια που έχουν ακτινοβοληθεί με πρωτόνια σε σύγκριση με εκείνη στα μη ακτινοβολημένα ηλικιωμένα ποντίκια [49].

Σε μια κλινική δοκιμή, ο Brenneman και οι συνεργάτες του [50] παρουσίασαν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της κοιλιακής κοιλότητας σε μη χειρουργήσιμο μεταστατικό οπισθοπεριτοναϊκό σάρκωμα (RPS) που αντιμετωπίστηκε με ακτινοβολία πρωτονίων. Ένας ασθενής με ανεγχείρητο, μεταστατικό, μη ταξινομημένο RPS στρογγυλών κυττάρων υποβλήθηκε σε θεραπεία με παρηγορητική ακτινοθεραπεία πρωτονίων μόνο στον πρωτοπαθή όγκο. Μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας, ο ασθενής παρουσίασε πλήρη υποχώρηση όλων των μη ακτινοβολημένων μεταστάσεων και σχεδόν πλήρη ανταπόκριση της πρωτοπαθούς βλάβης χωρίς πρόσθετη θεραπεία.

6. Ενίσχυση της αντικαρκινικής ανοσίας που προκαλείται από σωματίδια ακτινοβολίας με ανοσοχειρισμό

Για τη μεγιστοποίηση της εξάλειψης του καρκίνου και την πρόληψη των μηχανισμών διαφυγής του όγκου, δοκιμάστηκαν συνδυασμοί σωματιδιακής ακτινοβολίας και ανοσοτροποποιητικών παραγόντων, ικανών να ενισχύσουν την ανοσοαπόκριση σε προκλινικά και κλινικά περιβάλλοντα.

Αυτές οι μελέτες περιλαμβάνουν τη χρήση των παρακάτω:

1. Παράγοντες που διεγείρουν συστατικά ανοσοαπόκρισης. Αυτά περιλαμβάνουν μικροβιακά ή χημικά ανοσοενισχυτικά, εμβόλια όγκου και κυτοκίνες. Τέτοιοι ανοσοδιεγέρτες μπορούν να προάγουν τη δραστηριότητα των δενδριτικών κυττάρων και/ή των Τ λεμφοκυττάρων.

2. Παράγοντες που αναστέλλουν κύτταρα και μόρια που καταστέλλουν τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. Αυτά περιλαμβάνουν παράγοντες που αναστέλλουν τη λειτουργία ή εξαντλούν τα ανοσοκατασταλτικά κύτταρα όπως τα κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (MDSC) ή τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) ή αναστολείς της κατασταλτικής λειτουργίας των μορίων του ανοσολογικού σημείου ελέγχου (CTLA{3}}, PD{ {4}} και PD L1).

3. Αποδεκτή μεταφορά αντικαρκινικών Τ λεμφοκυττάρων ή αντισωμάτων.

6.1. Παράγοντες που διεγείρουν την ανοσοαπόκριση συστατικά

6.1.1. Ανοσοενισχυτικά

Η οικογένεια των υποδοχέων τύπου Toll εκφράζεται κυρίως σε κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπου αισθάνεται μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο και ξεκινά μια έμφυτη ανοσοαπόκριση. Οι αγωνιστές του υποδοχέα τύπου Toll (TLR) (προσδέματα) επιδεικνύουν θεραπευτική υπόσχεση ως ανοσολογικά ανοσοενισχυτικά για αντικαρκινική ανοσοθεραπεία. Η απολίνωση των υποδοχέων τύπου Toll έχει ως αποτέλεσμα την επαγωγή ισχυρών ανοσολογικών αποκρίσεων που μπορεί να κατευθυνθούν έναντι αντιγόνων που σχετίζονται με όγκους. Σήμερα, είναι γνωστό ότι 13 διαφορετικοί TLRs εκφράζονται στα θηλαστικά (10 στον άνθρωπο) και πρωτεΐνες της οικογένειας TLR έχουν εντοπιστεί σε εξελικτικά μακρινούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των ψαριών και των φυτών.

Οι αγωνιστές TLR συμπεριλήφθηκαν στον κατάλογο των ανοσοθεραπευτικών παραγόντων του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου με τις υψηλότερες δυνατότητες θεραπείας του καρκίνου. Μέχρι σήμερα, τρεις αγωνιστές TLR έχουν εγκριθεί από ρυθμιστικούς φορείς των ΗΠΑ για χρήση σε ασθενείς με καρκίνο. Επιπρόσθετα, η δυνατότητα των μέχρι τώρα πειραματικών προσδεμάτων TLR να μεσολαβούν κλινικά χρήσιμα ανοσοδιεγερτικά αποτελέσματα έχει διερευνηθεί εκτενώς τα τελευταία χρόνια. Δημοσιεύτηκε μια σύνοψη των πρόσφατων προκλινικών και κλινικών προόδων στην ανάπτυξη αγωνιστών TLR για θεραπεία καρκίνου [51]. Τα αποτελέσματα της διέγερσης του TLR στον καρκίνο, η έκφραση διαφόρων TLR σε διαφορετικούς τύπους όγκων και ο ρόλος των TLR στην αντικαρκινική ανοσία και την απόρριψη όγκου συζητήθηκαν επίσης σε μια πρόσφατη ανασκόπηση [52].

Ένας από τους αγωνιστές TLR που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του καρκίνου είναι το Imiquimod (αγωνιστής TLR7) (μια μικρή μη νουκλεοσιδική ιμιδαζοκινολίνη αρχικά γνωστή ως S-26308 ή R-837). Παρόμοια με άλλες ιμιδαζοκινολίνες (π.χ. S-27609), η imiquimod αποδείχθηκε ότι δρα in vivo ως ισχυρός επαγωγέας ανοσοδιεγερτικών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IFN , TNF και ιντερλευκίνης (IL)-1 και IL{{6 }} και να ασκεί σταθερά αντικαρκινικά αποτελέσματα.

Τα μη μεθυλιωμένα ολιγοδεοξυνουκλεοτίδια που περιέχουν CpG είναι ισχυροί αγωνιστές TLR (TLR9) και ενεργοποιητές της ανοσίας κατά του όγκου και της λειτουργίας των δενδριτικών κυττάρων. Η CpG χρησιμοποιήθηκε σε πολλές μελέτες σε συνδυασμό με σχεδόν όλους τους τρόπους κατάργησης και βρέθηκε ότι ενισχύει σημαντικά την αντικαρκινική ανοσοαπόκριση που προκαλείται από την καταστροφή του όγκου με κατάργηση [6]. Οι ενδοκυτταρικές οδοί σηματοδότησης που συνδέουν την απολίνωση του TLR με την ανοσολογική ενεργοποίηση και το πού και πώς οι TLR αναγνωρίζουν τους στόχους τους εξετάστηκαν στο ακόλουθο άρθρο [53].

Το TLR3 αναγνωρίζει το dsRNA ή το συνθετικό του πρόσδεμα πολυϊνοσινικό: πολυκυτιδυλικό οξύ [πολυ (I: C)] και είναι υπεύθυνος κυρίως για την άμυνα έναντι ιογενών λοιμώξεων. Ο πολυαγωνιστής TLR3 (I: C) είναι ένα ισχυρό ανοσοενισχυτικό ως αποτέλεσμα των αγωνιστικών του ενεργειών σε TLR-3, MDA5 και RIG-I. Το Poly (I: C) αναπτύχθηκε για να μιμείται τη μόλυνση από παθογόνο και να ενισχύει την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος για την προώθηση της αντικαρκινικής θεραπείας. Αν και τα TLRs εντοπίστηκαν για πρώτη φορά σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι μπορούν επίσης να εκφραστούν σε κύτταρα όγκου.

Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, το poly (I: C) και το παράγωγό του poly-ICLC χρησιμοποιήθηκαν ως ανοσοενισχυτικά εμβολίου κατά του καρκίνου και βρέθηκε ότι ενισχύουν τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις και συνέβαλαν στην εξάλειψη του όγκου σε μοντέλα ζωικών όγκων και σε ασθενείς [54]. Τροποποιημένοι αγωνιστές TLR3 (Ampligen®, Hiltonol®, poly ICLC) χρησιμοποιούνται ήδη σε κλινικές μελέτες για τη θεραπεία του καρκίνου ως μεμονωμένοι παράγοντες ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Οι αγωνιστές του TLR30 μπορούν να προκαλέσουν απόπτωση και να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα ταυτόχρονα, καθιστώντας τους συνδέτες TLR3 μια ελκυστική θεραπευτική επιλογή για τη θεραπεία του καρκίνου [55,56].

Το πολυ (I: C) συμπλοκοποιημένο με πολυαιθυλενοϊμίνη (ΒΟ-112) αναφέρθηκε ότι προκαλεί απόπτωση κυττάρων όγκου. Η ενδοογκική θεραπεία με BO-112 υποδόριου όγκου ποντικού οδήγησε σε αξιοσημείωτο τοπικό έλεγχο της νόσου εξαρτώμενος από τον τύπο-1 ιντερφερόνης και γάμμα-ιντερφερόνης [57] και χορηγήθηκε σε καρκινοπαθείς σε συνδυασμό με αναστολείς σημείου ελέγχου με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα [ 58]

6.1.2. Παράγοντες που Αναστέλλουν Ανοσοκατασταλτικά Κύτταρα: MDSC και/ή Tregs

Τα ανοσοκύτταρα ξενιστή με κατασταλτικό φαινότυπο αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό εμπόδιο για την επιτυχή ανοσοθεραπεία του μεταστατικού καρκίνου. Μεταξύ των κατασταλτικών κυττάρων, τα Tregs και τα MDSC είναι σημαντικά αυξημένα σε ξενιστές με προχωρημένες κακοήθειες.

Τα Tregs, στους περισσότερους καρκίνους, διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στη συμβολή στην εξέλιξη της νόσου. Έτσι, οι μηχανισμοί καταστολής που διαμεσολαβούνται από το Tregs πιστεύεται ότι συμβάλλουν σημαντικά στην αποτυχία των τρεχουσών θεραπειών που βασίζονται στην επαγωγή ή την ενίσχυση των αντικαρκινικών αποκρίσεων. Η εξάντληση των Tregs από αντι-CD25, αντι-FoxP3 ή κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να χρησιμεύσει για την ενίσχυση της αντικαρκινικής ανοσίας [59]. Τα MDSC είναι ένας ετερογενής πληθυσμός ανώριμων μυελοειδών κυττάρων που είναι αυξημένα σε πολλούς τύπους καρκίνου. Τα MDSC διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή μέσω μηχανισμών όπως η αργινάση-1 και η απελευθέρωση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων όπως τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), το μονοξείδιο του αζώτου (NO) και οι κυτοκίνες. Ο αποκλεισμός της στρατολόγησης MDSC με τον αποκλεισμό των υποδοχέων χημειοκίνης, η διαφοροποίηση των MDSC σε μακροφάγα και ο αποκλεισμός της λειτουργίας MDSC βρέθηκε ότι είναι απαραίτητος για την αποτελεσματική ανοσοθεραπεία κατά του όγκου [60].

6.1.3. Αναστολείς των μονοπατιών ανοσοκαταστολής: Αποκλεισμός σημείων ελέγχου

Τα τελευταία χρόνια, η ανοσοθεραπεία του καρκίνου απέκτησε δυναμική όταν αναφέρθηκε το θεραπευτικό όφελος των μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (CTLA-4/CD80/CD86 και PD-1/PD L1). Ως συνέχεια, εξετάστηκαν τα ευεργετικά αντικαρκινικά αποτελέσματα του συνδυασμού αναστολέων σημείων ελέγχου με διάφορες μεθόδους κατάργησης. Το 2019, ο FDA ενέκρινε την αναστολή της PD-1 ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με μεταστατικό ή μη εξαιρέσιμο, υποτροπιάζον ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (HNSCC), εγκρίνοντας το pembrolizumab σε συνδυασμό με πλατίνα και φθοριοουρακίλη για όλους τους ασθενείς με HNSCC και Το pembrolizumab ως ένας απλός παράγοντας για ασθενείς με HNSCC των οποίων οι όγκοι εκφράζουν PD-L1. Αυτές οι εγκρίσεις σηματοδότησε τις πρώτες νέες θεραπείες για αυτούς τους ασθενείς από το 2006, καθώς και τις πρώτες ανοσοθεραπευτικές εγκρίσεις για αυτήν την ασθένεια [61]. Οι αναστολείς του PD1/PD-L1 περιλαμβάνουν πεπτίδια, χημικές ενώσεις μικρού μορίου και αντισώματα. Αρκετά εγκεκριμένα αντισώματα που στοχεύουν το PD-1 ή το PD-L1 έχουν κατοχυρωθεί με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με καλά θεραπευτικά αποτελέσματα σε διάφορους τύπους καρκίνου στις κλινικές πρακτικές. Ενώ η τρέχουσα θεραπεία με αντισώματα αντιμετωπίζει αναπτυξιακό εμπόδιο, ορισμένες εταιρείες προσπάθησαν να αναπτύξουν συνοδευτικά τεστ PD-L1 για να επιλέξουν ασθενείς με καλύτερες δυνατότητες διάγνωσης [62].

Δεδομένου του κατώτερου ποσοστού ανταπόκρισης των θεραπειών με αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (ICI), οι ερευνητές πραγματοποίησαν εκτεταμένη εργασία και απέδειξαν ότι οι θεραπείες ICI επηρεάζονταν από έναν συνδυασμό προγνωστικών βιοδεικτών που σχετίζονται με τη γονιδιωματική, την έκφραση των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού, ορισμένα χαρακτηριστικά στο μικροπεριβάλλον και το μικροβίωμα του εντέρου [63 ].

6.2. Η σωματιδιακή ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με ανοσοδιεγερτικά μπορεί να επιτύχει υψηλότερο επίπεδο ελέγχου του όγκου των πρωτογενών αλλοιώσεων και μεταστάσεων

Δεδομένης της ενεργοποίησης ειδικής αντικαρκινικής ανοσίας μετά την καταστροφή του όγκου από το DaRT που βασίζεται σε ακτινοβολία άλφα, διεξήχθη μια σειρά πειραμάτων για να εξεταστεί πώς είναι εφικτό να επιβληθεί αυτό το αποτέλεσμα με χειρισμό της ανοσολογικής απόκρισης. Συνδυάζοντας την ενδοογκική ακτινοβολία άλφα με τον αγωνιστή TLR, CpG, με αποτέλεσμα τον καλύτερο έλεγχο του πρωτοπαθούς όγκου και την εξάλειψη των πνευμονικών μεταστάσεων σε ποντίκια που φέρουν το ασθενώς ανοσογονικό αδενοκαρκίνωμα DA3 [42].

Σε διαδοχικές μελέτες, οι προσπάθειες ενίσχυσης της ισχύος του αντινεοπλασματικού αποτελέσματος, που προκλήθηκε από την κατάργηση του όγκου με σπόρους φορτισμένους με Ra{1}, πραγματοποιήθηκαν με δύο προσεγγίσεις: (1) εξουδετέρωση ανοσοκατασταλτικών κυττάρων όπως τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) και κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs) και (2) ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης από ανοσοενισχυτικά. Σπόροι φορτωμένοι με Ra εισήχθησαν σε όγκους μαστικού αδενοκαρκινώματος DA3 και τα ποντίκια έλαβαν επίσης θεραπεία με τον αναστολέα MDSC (sildenafil) ή τον αναστολέα Treg (κυκλοφωσφαμίδη σε χαμηλή δόση) ή τον αγωνιστή TLR-9, CpG ή συνδυασμός αυτών των ανοσοτροποποιητών. Ο συνδυασμός και των τεσσάρων θεραπειών οδήγησε στην πλήρη απόρριψη των πρωτοπαθών όγκων και στην εξάλειψη των μεταστάσεων στους πνεύμονες. Η θεραπεία με αναστολείς DaRT και Treg ή MDSC (χωρίς CpG) οδήγησε επίσης σε σημαντική μείωση του μεγέθους του όγκου, μειωμένο μεταστατικό φορτίο στους πνεύμονες και παρατεταμένη επιβίωση σε σύγκριση με τους αντίστοιχους ελέγχους [64].

Μια παρόμοια προσέγγιση ελήφθη σε μια μελέτη στην οποία οι ανοσοτροποποιητικές στρατηγικές για την ενίσχυση της αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης που προκαλείται από το DaRT διερευνήθηκαν στο μοντέλο ποντικού CT26 με καρκίνο του παχέος εντέρου. Το DaRT που χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με τον αγωνιστή TLR9 CpG, τον αγωνιστή TLR3, το poly I: C ή με τον αγωνιστή TLR1/2 XS15, καθυστέρησε την ανάπτυξη του όγκου και αύξησε τα ποσοστά απόρριψης όγκου, σε σύγκριση με το DaRT μόνο. Η ακτινοβολία άλφα με CpG ή XS15 θεράπευσε το 41 τοις εκατό και το 20 τοις εκατό των ποντικών, αντίστοιχα. Όταν το DaRT εφαρμόστηκε σε συνδυασμό με CpG, τον αναστολέα Treg κυκλοφωσφαμίδη και τον αναστολέα MDSC sildenafil, το ποσοστό ίασης αυξήθηκε από 41 τοις εκατό σε 51 τοις εκατό των ζώων. Τα θεραπευμένα ζώα απέρριψαν μια πρόκληση κυττάρων CT26 αλλά όχι κυττάρων DA3 (καρκίνος του μαστού) και με πειράματα παθητικής μεταφοράς, αποδείχθηκε ότι τα θεραπευμένα ποντίκια διαθέτουν ειδικά λεμφοκύτταρα αντι-CT26. [65]. Οι προαναφερθείσες μελέτες επεκτάθηκαν σε πρόσθετα μοντέλα καρκινικών κυττάρων και ανοσοδιεγέρτες. Τριπλά αρνητικοί όγκοι προερχόμενοι από καρκίνο μαστού (4T1), παγκρεατικού (Panc02) και καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου (SQ2) εκτέθηκαν σε σπόρους DaRT φορτωμένους με Ra{27} και ανοσοδιέγερση. Η ενδοογκική παροχή πολυ (I: C)-πολυαιθυλενοϊμίνης (poly (I: C)-PEI) χρησιμοποιήθηκε για την ενεργοποίηση υποδοχέων τύπου RIG (RLRs) και πολυ (I: C) χωρίς PEI χρησιμοποιήθηκε για την ενεργοποίηση TLR. Poly (I: C), τόσο με ή χωρίς PEI, πριν το DaRT επιβράδυνε την ανάπτυξη των όγκων και προκάλεσε ειδική αντινεοπλασματική δράση. Οι θεραπείες με αναστολέα Τ-ρυθμιστικών κυττάρων ή το επιγενετικό φάρμακο, ντεσιταβίνη, ενίσχυσαν τις αντικαρκινικές εκδηλώσεις του συνδυασμού DaRT και πολυ (I:C)-PEI και παρατεταμένα ποσοστά επιβίωσης λόγω της κάθαρσης της μετάστασης στους πνεύμονες [66].

Σε μια πρόσφατη μελέτη, εξετάσαμε την καταστροφή του όγκου και την ενεργοποίηση της συστημικής ανοσίας κατά του όγκου σε ποντικούς που φέρουν συμπαγείς όγκους καρκινώματος πλακωδών κυττάρων ποντικού (SQ2) από σπόρους φορτωμένους με Ra σε συνδυασμό με πολυ (I: C)-PEI ή αντι- PD-1 ή και τα δύο. Η ανάπτυξη του όγκου καταγράφηκε και αξιολογήθηκε η αντικαρκινική ανοσία. Οι υποδόριοι σπόροι με Ra-224- (DaRT) και το anti-PD-1 καθυστέρησαν αποτελεσματικά την εξέλιξη του όγκου σε σύγκριση με το DaRT μόνο και το ισχυρότερο αποτέλεσμα επιτεύχθηκε με συνδυασμό DaRT και Poly (I: C) και αντι-PD-1.

Τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της ακτινοβολίας άλφα και του ανοσοχειρισμού επικυρώθηκαν επίσης σε ένα πειραματικό σύστημα ποντικών με μοντέλα ποντικών με πολλαπλό μυέλωμα που εκφράζουν το αντιγόνο όγκου CD138 και την ωοαλβουμίνη (OVA). Τα ζώα υποβλήθηκαν σε αγωγή με τον εκπομπό άλφα, βισμούθιο-213, συζευγμένο με ένα αντίσωμα αντι-CD138, που ακολουθήθηκε από μια θετική μεταφορά των ειδικών για την OVA CD8 συν Τ κύτταρα (OT-I CD8 συν Τ κύτταρα). Παρατηρήθηκε σημαντικός έλεγχος ανάπτυξης όγκου και βελτιωμένη επιβίωση στα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη συνδυασμένη θεραπεία [67].

Σε μια σημαντική μελέτη, η ακτινοβολία ιόντων άνθρακα και φωτονίων συγκρίθηκαν ως προς τις ικανότητές τους να διεγείρουν την αντικαρκινική ανοσία μόνα τους και σε συνδυασμό με αναστολείς σημείων ελέγχου. Τα ποντίκια με προχωρημένο οστεοσάρκωμα (LM8) έφεραν δύο βλάβες όγκου και η μία από αυτές ακτινοβολήθηκε είτε με ιόντα άνθρακα είτε με ακτίνες Χ σε συνδυασμό με δύο ανοσοαναστολείς σημείου ελέγχου (CPI) (anti-PD-1 και anti-CTLA {6}}). Το συνδυασμένο πρωτόκολλο των ιόντων άνθρακα και των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου που χορηγήθηκαν διαδοχικά ήταν το πιο αποτελεσματικό στην επιβράδυνση της ανάπτυξης του μη ακτινοβολημένου όγκου (κοιλιακός όγκος). Ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας και με τους δύο τύπους ακτινοβολίας κατέστειλε ουσιαστικά τη μετάσταση, με τα ιόντα άνθρακα να είναι πιο αποτελεσματικά. Η θεραπεία με ιόντα άνθρακα από μόνη της μείωσε επίσης τον αριθμό των μεταστάσεων στους πνεύμονες πιο αποτελεσματικά από τις ακτίνες Χ. Η εξέταση των κοιλιακών όγκων σε ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συνδυασμό ακτινοβολίας και CPI αποκάλυψε αυξημένη διήθηση κυττάρων CD8 plus [68].

7. Περίληψη

Οι μελέτες που συνοψίζονται σε αυτήν την ανασκόπηση δείχνουν ξεκάθαρα ότι η κατάργηση συμπαγών όγκων με τη μεσολάβηση σωματιδιακής ακτινοβολίας μπορεί να προάγει ειδική κατά του όγκου ανοσία σε πειραματόζωα και την εκδήλωση κοιλιακών επιδράσεων σε ασθενείς με καρκίνο. Επιπλέον, τέτοιες ανοσοαποκρίσεις μπορούν να ενισχυθούν με ανοσοενισχυτικά, με αναστολή των ανοσοκατασταλτικών κυττάρων και με αναστολείς σημείων ελέγχου που διευκολύνουν τη λειτουργικότητα των αντικαρκινικών ανοσοκυττάρων. Τέτοιες δραστηριότητες της ανοσολογικής απόκρισης δρουν για την απομάκρυνση των υπολειπόμενων καρκινικών κυττάρων στις θέσεις του όγκου και στους απομακρυσμένους μεταστατικούς τόπους.

Το αν η ακτινοβολία σωματιδίων υψηλού LET είναι καλύτερη από την ακτινοβολία χαμηλού LET στη μετατροπή του όγκου σε ανοσογόνο παραμένει ένα ανοιχτό ζήτημα. Ωστόσο, τα ευρήματα ότι η σωματιδιακή ακτινοβολία μπορεί να ασκήσει τα αποτελέσματά της υπό συνθήκες υποξίας είναι ένα πλεονέκτημα και από την άποψη της διευκόλυνσης της ανοσίας κατά του όγκου. Ένα άλλο σημείο που πρέπει να ληφθεί υπόψη, αν και πρέπει να τεκμηριωθεί από ανοσολογική άποψη, είναι ότι η σωματιδιακή ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσει λιγότερη βλάβη στους περιβάλλοντες ιστούς και τα αιμοφόρα αγγεία που φέρνουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στην περιοχή του όγκου.

Έτσι, η ενδοογκική ακτινοβολία άλφα, η ακτινοβολία πρωτονίων και τα ιόντα άνθρακα θα πρέπει να λαμβάνονται ιδιαίτερα υπόψη για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου σε συνδυασμό με ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες.

Συνεισφορές συγγραφέα:

Όλοι οι συγγραφείς έχουν συνεισφέρει εξίσου. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:

Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Ευχαριστίες:

Οι συγγραφείς είναι ευγνώμονες στον Tomer Cooks, Πανεπιστήμιο Ben Gurion, Ισραήλ, για τα σημαντικά σχόλιά του σχετικά με αυτήν την κριτική.

Σύγκρουση συμφερόντων:

Η YK και η IK είναι σύμβουλοι της Alpha Tau Medical, Τελ Αβίβ, Ισραήλ.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (πρόσβαση στις 22 Δεκεμβρίου 2020).

2. Dillekas, H.; Rogers, MS; Straume, O. Το 90 τοις εκατό των θανάτων από καρκίνο προκαλούνται από μεταστάσεις; Cancer Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Hammerich, L.; Binder, Α.; Brody, JD In situ εμβολιασμός: Ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου τόσο εξατομικευμένη όσο και εκτός αγοράς. ΜοΙ. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. Mole, RH Ακτινοβολία όλου του σώματος. ραδιοβιολογία ή ιατρική; Br. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP Η επίδραση του κοιλιακού στο κακοήθη λέμφωμα και η σχέση του με την κυκλοφορία των λεμφοκυττάρων. Radiology 1969, 93, 410-412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Κατάργηση όγκου και ανοσοδιέγερση κατά του όγκου με φυσικοχημική κατάλυση όγκων. Εμπρός. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Η θεραπεία κακοήθων όγκων με επαναλαμβανόμενους εμβολιασμούς ερυσίπελας: Με αναφορά δέκα αρχικών περιπτώσεων. Είμαι. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, JX Η ανάπτυξη φαρμάκων για ανοσο-ογκολογία συνεχίζεται παρά τον COVID-19. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Zhang, Υ.; Zhang, Z. Η ιστορία και η πρόοδος στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου: Κατανόηση των χαρακτηριστικών των κυττάρων του ανοσοποιητικού που διεισδύουν στον όγκο και των θεραπευτικών τους επιπτώσεων. Κύτταρο. ΜοΙ. Immunol. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J.; Szmyd, R.; Hau, Ε.; Gee, HE Μοριακοί μηχανισμοί θανάτου καρκινικών κυττάρων που προκαλείται από ακτινοβολία: Ένα εκκινητή. Εμπρός. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Προγραμματισμένη βλάβη DNA και φυσιολογικά DSB: Χαρτογράφηση, βιολογική σημασία και διαταραχές σε καταστάσεις ασθένειας. Cels 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Η ραδιοβιολογική και φυσική βάση για ακτινοθεραπεία με πρωτόνια και βαρύτερα ιόντα. Strahlenther. Onkol. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Σωματιδιακή ακτινοθεραπεία χρησιμοποιώντας δέσμες πρωτονίων και βαρύτερων ιόντων. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953-964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Ραδιοβιολογία με βαριά φορτισμένα σωματίδια: Μια ιστορική ανασκόπηση. Phys. Med. 1998, 14 (Suppl. 1), l–19.

15. Franken, NA; δέκα Cate, R.; Krawczyk, PM; Stap, J.; Haveman, J.; Aten, J.; Barendsen, GW Σύγκριση τιμών RBE σωματιδίων άλφα υψηλής LET για την επαγωγή DNA-DSBs, χρωμοσωμικών ανωμαλιών και κυτταρικού αναπαραγωγικού θανάτου. Ακτινοβολία. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, Μ.; Τιμή, KM; Michael, BD Αποδεικτικά στοιχεία για την πολυπλοκότητα στην κλίμακα νανομέτρων των DSB DNA που προκαλούνται από ακτινοβολία ως καθοριστικός παράγοντας της κινητικής επανασύνδεσης. Ακτινοβολία. Res. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Obe, G.; Johannes, C.; Ritter, S. Ο αριθμός και όχι η μοριακή δομή των θραύσεων διπλού κλώνου του DNA είναι πιο σημαντικός για το σχηματισμό χρωμοσωμικών ανωμαλιών: Μια υπόθεση. Mutat. Res. 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. Nelson, BJB; Andersson, JD; Wuest, F. Targeted Alpha Therapy: Progress in Radionuclide Production, Radiochemistry, and Applications. Pharmacol. Εκεί. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Σγουρός, Γ.; Bodei, L.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Ραδιοφαρμακευτική θεραπεία στον καρκίνο: Κλινικές εξελίξεις και προκλήσεις. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Arazi, L.; Cooks, Τ.; Schmidt, Μ.; Keisari, Υ.; Kelson, Ι. Θεραπεία συμπαγών όγκων με την ενδιάμεση απελευθέρωση οπισθοχωρούντων βραχύβιων εκπομπών άλφα. Phys. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com