Ο νευροπροστατευτικός ρόλος της πολυδατίνης: Νευροφαρμακολογικοί μηχανισμοί, μοριακοί στόχοι, θεραπευτικές δυνατότητες και κλινική προοπτική

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Αφηρημένη

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες (ΝΔΝ) είναι μία από τις κύριες αιτίες θανάτου και αναπηρίας στους ανθρώπους. Από μηχανιστική σκοπιά, η πολυπλοκότητα των παθοφυσιολογικών μηχανισμών συνεισφέρει στα NDDs. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να παρασχεθούν νέοι παράγοντες πολλαπλών στόχων για την ταυτόχρονη διαμόρφωση μη ρυθμισμένων οδών έναντι των NDDs. Επιπλέον, η έλλειψη αποτελεσματικότητάς τους και οι σχετικές παρενέργειες έχουν συμβάλει στην έλλειψη συμβατικών θεραπειών ως κατάλληλων θεραπευτικών παραγόντων. Οι επικρατούσες αναφορές έχουν εισαγάγει φυτικούς δευτερογενείς μεταβολίτες ως πολλά υποσχόμενους παράγοντες πολλαπλών στόχων για την καταπολέμηση των NDDs. Η πολυδατίνη είναι μια φυσική φαινολική ένωση, που χρησιμοποιεί πιθανούς μηχανισμούς για την καταπολέμηση των NDDs. Θεωρούνται ευοίωνα φυτοχημικά για τη ρύθμιση των μεσολαβητών σηματοδότησης νευροφλεγμονωδών/αποπτωτικών/αυτοφαγίας/οξειδωτικού στρες όπως ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κB), ο σχετιζόμενος με τον παράγοντα NF-E2 παράγοντα 2 (Nrf2)/στοιχεία αντιοξειδωτικής απόκρισης (ARE), η μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας ( MMPs), ιντερλευκίνες (ILs), φωσφοϊνοσιτιδο 3-κινάσες (PI3K)/πρωτεϊνική κινάση Β (Akt) και η εξωκυτταρική ρυθμιζόμενη κινάση (ERK)/ενεργοποιημένη από μιτογόνο κινάση πρωτεΐνης (MAPK). Αντίστοιχα, η πολυδατίνη δυνητικά εξουδετερώνειΗ ασθένεια Αλτσχάϊμερ, δυσλειτουργία γνωστικής/μνήμης,Νόσος Πάρκινσον, κακώσεις εγκεφάλου/νωτιαίου μυελού, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και διάφορες νευρωνικές δυσλειτουργίες. Η παρούσα μελέτη παρέχει όλους τους νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς της πολυδατίνης σε διάφορες NDDs. Επιπλέον, παρέχονται τα νέα συστήματα χορήγησης πολυδατίνης όσον αφορά την αύξηση της ασφάλειας, της διαλυτότητας, της βιοδιαθεσιμότητας και της αποτελεσματικότητάς της, καθώς και για την ανάπτυξη μιας μακροχρόνιας θεραπευτικής συγκέντρωσης πολυδατίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, με λιγότερες παρενέργειες.

Λέξεις-κλειδιά:πολυδατίνη; νευροεκφυλισμός? νευροπροστασία? θεραπευτικοί στόχοι· φαρμακολογία; νέο σύστημα παράδοσης

Sajad Fakhri 1, Mohammad Mehdi Gravandi 2, Sadaf Abdian 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* και Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Κέντρο Ερευνών Φαρμακευτικών Επιστημών, Ινστιτούτο Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών του Κερμανσάχ, Κερμανσάχ 6734667149, Ιράν; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Επιτροπή Έρευνας Φοιτητών, Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Ιράν

3 Department of Pharmacognosy, Faculty of Pharmacy, Gazi University, 06330 Ankara, Turkey

4 Τμήμα Οργανικής Χημείας, Φαρμακευτική Σχολή, Πανεπιστήμιο του Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Ισπανία

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Χιλή

1. Εισαγωγή

Νευροεκφυλιστικές ασθένειεςΟι (NDDs) είναι από τους πιο κοινούς παράγοντες αναπηρίας και θανάτου στους ανθρώπους, οι οποίοι αναφέρονται στις σταδιακές, συμμετρικές και ειδικές μειώσεις της αισθητηριακής, κινητικής και νοητικής δραστηριότητας των νεύρων με αποτέλεσμα το θάνατο νευρώνων [1,2]. Ο θάνατος των νεύρων ευθύνεται για διάφορα σημάδια νευρολογικών δυσρυθμίσεων, τόσο χρόνιων όσο και οξέων, που αποτελούνται από τη νόσο του Πάρκινσον (PD), τη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD), τους τραυματισμούς του κεντρικού νευρικού συστήματος (εγκέφαλος/νωτιαίος μυελός) και το εγκεφαλικό [3]. Επιπρόσθετα, ο αυτισμός, ο νευροπαθητικός πόνος, η γήρανση και η κατάθλιψη είναι άλλες ΜΔΝ που προκύπτουν από τον θάνατο των νευρικών κυττάρων [4,5]. Από μηχανιστική άποψη, διάφοροι παράγοντες προκαλούν νευρολογικά προβλήματα, όπως το οξειδωτικό στρες [6], η φλεγμονή [7] και η απόπτωση [5,8]. Οι προαναφερθείσες παθολογικές οδοί παίζουν επιβλαβή ρόλο στους μηχανισμούς θανάτου των νευρωνικών κυττάρων.

Η δραστηριότητα της μικρογλοίας, οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και η σχετική μιτοχονδριακή διαταραχή των οξειδωτικών οδών έχουν δείξει αρνητικά αποτελέσματα στη διαδικασία του εκφυλισμού των νεύρων που τελικά οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο [9,10]. Παρά τις προόδους στην κλινική υγειονομική περίθαλψη, οι νευροπροστατευτικοί παράγοντες εξακολουθούν να αμφισβητούνται κλινικά στην καταστροφή των νεύρων και στις NDDs. Έτσι, υπάρχει μια αναδυόμενη ανάγκη για την ανάπτυξη νέων θεραπειών πολλαπλών στόχων που βοηθούν περαιτέρω στην εξασθένηση των απορρυθμισμένων οδών σηματοδότησης σε NDDs [11-13]. Αρκετές φυσικές ενώσεις που απομονώθηκαν από εδώδιμα και φαρμακευτικά φυτά που παρουσιάζουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες έχουν διερευνηθεί για πιθανή εφαρμογή ως υποψήφιες φαρμακευτικές ουσίες [14]. Τα φυσικά προϊόντα είναι πλούσιες πηγές πολυφαινολικών ενώσεων, που αποτελούνται από στιλβενοειδή, τα οποία είναι μια μεγάλη ομάδα ουσιών ρεσβερατρόλης όπως μονομερή, διμερή και ολιγομερή. Τα στιλβενοειδή είναι φυσικά ενώσεις σε μια ποικιλία φυτικών οικογενειών, όπως Vitaceae, Gnetaceae, Cyperaceae και Rocarpaceae. Κατά συνέπεια, το οινοποιήσιμο σταφύλι, Vitis vinifera L., θεωρείται η κύρια θρεπτική πηγή αυτών των ενώσεων [15].

οφέλη από το κιστάνσι της ερήμουΓιαεγκέφαλος

Η πολυδατίνη είναι ένα στιλβενοειδές που διεισδύει παθητικά στα κύτταρα. Εκτοξεύεται επίσης στα κύτταρα μέσω ενός ενεργού μηχανισμού από έναν φορέα γλυκόζης. Το τμήμα γλυκόζης της πολυδατίνης προκαλεί υψηλότερο ρυθμό αντίστασης στην ενζυματική οξείδωση από τη ρεσβερατρόλη και έχει πολύ καλύτερη υδατοδιαλυτότητα [16,17]. Η πολυδατίνη έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονή και την απόπτωση ως κύριες οδούς για την αναγέννηση των νευρικών κυττάρων. Η βιολογική δραστηριότητα της πολυδατίνης και ορισμένων παραγώγων συνεπάγεται την πρόληψη ή την παρέμβαση σε αρκετούς νευροεκφυλιστικούς μηχανισμούς [18]. Σε μια προηγούμενη μελέτη, οι προστατευτικοί μηχανισμοί της πολυδατίνης αποδείχθηκαν στην εγκεφαλική ισχαιμία [19]. Πρόσφατα, οι διαταραχές που σχετίζονται με την άνοια στοχοποιούνται επίσης από την πολυδατίνη [20]. Επιπλέον, οι γενικές φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πολυδατίνης αναπτύχθηκαν από τους Du et al. [21]. Μέχρι στιγμής, κανένα άρθρο ανασκόπησης δεν έχει συζητήσει ολόκληρο το σύνολο των νευροπροστατευτικών μηχανισμών της πολυδατίνης. Αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στους φαρμακολογικούς στόχους, τους μοριακούς μηχανισμούς, τις θεραπευτικές δυνατότητες και τις κλινικές προοπτικές της πολυδατίνης σε NDDs. Παρέχονται οι φαρμακολογικοί μηχανισμοί δράσης της πολυδατίνης στη θεραπεία ή την πρόληψη των NDDs.

2. Polydatin: Χημική δομή, πηγές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Αρκετές μελέτες σχετικά με τον χημικό χαρακτηρισμό των στιλβενοειδών έχουν ως κίνητρο τις πολυάριθμες υποσχόμενες βιολογικές τους λειτουργίες, ιδιαίτερα αυτές της πολυδατίνης. Το Polydatin (3,40,5-trihydroxystilbene-3- -D-glucoside) είναι ένας φυσικός γλυκοζίτης ρεσβερατρόλης γνωστός ως ρεσβερατρόλη-3- -μονο-D-γλυκοσίδης, ένα ενεργό προϊόν από το Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc ρίζες (Εικόνα 1). Ωστόσο, βρίσκεται επίσης στα σταφύλια, στα κόκκινα κρασιά, στους κώνους λυκίσκου, στα φιστίκια, στα προϊόντα κακάο/σοκολάτας και σε πολλά άλλα γεύματα [21]. Δύο ισομερικοί τύποι (cis και trans) πολυδατίνης βρίσκονται στη φύση. Η Cis-polydatin ανιχνεύεται συχνά σε χαμηλότερα επίπεδα. Επιπλέον, είναι λιγότερο βιολογικά ενεργά από τους μετασχηματισμούς [22]. Οι πιο κοινές πηγές πολυδατίνης είναι ο χυμός σταφυλιού και τα κόκκινα/λευκά κρασιά. Η cis-polydatin είναι η κυρίαρχη ισομορφή στα ανθρακούχα κρασιά και τα ροζέ, ενώ το trans ισομερές είναι άφθονο στα μούρα, τα φιστίκια, τα σταφύλια και τα φιστίκια [23].

Οι κύριες πηγές ισομερών πολυδατίνης είναι τα ριζώματα και οι ρίζες της Fallopia japonica (Houtt.) Το Ronse Decraene (Polygonaceae), έχει χρησιμοποιηθεί από καιρό στην παραδοσιακή κινεζική και ιαπωνική ιατρική ως αντικαρκινικό, διουρητικό, αναλγητικό, αντιπυρετικό και αποχρεμπτικό στη διαχείριση της αθηροσκλήρωσης [24]. Ωστόσο, αυτό το προϊόν υπάρχει σε διάφορα άλλα γένη όπως Rumex, Picea, Rosa, Quercus και Malus. Το Polydatin έχει λάβει παρόμοια εκτίμηση με τη ρεσβερατρόλη, επειδή οι συγκεντρώσεις γλυκοσιδών είναι συνήθως υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις αγλυκόνης στο κόκκινο κρασί και σε άλλα προϊόντα σταφυλιού. Η ακριβής αναλογία των γλυκοζυλιωμένων μορφών προς τις αγλυκόνες στο κρασί βασίζεται σε διάφορες πτυχές όπως η μέθοδος ζύμωσης και οι οικολογικές συνθήκες στους αμπελώνες [25].

Συχνά απαιτούνται φαρμακοκινητικές μελέτες για την αποτελεσματική και ασφαλή κλινική χρήση των φαρμάκων. Η απορρόφηση, η κατανομή και ο μεταβολισμός της πολυδατίνης συνδέονται με τη βιοδραστηριότητά της. Η πολυδατίνη μπορεί να έχει υψηλότερη βιοδιαθεσιμότητα και καλύτερη αντιοξειδωτική λειτουργία σε σύγκριση με τη ρεσβερατρόλη. Επιπλέον, η εντερική απορρόφηση της πολυδατίνης είναι υψηλότερη από τη ρεσβερατρόλη που παράγεται από ομάδες γλυκόζης [26]. Η πολυδατίνη εισέρχεται στο κύτταρο μέσω ενός μηχανισμού ενεργού φορέα γλυκόζης και παθητικής διάχυσης, ενώ η ρεσβερατρόλη απλώς διεισδύει παθητικά στις κυτταρικές μεμβράνες [27]. Η ενεργός μεταφορά της πολυδατίνης διέρχεται κυρίως από έναν εξαρτώμενο από το νάτριο μεταφορέα γλυκόζης 1 (SGLT1), που υπάρχει κυρίως στα έντερα και στο στομάχι [16]. Δεδομένου ότι η περιεκτικότητα σε κύτταρα πολυδατίνης δεν είναι πολύ χαμηλή, υποδηλώνει ενεργή μεταφορά πολυδατίνης από το SGLT1 [21,27].

Η πολυδατίνη χρησιμοποιεί δύο πιθανές οδούς για να απογλυκοζυλιωθεί από την τρανς-ρεσβερατρόλη. Η κύρια οδός είναι η διάσπαση από κυτοσολική- -γλυκοσιδάση μετά από το SGLT1 που προκαλείται από τη διέλευση μέσω της μεμβράνης του ορίου βούρτσας. Ο δεύτερος μηχανισμός, ο οποίος συμβαίνει στην πλευρά του αυλού του επιθηλίου, είναι η απογλυκοζυλίωση από το δεσμευμένο στη μεμβράνη ένζυμο λακτάση-υδρολάση φλωριζίνης. Αυτός ο μηχανισμός ακολουθείται από παθητική διάχυση της απελευθερωμένης αγλυκόνης και πρόσθετη γλυκουρονοσύζευξη [17]. Αν και η ρεσβερατρόλη είναι πιο συσσωρευμένη και αφήνει περισσότερα υπολείμματα στα κύτταρα από την πολυδατίνη, ο χρόνος ημιζωής της πολυδατίνης είναι περίπου τέσσερις ώρες με υψηλότερο επίπεδο Cmax ρεσβερατρόλης στην ίδια δόση [27]. Ωστόσο, πρέπει να διερευνηθούν περισσότερες αναλυτικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό του trans-stilbene γλυκοζίτη κατά τη διάρκεια φαρμακοκινητικών μελετών [28]. Συνεπώς, η πολυδατίνη ως γλυκοσυλιωμένη ρεσβερατρόλη θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας με λιγότερους φαρμακοκινητικούς περιορισμούς σε σύγκριση με τη ρεσβερατρόλη.

3. Polydatin έναντι NDDs

Το Polydatin έχει επιδείξει αρκετές βιολογικές/φαρμακολογικές επιδράσεις, όπως αντιφλεγμονώδη [29], αντι-αποπτωτική [30] και αντιοξειδωτική [31], έναντι των NDDs [32]. Για την καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες, η πολυδατίνη αύξησε την αντιοξειδωτική ικανότητα μέσω των σχετικών αντιοξειδωτικών μεσολαβητών, του σχετιζόμενου με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2-παράγοντα 2 (Nrf2) και της sirtuin 1 (Sirt1) και των στοιχείων αντιοξειδωτικής απόκρισης (AREs) [18]. Η πολυδατίνη καταστέλλει το οξειδωτικό στρες μέσω διαμεσολαβητών που διασυνδέονται με φωσφοϊνοσιτιδικές 3-κινάσες (PI3K)/κινάση πρωτεΐνης Β (Akt) [33]. Αναστέλλει επίσης το οξειδωτικό στρες και μειώνει τη μικρογλοιακή απόπτωση μέσω της οδού Nrf2/αίμης οξυγενάσης (HO{17}}) [34]. Από τη φλεγμονώδη σκοπιά, καταστέλλοντας τον πυρηνικό παράγοντα κάπα Β (NF-κB), η πολυδατίνη μπορεί να σταματήσει την παραγωγή πρωτεΐνης/mRNA του μορίου διακυτταρικής προσκόλλησης-1 (ICAM-1). Η πολυδατίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-1 , TNF- και IL{-6) μειώνοντας τον υποδοχέα που μοιάζει με διόδια-2 (TLR-2 ) και το μονοπάτι NF-κB p65 [35]. Καθώς τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή ROS στα κύτταρα, όταν τα ενδοκυτταρικά μιτοχόνδρια είναι κατεστραμμένα, η μεταφορά ηλεκτρονίων είναι ανώμαλη και η παραγωγή ROS αυξάνεται, γεγονός που τελικά επιταχύνει την έναρξη της απόπτωσης [36].

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει την ευεργετική επίδραση της πολυδατίνης στα μιτοχόνδρια από μια νέα προοπτική. Η πολυδατίνη έχει θεωρηθεί ότι καταστέλλει την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c που σχετίζεται με τα μιτοχόνδρια, επιπλέον καταστέλλει την κασπάση-9 και την κασπάση-3 [37]. Η πολυδατίνη πιστεύεται ότι μειώνει την απελευθέρωση ROS και βελτιώνει τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα διαμορφώνοντας το μονοπάτι Sirt3/superoxide dismutase 2 (SOD2). Το SOD2 είναι ένα μιτοχονδριακό αντιοξειδωτικό ένζυμο του οποίου η δραστηριότητα διαμεσολαβείται από το Sirt3 [38]. Συνολικά, διαμορφώνοντας αρκετούς μεσολαβητές σε μονοπάτια φλεγμονώδους/αποπτωτικής/αυτοφαγίας/ οξειδωτικού στρες, η πολυδατίνη θα μπορούσε να είναι ένας ελπιδοφόρος υποψήφιος για την καταπολέμηση των ΜΔΔ.

3.1. Polydatin κατά της AD, και της Γνωστικής/Μνήμης Δυσλειτουργίας

Ως η πιο κοινή μορφή NDD, η AD χαρακτηρίζεται από σταδιακή μείωση της μνήμης και νοητική ανεπάρκεια σε όλες τις πτυχές της ικανότητας ενός ατόμου να εκτελεί καθημερινές δραστηριότητες, με άγνωστα αίτια [39]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η συσσώρευση παλαιών εξωκυτταρικών πλακών, που αποτελούνται κυρίως από το αμυλοειδές βήτα-πεπτίδιο (A) και οζίδια ενδοκυτταρικών ινών που αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες, παίζει ουσιαστικό ρόλο στη νευροπαθολογία της AD [40-42]. Εκτός αυτού, πολλά φλεγμονώδη, αποπτωτικά και οξειδωτικά μονοπάτια βρίσκονται πίσω από την παθογένεση της AD. Λόγω πολλών παθοφυσιολογικών μηχανισμών για την AD, δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί αποτελεσματική θεραπεία. Τα φυσικά προϊόντα έχουν δείξει ευεργετικά θεραπευτικά αποτελέσματα στην AD [43]. Μεταξύ των φυσικών οντοτήτων, η από του στόματος χορήγηση πολυδατίνης θα μπορούσε να μειώσει δραματικά την παραγωγή μηλονοδιαλδεΰδης (MDA) και να αυξήσει τη δραστηριότητα των αντιοξειδωτικών SOD και καταλάσης (CAT) για την προστασία των βλαβών μάθησης και μνήμης in vivo. Επιπλέον, μείωσε τη βλάβη που προκαλείται από ανεπάρκεια οξυγόνου-γλυκόζης σε καλλιεργημένους νευρώνες [44]. Tong et al. διερεύνησε την προστατευτική δράση της πολυδατίνης σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, οι περισσότεροι από τους οποίους είχαν γνωστικές διαταραχές λόγω της χρήσης φαρμάκων χημειοθεραπείας.

Στη μελέτη τους, η πολυδατίνη, σε ημερήσια δόση 50 mg/kg, μείωσε τη γνωστική εξασθένηση που προκαλείται από τη δοξορουβικίνη και αποκατέστησε τη δομή του ιππόκαμπου του ιππόκαμπου. Επιπλέον, η πολυδατίνη μείωσε το στρες που προκαλείται από τη δοξορουβικίνη ρυθμίζοντας το Nrf2, ενεργοποιώντας την οδό NF-κB και μειώνοντας την απόπτωση [45,46]. Σε μια άλλη μελέτη, η πολυδατίνη αναφέρθηκε ότι προστατεύει από την αποτυχία μάθησης και μνήμης σε νεογνούς αρουραίους με υποξική-ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη (HIBI) που προκαλείται από μονόπλευρη απολίνωση της καρωτίδας. Επιπλέον, η πολυδατίνη μείωσε την ανεπάρκεια μνήμης και αύξησε την έκφραση του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο του ιππόκαμπου (BDNF) σε αρουραίους με HIBI [47]. Επιπλέον, σε μια μελέτη σχετικά με τη γνωστική λειτουργία αρουραίων που εκτέθηκαν σε χρόνια αιθανόλη, η πολυδατίνη αύξησε την κυτταρική επιβίωση ενώ μείωσε το επίπεδο έκφρασης της εξαρτώμενης από κυκλίνη κινάσης 5 (cdk5) και ανέστρεψε λειτουργικά ελαττώματα σε ποντίκια που έλαβαν αιθανόλη που αξιολογήθηκαν με τη δοκιμή νερού Morris. 48]. Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη, η πολυδατίνη έχει δείξει προστατευτικούς ρόλους έναντι διαταραχών που σχετίζονται με την άνοια, εξασθενώντας πολλές δυσρυθμισμένες οδούς, συμπεριλαμβανομένης της καταστολής της νευροαπόπτωσης, του οξειδωτικού στρες, του υποτύπου 2B του υποδοχέα D-ασπαρτικού Ν-μεθυλεστέρα (NR2B), των γεροντικών πλακών, των νευροϊνιδικών εμπλοκών, και [20].

Αναφέρθηκε επίσης από τους Rivière et al. [49,50]. Ως άλλος αντι-AD μηχανισμός της πολυδατίνης, μια in vitro αύξηση στους 3 και 7 νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChRs) θα μπορούσε να βοηθήσει στην καταπολέμηση των NDDs [51]. Κατά τη διάρκεια μιας in vivo μελέτης, η ρύθμιση του NR2B από την πολυδατίνη στον προμετωπιαίο φλοιό των αρουραίων μείωσε τις βλάβες μάθησης και μνήμης [52]. Ως εκ τούτου, η πολυδατίνη θα μπορούσε να είναι χρήσιμος υποψήφιος για την πρόληψη της AD και της γνωστικής/μνήμης εξασθένησης σε διάφορες περιπτώσεις. Ένα τέτοιο αποτέλεσμα ασκείται μέσω της διαμόρφωσης πολλών απορυθμισμένων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων των βαθμολογιών νευρολογικού ελλείμματος, του οξειδωτικού στρες (π.χ. Nrf2, SOD, CAT), της φλεγμονής (π.χ., NF-κB), καθώς και των A , BDNF και nAChRs.

3.2. Polydatin κατά Π.Δ

Η PD είναι μια πάθηση που σχετίζεται με τη γήρανση και ο δεύτερος πιο σημαντικός λόγος για NDDs [53]. Η PD είναι γνωστή για την ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια του μεσοεγκεφάλου και τη συσσώρευση -συνουκλεϊνών που ονομάζονται σώματα Lewy. Επιπλέον, βλάβες σε μη ντοπαμινεργικές οδούς προκαλούν μη κινητικές και κινητικές δυσλειτουργίες [54]. Λόγω της χαμηλής αποτελεσματικότητάς τους και των δυσμενών παρενεργειών, οι παραδοσιακές θεραπείες για την PD είναι δύσκολο να εφαρμοστούν και χρειάζεται πλέον η ανάπτυξη νέων καινοτόμων και ασφαλών παραγόντων. Το οξειδωτικό στρες και η νευροφλεγμονή παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της PD [55]. Ως εκ τούτου, η πρόληψη των απορυθμισμένων μεσολαβητών αυτών των οδών έχει σημαντικό ρόλο στην απαγόρευση της διάδοσης της PD. Από παθοφυσιολογική άποψη, η αποικοδόμηση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας προκαλείται από την κληρονομική ευαισθησία και απόκριση σε επιβλαβή περιβαλλοντικά ερεθίσματα [56]. Bai et al. ανέφερε ότι η πολυδατίνη θα μπορούσε να παίξει κρίσιμο ρόλο στην καταπολέμηση της PD. Επιπλέον, η πολυδατίνη μείωσε σημαντικά την απόπτωση και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια της ανεπάρκειας ροτενόνης/Παρκίνης που προκλήθηκε σε μια ανθρώπινη ντοπαμινεργική νευρωνική κυτταρική σειρά, SH-SY5Y. Στη μελέτη τους, η πολυδατίνη κατέστειλε τον επαγόμενο από τη ροτενόνη κυτταρικό θάνατο, το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης (MMP), το Sirt 1, το DJ1 και την παραγωγή ROS. Η μελέτη τους διαπίστωσε ότι όταν το γονίδιο 5 (Atg5) που σχετίζεται με την αυτοφαγία αναστέλλεται βιολογικά, τα ευεργετικά αποτελέσματα της πολυδατίνης αναστέλλονται εν μέρει, υποδηλώνοντας νευροπροστασία με τη μεσολάβηση Atg [57]. Το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το παρκίν, η ανεπάρκεια αυτοφαγίας με δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και η επέκταση της μιτοχονδριακής σύντηξης ανακουφίστηκαν από την πολυδατίνη [58]. Η θεραπεία με πολυδατίνη μπορεί επίσης να αναστρέψει ανωμαλίες στη μορφολογία των μιτοχονδρίων και στην κινητική δυσλειτουργία σε ένα μοντέλο PD Drosophila που προκαλείται από ανεπάρκεια Parkin [57]. Στην παθογένεια της PD, η νευροφλεγμονή υπερενεργοποιεί τη μικρογλοία και έχει ως αποτέλεσμα την καταστροφή των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Ως αποτέλεσμα, η μείωση της μικρογλοιακής δραστηριότητας θα μπορούσε να βοηθήσει στη διαχείριση της PD [59].

Η πολυδατίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να προστατεύσει την κινητική επιδείνωση της μέλαινας ουσίας και να διατηρεί τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και την κινητική λειτουργία καταστέλλοντας τους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές και τη μικρογλοία [60,61]. Οι Huang et al. έδειξε ότι η πολυδατίνη προκάλεσε αύξηση στα Nrf2, p-Akt και κινάση συνθάσης του p-γλυκογόνου-3 (GSK-3 ) Ser9, ενεργοποίησε τα μικρογλοιακά BV-2 κύτταρα και κατέστειλε το NF-κB και την προφλεγμονώδη μεσολαβητές στη μέλαινα ουσία της PD αρουραίου που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτη (LPS). Η πολυδατίνη ανέστειλε επίσης τον ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό που προκαλείται από την ενεργοποίηση των μικρογλοίων μέσω της διαμόρφωσης της οδού σηματοδότησης Akt/GSK-3 /Nrf2/NF-κB [62]. Αξίζει να σημειωθούν οι αποκλίσεις στις αντι/προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μετά την ενεργοποίηση της μικρογλοίας. Αποκαλύπτει την πολυπλοκότητα της μικρογλοιακής ρύθμισης του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της κρίσιμης M1 (φλεγμονώδης μικρογλοία) και M2 (αντιφλεγμονώδους μικρογλοίας).

Οι ενεργοποιήσεις μικρογλοίας, ειδικά ο τύπος Μ1, έχουν θεωρηθεί κρίσιμος ενορχηστρωτής στην πυροδότηση φλεγμονωδών αποκρίσεων κατά τη διάρκεια των NDDs. Ωστόσο, η παραγωγή/απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών έχει επισημανθεί ως κοινό χαρακτηριστικό που σχετίζεται με τη μικρογλοιακή απόκριση, η οποία σχετίζεται στενά με την ανισορροπημένη ομοιόσταση των πρωτεϊνών στα NDDs [63]. Έτσι, η ρύθμιση της ενεργοποίησης της μικρογλοίας θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την πολυδατίνη στην καταπολέμηση των NDDs. Η διαταραχή της γλυκόλυσης και η μείωση της παραγωγής ATP είναι άλλοι παράγοντες που εμπλέκονται στη δυσλειτουργία των ντοπαμινεργικών νευρώνων και στην ανάπτυξη PD [64]. Οι Zhang et al. έδειξε ότι η πολυδατίνη μπορεί να βελτιώσει τη γλυκόλυση, το μεταβολισμό της γλυκόζης, την παραγωγή ATP και την κινητική δυσλειτουργία σε ποντίκια με 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη (MPTP) -προκλήθηκε πρώιμος ντοπαμινεργικός νευρωνικός εκφυλισμός. Στη μελέτη τους, η πολυδατίνη απέτρεψε την απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στο ραβδωτό σώμα και τη μέλαινα ουσία, καταστέλλοντας έτσι τη νευρική απόπτωση (Bax και διασπασμένη κασπάση{10}}) και βελτιώνοντας την κινητική λειτουργία σε ποντίκια [65].

Η καταστολή του συμπλόκου Ι της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και το αυξημένο οξειδωτικό στρες είναι μεταξύ των πρώτων ερεθισμάτων στην παθογένεση της PD [66]. Σε μια in vitro μελέτη, η μείωση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, η αναστολή της απόπτωσης και η ενεργοποίηση της ενεργοποιούμενης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (MAPK) εισάγονται ως οι κύριοι νευροπροστατευτικοί μηχανισμοί της πολυδατίνης στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες [67]. Μια μελέτη των Ahmed et al. έδειξε ότι η πολυδατίνη (3 mg/kg, ενδοπεριτοναϊκά) διέθετε νευροπροστατευτική δράση στην εξασθένιση του εκφυλισμού των ντοπαμινεργικών νευρώνων στις μελανοβρώμικες περιοχές του εγκεφάλου. Έδειξαν επίσης ότι η πολυδατίνη βελτίωσε τη νευροκινητική συμπεριφορά σε ένα μοντέλο αρουραίου με επαγόμενη από ροτενόνη PD. Έτσι, η προστατευτική δράση της πολυδατίνης έναντι του εκφυλισμού του ραβδωτού σώματος παρουσιάζεται στην έκθεσή τους [68]. Σε μια παρόμοια αναφορά, η πολυδατίνη απέτρεψε σημαντικά τις προκαλούμενες από τη ροτενόνη δυσρυθμίσεις του MDA, του SOD μαγγανίου, της γλουταθειόνης και της θειορεδοξίνης στο ραβδωτό σώμα. Επιπλέον, η πολυδατίνη ανέστειλε τον νευροεκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων που προκαλείται από τη ροτενόνη στη μέλαινα ουσία [61]. Η πολυδατίνη, ως εξισορροπητής, μπορεί επομένως να είναι μια στρατηγική θεραπείας για την PD μειώνοντας το οξειδωτικό στρες, καθώς και τον έλεγχο των αυτοφαγικών μηχανισμών και της μιτοχονδριακής σύντηξης.

Οι αρουραίοι Sprague-Dawley που έλαβαν 30 mg/kg πολυδατίνης ενδοπεριτοναϊκά μετά από TBI μειώθηκαν στο ROS και εμπόδισαν την επαγόμενη από TBI έκφραση MDA ενώ αύξησαν τα επίπεδα SOD σε φλοιούς που είχαν υποστεί βλάβη. Στη μελέτη τους, η πολυδατίνη εμπόδισε την κατάρρευση της MMP και τον προηγούμενο πόρο μετάβασης του μιτοχονδρίου από το άνοιγμα του TBI και μείωσε την απόκριση στρες του ενδοπλασματικού δικτύου μετά από TBI [69]. Συνεπώς, η πολυδατίνη μείωσε σημαντικά την ενεργοποίηση της ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης που σχετίζεται με το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, που περιείχε αποκλεισμένη φωσφορυλίωση ρ-εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης κινάσης (ERK), μείωσε τη ματισμένη XBP-1 και διέσπασε την παραγωγή μεταγραφικού παράγοντα ενεργοποίησης 6 (ATF6 επίσης) την έκφραση των ρυθμιζόμενων από τη γλυκόζη πρωτεϊνών (GRP78). Επιπλέον, η πολυδατίνη ρύθμισε το μονοπάτι σηματοδότησης p38MAPK και τη μιτοχονδριακή αποπτωτική οδό (π.χ. κασπάση-3/9) και βελτίωσε τις νευρολογικές βαθμολογίες και τη διάρκεια επιβίωσης σε αρουραίους TBI [69].

Σε μια άλλη αναφορά, η πολυδατίνη προστάτευσε έναντι του ΚΝΜ καταστέλλοντας το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση που διέρχεται μέσω της σηματοδότησης Nrf2/HO-1 in vitro και in vivo [34]. Η πολυδατίνη αύξησε επίσης τη νευρωνική βιωσιμότητα και προστατεύει από στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης/επαγόμενη από επανοξυγόνωση μιτοχονδριακή βλάβη και απόπτωση με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Επιπλέον, η πολυδατίνη ρυθμίζει τη δραστηριότητα των νευρωνικών μιτοχονδρίων, συμπεριλαμβανομένων των MMP, των επιπέδων ενδοκυτταρικού ασβεστίου, του ανοίγματος του μεταβατικού πόρου της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (mPTP), της παραγωγής ROS και των επιπέδων τριφωσφορικής αδενοσίνης. Από μηχανιστική προοπτική, η πολυδατίνη κατέστειλε το Keap1 και ρύθμισε προς τα πάνω το Nrf2/HO-1 και την αφυδρογονάση NAD(P)H κινόνης 1 (NQO-1) σε κινητικούς νευρώνες νωτιαίου μυελού με στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης/επαναοξυγόνωση . Επιπλέον, η πολυδατίνη ανέστρεψε τη μιτοχονδριακή και νευρωνική βλάβη που προκλήθηκε από την ισχαιμία/επαναιμάτωση του νωτιαίου μυελού σε ένα μοντέλο ποντικού, μερικώς κατεσταλμένη από τον αναστολέα Nrf2. Αυτό αντιπροσωπεύει ότι τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα της πολυδατίνης περνούν μέσω της οδού Nrf2/ARE [73].

Η εμπλοκή του Nrf2 στη νευρωνική διαφοροποίηση τόσο σε in vivo όσο και σε in vitro μελέτες παρέχονται επίσης από τους Zhan et al. [74]. Η συμμετοχή του Nrf2/ARE στις προστατευτικές επιδράσεις της πολυδατίνης παρουσιάζεται επίσης σε άλλες αναφορές [75]. Σε αυτή τη γραμμή, η ανασταλτική επίδραση της πολυδατίνης στη φερρόπτωση φάνηκε τόσο in vitro όσο και σε ποντίκια TBI. Αυτές οι αποκρίσεις εφαρμόστηκαν αποτρέποντας τη συσσώρευση ελεύθερου Fe2 plus, αυξάνοντας το MDA και μειώνοντας την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx) [76]. Οι πιο κοινές αιτίες τραυματικού τραυματισμού του νωτιαίου μυελού (SCI) είναι οι συγκρούσεις με κινητήρα/αυτοκίνητο, η κακοποίηση και οι πτώσεις [77]. Όχι απροσδόκητα, επιδημιολογικές δοκιμές ανακάλυψαν ότι η ΚΝΜ υπήρχε κυρίως σε νεαρούς άνδρες και οδήγησε σε δια βίου γνωστικά ελαττώματα που μειώνουν σημαντικά την ποιότητα ζωής τους [78]. Η ΚΝΜ χαρακτηρίζεται από διάφορα συμπτώματα, όπως παράλυση των άκρων, απώλεια αίσθησης στα κάτω άκρα και ουροκρατία ή πρόσθεση. Ένας αυξανόμενος όγκος ερευνών υποδηλώνει ότι η συσσώρευση φλεγμονωδών κυτοκινών κατά μήκος του κατεστραμμένου νωτιαίου μυελού είναι μια από τις κύριες πτυχές κινδύνου για παθολογικά συμπτώματα SCI [10,11].

Τα ευρήματα έδειξαν ότι αρκετές προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένου του ανασταλτικού παράγοντα μετανάστευσης των μακροφάγων (MIF), της ιντερλευκίνης-1 (IL-1), της IL-6 και του παράγοντα νέκρωσης όγκου-, εντείνονται σταθερά μετά από συμπίεση SCI [9]. Για τη ρύθμιση αυτών των μηχανισμών, η πολυδατίνη εγχύθηκε σε ενήλικους αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dawley σε μία μόνο ενδοπεριτοναϊκή δόση. Σε αυτή τη γραμμή, η πολυδατίνη μείωσε σημαντικά το οίδημα του νωτιαίου μυελού και τις μορφολογικές αλλαγές in vivo. Επίσης, μείωσε το μονοξείδιο του αζώτου (NO) στους ιστούς του νωτιαίου μυελού των αρουραίων SCI, το οποίο ήταν σύμφωνο με το πρότυπο παραγωγής επαγώγιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου (iNOS).

Κατά συνέπεια, το LPS αύξησε τα επίπεδα πρωτεΐνης και mRNA του iNOS στα κύτταρα BV2 και η πολυδατίνη ανέστρεψε αυτές τις αλλαγές [78]. Κατά συνέπεια, η πολυδατίνη μείωσε την επαγόμενη από το LPS αύξηση του ΝΟ και την απόκριση στη φλεγμονώδη μικρογλοία. Η πολυδατίνη μείωσε επίσης σημαντικά την IL-6, την IL-1 και τον TNF- μετά από μία μόνο ένεση και ανέστειλε την ανάπτυξη φλεγμονωδών κυτοκινών στους ιστούς του νωτιαίου μυελού μετά από SCI. Επιπλέον, η πολυδατίνη εμπόδισε την επαγόμενη από το LPS ενεργοποίηση του NF-κB στα μικρογλοία BV2 και ανέστειλε τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών NLRP3 [78]. Αυτό το στιλβένιο εξασθένησε την οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλείται από την ΤΒΙ καταστέλλοντας τον σχηματισμό εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων που προκαλείται από το S100B [79]. Η πολυδατίνη μείωσε επίσης σημαντικά το MDA ενώ αύξησε τα SOD, GPx, CAT και το επίπεδο της συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας στον εγκέφαλο και το ήπαρ. Επιπλέον, η πολυδατίνη μείωσε τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές του ορού, όπως η IL-6, η IL-1 και ο TNF-. Ρύθμισε επίσης την αύξηση του λόγου κασπάσης-3 και Bcl-2/Bax που προκαλείται από D-γαλακτόζη στο ήπαρ και τον εγκέφαλο [30]. Συνολικά, ο κρίσιμος ρόλος της πολυδατίνης στη διαμόρφωση των Nrf2/ARE, ERK/MAPK και των διασυνδεδεμένων αποπτωτικών/φλεγμονωδών μονοπατιών θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο στη διαμόρφωση των τραυματισμών του εγκεφάλου/SCI.

3.4. Polydatin κατά του εγκεφαλικού: Ως συζευγμένη επιπλοκή σε NDDs

Το εγκεφαλικό επεισόδιο είναι μια από τις πιο σοβαρές εγκεφαλοαγγειακές διαταραχές, που επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών [80]. Περαιτέρω στοιχεία και μηχανισμοί της πολυδατίνης προστατεύουν από την εγκεφαλική ισχαιμία. Έχουν αναφερθεί δύο διαφορετικά στοιχεία, συγκεκριμένα η αναστολή της βαθμολογίας του νευρολογικού ελλείμματος και ο περιορισμός του όγκου του εγκεφαλικού εμφράγματος σε αρουραίους με απόφραξη της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας μετά από θεραπεία με πολυδατίνη. Έχουν παρασχεθεί διάφοροι μηχανισμοί για αυτές τις δύο επιδράσεις της πολυδατίνης [81]. Το ισχαιμικό εγκεφαλικό αυξάνει τη νευροφλεγμονή και το ROS. Shah et al. ερεύνησε τη νευροπροστατευτική δράση της πολυδατίνης έναντι της ισχαιμικής εγκεφαλικής βλάβης σε μοντέλο επίμυος χρόνιας απόφραξης της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας (MCAO). Τα αποτελέσματά τους έδειξαν ότι η πολυδατίνη ελαχιστοποίησε τον όγκο του εμφράγματος και μετριούσε τα νευροσυμπεριφορικά ελαττώματα περιορίζοντας την ενεργοποίηση της p38MAPK και της N-τερματικής κινάσης c-Jun, καταστέλλοντας έτσι τη νευροφλεγμονή και το ROS.

Έδειξαν επίσης ότι η πολυδατίνη ρύθμισε προς τα πάνω τα ενδογενή αντιοξειδωτικά Nrf2, HO-1 και το μονοπάτι της θειορεδοξίνης και μείωσε τη φλεγμονή και το ROS στον ιστό του φλοιού [82]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες είναι δύο κύριοι παράγοντες στην εγκεφαλική ισχαιμική παθογένεση. Σε αυτή τη γραμμή, η ενεργοποίηση του NF-κB παίζει κρίσιμο ρόλο στη φλεγμονή. Επιπλέον, τα χαμηλά επίπεδα ογκογονιδίου που σχετίζεται με το γλοίωμα Patched-1 (Ptch1), homolog1 (Gli1) και SOD1 θα οδηγήσουν σε οξειδωτικό στρες. Οι Ji et al. απέδειξε ότι η πολυδατίνη θα μπορούσε να προστατεύσει τον εγκέφαλο των αρουραίων με μόνιμο MCAO. Τέτοια αποτελέσματα ασκήθηκαν με τη ρύθμιση της φλεγμονής μέσω της μείωσης του NF-κB και της εξασθένησης του οξειδωτικού στρες μέσω της αύξησης της έκφρασης Ptch1, Gli1, SOD1, καθώς και βελτίωσης της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού [83].

Επιπλέον, εντοπίστηκαν οι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της πολυδατίνης στη νευρολογική λειτουργία και στην οδό Nrf2 των αρουραίων με εγκεφαλική αιμορραγία. Η μελέτη τους έδειξε ότι η πολυδατίνη ενίσχυσε τη νευρολογική λειτουργία και μείωσε το οξειδωτικό στρες στους αρουραίους ελέγχοντας το μονοπάτι Nrf2/ARE και την παραγωγή γονιδίων κατάντη [84]. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η απόπτωση εμπλέκονται στη διαδικασία του ισχαιμικού εγκεφαλικού. Στη μελέτη των Gao et al., αξιολογήθηκε η νευροπροστατευτική δράση της πολυδατίνης. Τα αποτελέσματά τους κατέδειξαν την αντι-αποπτωτική δράση της πολυδατίνης και βελτιωμένη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία λόγω ισχαιμικού τραυματισμού/επαναιμάτωσης σε μοντέλο MCAO επίμυος. Η αύξηση του Bcl-2 και η μείωση του κυτοχρώματος c, του Bax και των κασπασών-3/9 είναι κεντρικά συνδεδεμένοι προστατευτικοί μηχανισμοί [37].

Λαμβάνοντας υπόψη το ρόλο των μορίων κυτταρικής προσκόλλησης (CAMs) στην ανάπτυξη εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων που προκαλούνται από ισχαιμία/επαναιμάτωση σε μοντέλο MCAO αρουραίου, οι Cheng et al. διαπίστωσε ότι η πολυδατίνη μπορεί να μειώσει τον όγκο του εμφράγματος του εγκεφάλου μειώνοντας τα επίπεδα των CAM σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, καθώς και τη συμμετοχή της Ε-σελεκτίνης, της L-σελεκτίνης, των ιντεγκρινών, του ICAM-1 και της προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων μόριο-1 (VCAM-1) [85]. Το αντίγραφο 1 αδενοκαρκινώματος πνεύμονα που σχετίζεται με μετάσταση (MALAT1) είναι ένα μη κωδικοποιητικό RNA που έχει ρόλο στην προστασία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μετά από ένα ισχαιμικό συμβάν. Στη μελέτη των Ruan et al., έχει αποδειχθεί ότι η πολυδατίνη θα μπορούσε να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του MALAT1. Η Polydatin ξεκίνησε έναν καταρράκτη MALAT1/CREB/PGC-1 /PPAR που τελικά οδήγησε στην προστασία του εγκεφαλοαγγειακού ενδοθηλίου και της ακεραιότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού από την ισχαιμία [81]. Επιπλέον, οι Chen et al. ανακάλυψε ότι οι υψηλές δόσεις πολυδατίνης θα μπορούσαν να μειώσουν το οίδημα, τη φλεγμονή και την απόπτωση μετά από ένα ισχαιμικό συμβάν στον εγκεφαλικό ιστό μοντέλων αρουραίου με MCAO ρυθμίζοντας την έκφραση του p53 και του Notch1. Οι βαθμολογίες για τη νευρολογική λειτουργία και τις βαθμολογίες συμπεριφοράς βελτιώθηκαν επίσης σε τέτοια μοντέλα [86]. Κατά τη διάρκεια μιας in vitro μελέτης, οι προστατευτικές επιδράσεις της πολυδατίνης έχουν επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη ρύθμιση της δραστηριότητας προαγωγής της νευροσφαιρίνης (Ngb) και την έκφραση του mRNA [87].

Η πολυδατίνη μπορεί επίσης να ρυθμίσει την γονιδιακή έκφραση του Ngb μέσω της εξασθένησης των CREB, HIF-1, p56 και πρωτεΐνης 1 πρώιμης απόκρισης ανάπτυξης (Egr1). Επιπλέον, μια σχετιζόμενη με την πολυδατίνη μείωση του ΝΟ σχετιζόταν επίσης με την αύξηση της Ngb [88,89]. Από μια άλλη άποψη, η πολυδατίνη ανέστειλε σημαντικά το εγκεφαλικό οίδημα σε αρουραίους με εγκεφαλική αιμορραγία καταστέλλοντας τα διεγερτικά αμινοξέα [90]. Πέρα από το εγκεφαλικό επεισόδιο, η πολυδατίνη έχει δείξει πολλά άλλα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, στη μελέτη των Guan et al., η πολυδατίνη έδειξε δυνητικά αγχολυτικά αποτελέσματα και κατέστειλε τη νευροφλεγμονή σε ένα μοντέλο ποντικού χρόνιου πόνου μειώνοντας τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των TNF- και IL{11}} στην αμυγδαλή [91].

Διαφορετικοί μηχανισμοί χρησιμοποιούνται από την πολυδατίνη για την καταπολέμηση του εγκεφαλικού και του άγχους, συμπεριλαμβανομένων των Nrf2/HO-1/ARE, Bax/κασπασών, Egr1/Ngb, CREB και PGC-1. Επιπλέον, η αντιοξειδωτική δράση, η βελτίωση της μιτοχονδριακής υγείας, η σάρωση ελεύθερων ριζών, οι αντι-αποπτωτικές/αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες, η προς τα πάνω ρύθμιση της οδού BDNF/Shh/Ngb και η προς τα κάτω ρύθμιση των CAM είναι άλλοι προστατευτικοί μηχανισμοί της πολυδατίνης [19. ,92]. Ολόκληρο το σύνολο των νευροφαρμακολογικών χαρακτηριστικών της πολυδατίνης έναντι AD, PD, TBI/SCI και εγκεφαλικού επεισοδίου παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Συνολικά, χρησιμοποιώντας αρκετούς μηχανισμούς και τη ρύθμιση διαφόρων απορυθμισμένων οδών, η πολυδατίνη θα μπορούσε να είναι ένα πολλά υποσχόμενο νευροπροστατευτικό φυτοχημικό έναντι της PD, AD , TBI/SCI και εγκεφαλικό επεισόδιο (Εικόνα 2).

4. Polydatin Novel Delivery Systems: Nanoformulations, and Targeted

Θεραπεία Η νανοϊατρική είναι η ιατρική χρήση της νανοτεχνολογίας που χρησιμοποιεί βιοσυμβατά, χαμηλής τοξικότητας νανοϋλικά και νανοσωματίδια για τον έλεγχο της φαρμακοκινητικής του φαρμάκου, του ρυθμού χορήγησης και της βιοδιαθεσιμότητας [96]. Επιπλέον, η πολυδατίνη μπορεί να προστατεύει από εγκεφαλική βλάβη, νεφρικά προβλήματα, καρδιακή ανεπάρκεια και βελτιώνει το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων [97,98]. Ωστόσο, οι θεραπευτικές δραστηριότητες της πολυδατίνης περιορίζονται λόγω της ασθενούς υδατοδιαλυτότητας, της χημικής ανισορροπίας σε υδατικό αλκαλικό μέσο και του ουσιαστικού μεταβολισμού πρώτης διόδου. Για την αντιμετώπιση αυτών των περιορισμών, οι ανακυκλώσιμες νανοδομές έχουν τραβήξει την προσοχή λόγω των δυνατοτήτων τους στην παροχή φαρμάκων και την επιτυχή απομάκρυνση από το σώμα [11].

Με αυτόν τον τρόπο, νανοσωματίδια φορτωμένα με χιτοζάνη που χορηγούνται καθημερινά με γαστρική διασωλήνωση για περίπου ένα μήνα βελτίωσαν την επίδραση της πολυδατίνης σε αρσενικούς αλμπίνους Wistar [99]. Στον σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), η πολυδατίνη χρησιμοποιήθηκε λόγω των διάφορων θεραπευτικών μηχανισμών της που συνίστανται στον έλεγχο της παραγωγής ελεύθερων ριζών και της μιτοχονδριακής δραστηριότητας, καθώς και στη ρύθμιση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες [97,98]. Οι αντι-υπεργλυκαιμικές και αντιοξειδωτικές επιδράσεις της πολυδατίνης οδήγησαν σε σημαντική μείωση της αιμοσφαιρίνης A1C σε διαβητικούς αρουραίους που έλαβαν θεραπεία και η θεραπεία οδήγησε σε σημαντική αύξηση στα επίπεδα ηπατικού γλυκογόνου, η οποία μπορεί να είναι δευτερογενής σε βελτιωμένα επίπεδα ινσουλίνης και παρέμβαση [98]. Εκτός από τη χαμηλή υδατοδιαλυτότητά της, η μειωμένη αποτελεσματικότητα και ο κίνδυνος ασφάλειας της πολυδατίνης πρέπει να αντιμετωπιστεί πριν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Με αυτόν τον τρόπο, τα ευαίσθητα στο μικροπεριβάλλον νανοσωματίδια έχουν δείξει σημαντικές υποσχέσεις για την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των λιπόφιλων ουσιών [100]. Η εξάντληση της ηπατικής ίνωσης σε ποντίκια στα οποία δόθηκε μικκύλιο φορτωμένο με πολυδατίνη (PD-MC) επαληθεύτηκε μετρώντας την υδροξυπρολίνη και τις ινωτικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένου του κολλαγόνου τύπου 1 (Col1), αναστολέα ιστού μεταλλοπρωτεϊνασών 1 (TIMP-1), μετασχηματιστικής ανάπτυξης παράγοντα-βήτα (TGF-) και PD-MC, τα οποία όχι μόνο ανέστειλαν τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των ηπατοκυττάρων αλλά έδειξαν επίσης αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Η αντιφλεγμονώδης δράση του PD-MC συνδέθηκε με την ικανότητά του να καταστέλλει το μονοπάτι σηματοδότησης ROS και TLR4/NF-B p65. Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με PD-MC είχαν σημαντικά λιγότερο ηπατικό οξειδωτικό στρες λόγω των χαμηλότερων επιπέδων της 4-Hydroxynonenal (4-HNE) [101].

Η πολυδατίνη έχει σαφή επίδραση στο καρδιακό σύστημα, ενεργώντας ως αντιπηκτικό, αντιφλεγμονώδες, αντιαθηροσκληρωτικό, αντι-υπερχοληστερολαιμικό και αντι-ισχαιμικό παράγοντα. Μειώνει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, αυξάνει τη μικροκυκλοφορία, ενισχύει το ενδοθήλιο και το νευρικό σύστημα και ανακουφίζει από τον βήχα και το άσθμα, που μπορεί να βρεθεί ότι διαχειρίζονται το σοκ [21]. Ωστόσο, η περιορισμένη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα (χρόνος ημιζωής 8–14 λεπτά) και η χαμηλή διαλυτότητα (η υψηλότερη διαλυτότητα εκτιμάται ότι είναι 30 g/mL στο νερό στους 25 ◦C) πολυδατίνης έχουν περιορίσει τη χορήγησή της [21,102]. Κατά συνέπεια, τα λιποσώματα έχουν δείξει αυξημένη διαλυτοποίηση και σταθεροποίηση, ενώ παρέχουν επίσης καλές συγκεντρώσεις φαρμάκου για υδατοδιαλυτά και λιποδιαλυτά φάρμακα. Το σύστημα λιποσωμάτων με πολυδατίνη (10 mg/kg) ισορροπήθηκε σε αρουραίους Sprague-Dawley. Τα μακροχρόνια χαρακτηριστικά του φορτωμένου με πολυδατίνη λιποσωμικού συστήματος μπορούν να βελτιώσουν την απορρόφηση της πολυδατίνης στο πεπτικό σύστημα, αλλά δεν υπάρχουν ιστοπαθολογικές τροποποιήσεις οργάνων μετά τη θεραπεία με το φορτισμένο με πολυδατίνη λιπόσωμα [102].

Στον καρκίνο, οι παραδοσιακές θεραπευτικές επιλογές, όπως η χειρουργική επέμβαση, η χημειοθεραπεία, η ραδιενέργεια, η ανοσοθεραπεία και οι ορμονικές θεραπείες, είναι ανεπαρκείς για τον έλεγχο της εξέλιξης του καρκίνου [103]. Με αυτόν τον τρόπο, η πολυδατίνη έχει διάφορες ιδιότητες όπως αντιπολλαπλασιαστικές, αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές. Για τη βελτίωση της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας της πολυδατίνης και άλλων νέων θεραπειών, η παραγωγή νανοσωματιδίων έχει λάβει μεγάλη προσοχή [104]. Έτσι, η από του στόματος χορήγηση νανοσωματιδίων πολυ (γαλακτικού-συν-γλυκολικού οξέος) [PLGA] (polydatin-PLGA-NPS) με πολυδατίνη σε συριακούς χάμστερ είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερες ποσότητες υπεροξειδωτικών υποπροϊόντων λιπιδίων. Η θεραπεία με Polydatin-PLGA-NP μείωσε τα ιστολογικά συμπτώματα του όγκου από ακραία σε ήπια και εμπόδισε την ανάπτυξη ακανθοκυτταρικού καρκινώματος. Επιπλέον, η χορήγηση πολυδατίνης-PLGA-NPs οδήγησε σε σημαντική μείωση του όγκου και της εμφάνισης του όγκου. Τα Polydatin-PLGA-NPs αύξησαν σημαντικά τα ποσοστά ενζυματικών αντιοξειδωτικών όπως τα SOD, CAT και GPx, ενώ μειώνουν τον ρυθμό του κυτοχρώματος (Cyt) p450, του Cyt b5, της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης, της γ-γλουταμυλ τρανσφεράσης και της γλουταθειόνης που μειώνουν μεταξύ των μεταβολιζόντων ενζύμων των φάσεων I και II. Η θεραπεία με Polydatin-PLGA-NPS προκάλεσε απόπτωση μέσω της υπερέκφρασης της διατμημένης κασπάσης-3 και της πρόληψης της επαγόμενης από το διμεθυλβενζυλ ανθρακένιο μεταλλαγμένου p53 και της παραγωγής κυκλίνης-D1 με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [105].

Ως άλλη διαταραχή, το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου θεωρείται επί του παρόντος ότι προκύπτει από δυσλειτουργία στον άξονα εγκεφάλου-εντέρου, συμπεριλαμβανομένων τόσο των κεντρικών όσο και των περιφερειακών οδών, και ειδικότερα, που περιλαμβάνει υποδοχείς κανναβινοειδών και επηρεάζει τη δραστηριότητα των περισσότερων κυττάρων. Για να ρυθμιστούν αυτοί οι απορυθμισμένοι μηχανισμοί, η επίδραση μιας συν-μικρονοποιημένης μορφής παλμιτοϋλαιθανολαμίδης/πολυδατίνης εξετάστηκε σε 157 ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου [106]. Συνολικά, εκτός από την υψηλή αποτελεσματικότητά της και τα καταλληλότερα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της πολυδατίνης, η χρήση νέων συστημάτων χορήγησης αυτού του δευτερογενούς μεταβολίτη θα μπορούσε να αυξήσει τη σχετική αποτελεσματικότητα και να μειώσει ορισμένους από τους εναπομείναντες περιορισμούς των φυτοχημικών, αυξάνοντας τη διαλυτότητα/βιοδιαθεσιμότητα και μειώνοντας τους κινδύνους ασφάλειας. Το Σχήμα 3 δείχνει τα νέα συστήματα παροχής πολυδατίνης.

5. Συμπεράσματα

Η πολυδατίνη είναι ένας δευτερογενής μεταβολίτης στιλβενοειδούς πολλαπλών στόχων που εξάγεται από φυτικές πηγές. Καθώς η πολυδατίνη είναι μια γλυκοζυλιωμένη μορφή ρεσβερατρόλης, πολλές βιολογικές δραστηριότητες και οφέλη για την υγεία συνδέονται με τη χορήγηση πολυδατίνης, συμπεριλαμβανομένων των καρδιοπροστατευτικών, ηπατοπροστατευτικών και νευροπροστατευτικών παραγόντων. Οι επικρατούσες μελέτες επικεντρώνονται στο νευροπροστατευτικό δυναμικό της πολυδατίνης χρησιμοποιώντας διάφορους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των Nrf2/Keap1/ARE, PI3K/Akt, ERK/MAPK, TLR/NF-κB/TNF-/ILs και Bax/Bcl-2/ κασπάσες (Εικόνα 4). Σε αυτή τη γραμμή, η πολυδατίνη ρυθμίζει κριτικά τους φλεγμονώδεις, αποπτωτικούς και οξειδωτικούς μεσολαβητές για την καταπολέμηση της AD, της PD, του εγκεφαλικού, των τραυματισμών του ΚΝΣ και των διαφόρων νευροπροστατευτικών αποκρίσεων.

Από την άλλη πλευρά, τα φαρμακοκινητικά μειονεκτήματα της πολυδατίνης, συμπεριλαμβανομένης της φτωχής βιοδιαθεσιμότητας, της χαμηλής διαλυτότητας/εκλεκτικότητας, της χαμηλής συγκέντρωσης στο πλάσμα, του γρήγορου μεταβολισμού και της χημικής αποδόμησης, περιορίζουν τις σχετικές θεραπευτικές χρήσεις. Αποκαλύπτει τη σημασία των νέων συστημάτων χορήγησης φαρμάκων για τη μείωση των περιορισμών στη ρύθμιση της γήρανσης των καρκινικών κυττάρων. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η παροχή ενός νέου συστήματος χορήγησης θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει την πολυδατίνη να περάσει μέσα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να αναπτύξει μια μακροχρόνια θεραπευτική συγκέντρωση φαρμάκων στο ΚΝΣ ενώ έχει λιγότερες παρενέργειες [107-109]. Στην παρούσα μελέτη, οι φαρμακολογικοί στόχοι, οι μοριακοί μηχανισμοί και οι θεραπευτικές δυνατότητες της πολυδατίνης επισημαίνονται μέσω της εξασθένησης των φλεγμονωδών/αποπτωτικών/οξειδωτικών οδών για την αντιμετώπιση πολλαπλών απορρυθμισμένων μονοπατιών σε NDDs. Εξετάζεται επίσης η ανάγκη παροχής νέων συστημάτων χορήγησης πολυδατίνης, συμπεριλαμβανομένων νανοσκευασμάτων και στοχευμένης θεραπείας. Απαιτούνται περαιτέρω προκλινικές μελέτες για την αποσαφήνιση των ακριβών νευροπροστατευτικών μηχανισμών της πολυδατίνης που ακολουθούνται από καλά ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Trapp, BD; Ναύ, Κ.-Α. Σκλήρυνση κατά πλάκας: Ανοσολογική ή νευροεκφυλιστική διαταραχή; Annu. Σεβ. Neurosci. 2008, 31, 247–269. [CrossRef]

2. Heneka, MT; McManus, RM; Latz, E. Φλεγμονώδης σηματοδότηση στη λειτουργία του εγκεφάλου και νευροεκφυλιστική νόσο. Nat. Σεβ. Neurosci. 2018, 19, 610–621. [CrossRef]

3. LaFerla, FM; Όντο, Σ.Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ: Α , ταυ και συναπτική δυσλειτουργία. Τάσεις ΜοΙ. Med. 2005, 11, 170–176. [CrossRef]

4. Mamik, MK; Power, C. Inflammasomes in Neurological disease: Emerging pathogenic and therapeutic concepts. Brain 2017, 140, 2273–2285. [CrossRef] [PubMed]

5. Abbaszadeh, F.; Fakhri, S.; Khan, H. Στοχεύοντας την απόπτωση και την αυτοφαγία μετά από τραυματισμό του νωτιαίου μυελού: Θεραπευτικές προσεγγίσεις στις πολυφαινόλες και στις υποψήφιες φυτοχημικές ουσίες. Pharmacol. Res. 2020, 160, 105069. [CrossRef] [PubMed]

6. Floyd, RA Αντιοξειδωτικά, Οξειδωτικό Στρες και Εκφυλιστικές Νευρολογικές Διαταραχές. Proc. Soc. Exp. Βρασμός. Med. 1999, 222, 236-245. [CrossRef]

7. Degan, D.; Ornello, R.; Tiseo, C.; Carolei, Α.; Sacco, S.; Pistoia, F. The Role of Inflammation in Neurological Disorders. Curr. Pharm. Des. 2018, 24, 1485–1501. [CrossRef] [PubMed]

8. Wu, Υ.; Chen, Μ.; Jiang, J. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και στόχους φαρμάκων μέσω αποπτωτικής σηματοδότησης. Μιτοχόνδριο 2019, 49, 35–45. [CrossRef] [PubMed]

9. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Dargahi, L.; Jorjani, M. Astaxanthin: Μια μηχανιστική ανασκόπηση σχετικά με τις βιολογικές του δραστηριότητες και τα οφέλη για την υγεία. Pharmacol. Res. 2018, 136, 1–20. [CrossRef] [PubMed]

10. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Σχετικά με τους θεραπευτικούς στόχους και τις φαρμακολογικές θεραπείες για την ανακούφιση από τον πόνο μετά από τραυματισμό του νωτιαίου μυελού: Μια μηχανιστική ανασκόπηση. Biomed. Pharmacother. 2021, 139, 111563. [CrossRef] [PubMed]

11. Zarneshan, SN; Fakhri, S.; Farzaei, MH; Khan, Η.; Η Saso, L. Astaxanthin στοχεύει το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/Akt προς πιθανές θεραπευτικές εφαρμογές. Φαγητό. Chem. Toxicol. 2020, 145, 111714. [CrossRef]

12. Gravandi, MM; Fakhri, S.; Zarneshan, SN; Yarmohammadi, Α.; Khan, H. Τα φλαβονοειδή ρυθμίζουν την AMPK/PGC-1 και τις διασυνδεδεμένες οδούς προς πιθανές νευροπροστατευτικές δραστηριότητες. Metab. Brain Dis. 2021, 36, 1501–1521. [CrossRef] [PubMed]

13. Fakhri, S.; Iranpanah, Α.; Gravandi, MM; Moradi, SZ; Ranjbari, Μ.; Majnooni, MB; Echeverría, J.; Qi, Υ.; Wang, Μ.; Liao, Ρ.; et al. Τα φυσικά προϊόντα εξασθενούν το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/Akt/mTOR: Μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη ρύθμιση του νευροεκφυλισμού. Phytomedicine 2021, 91, 153664. [CrossRef] [PubMed]

14. Dvorakova, Μ.; Landa, P. Αντιφλεγμονώδης δράση φυσικών στιλβενοειδών: Ανασκόπηση. Pharmacol. Res. 2017, 124, 126–145. [CrossRef] [PubMed]

15. Xiao, Κ.; Zhang, Η.-J.; Xuan, L.-J.; Zhang, J.; Xu, Υ.-Μ.; Bai, D.-L. Στιλβενοειδή: Χημεία και βιοδραστηριότητες. Σε Βιοενεργά Φυσικά Προϊόντα (Μέρος L); Attaur, R., Ed.; Elsevier: Άμστερνταμ, Ολλανδία, 2008; Τόμος 34, σσ. 453–646.

16. Henry, C.; Vitrac, Χ.; Decendit, Α.; Ennamany, R.; Krisa, S.; Mérillon, J.-M. Κυτταρική πρόσληψη και εκροή της trans-τιμής και της αγλυκόνης της trans-ρεσβερατρόλης στην κορυφαία μεμβράνη των ανθρώπινων εντερικών κυττάρων Caco-2. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 798-803. [CrossRef] [PubMed]

17. Henry-Vitrac, C.; Desmoulière, Α.; Girard, D.; Mérillon, J.-M.; Krisa, S. Μεταφορά, απογλυκοζυλίωση και μεταβολισμός δια-προχωρούν από επιθηλιακά κύτταρα λεπτού εντέρου. Ευρώ. J. Nutr. 2006, 45, 376–382. [CrossRef] [PubMed]

18. Zhao, X.-J.; Yu, H.-W.; Yang, Υ.-Ζ.; Wu, W.-Y.; Chen, Τ.-Υ.; Jia, Κ.-Κ.; Kang, L.-L.; Jiao, R.-Q.; Kong, L.-D. Η πολυδατίνη αποτρέπει τη φλεγμονή του ήπατος που προκαλείται από τη φρουκτόζη και την εναπόθεση λιπιδίων αυξάνοντας το miR{11}}a για τη ρύθμιση της οδού Keap1/Nrf2. Redox Biol. 2018, 18, 124–137. [CrossRef] [PubMed]

19. Tang, KS; Tan, JS Οι προστατευτικοί μηχανισμοί της πολυδατίνης στην εγκεφαλική ισχαιμία. Ευρώ. J. Pharmacol. 2019, 842, 133–138. [CrossRef]

20. Tang, KS Protective Effects of Polydatin Against Dementia-related Disorders. Curr. Neuropharmacol. 2020, 19, 127–135. [CrossRef]

21. Du, Q.-H.; Peng, C.; Zhang, H. Polydatin: Μια ανασκόπηση της φαρμακολογίας και της φαρμακοκινητικής. Pharm. Biol. 2013, 51, 1347–1354. [CrossRef]

22. Ribeiro de Lima, MT; Waffo-Téguo, Ρ.; Teissedre, PL; Pujolas, Α.; Vercauteren, J.; Cabanis, JC; Mérillon, JM Προσδιορισμός στιλβενίων (trans-astringin, cis- και transpiceid, και cis- και transresveratrol) σε πορτογαλικούς οίνους. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 2666–2670. [CrossRef]

23. Zamora-Ros, R.; Andres-Lacueva, C.; Lamuela-Raventós, RM; Berenguer, Τ.; Jakszyn, Ρ.; Martínez, C.; Sánchez, MJ; Navarro, C.; Chirlaque, MD; Tormo, M.-J.; et al. Συγκεντρώσεις ρεσβερατρόλης και παραγώγων σε τρόφιμα και εκτίμηση της διατροφικής πρόσληψης σε έναν ισπανικό πληθυσμό: Ευρωπαϊκή Προοπτική Διερεύνηση για τον Καρκίνο και τη Διατροφή (EPIC)-Κοόρτη Ισπανίας. Br. J. Nutr. 2008, 100, 188–196. [CrossRef]

24. Jensen, JS; Wertz, CF; O'Neill, VA Preformulation Stability of trans-Resveratrol and trans-Resveratrol Glucoside (Piceid). J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 1685–1690. [CrossRef]

25. Galeano-Díaz, Τ.; Durán-Merás, Ι.; Airado-Rodríguez, D. Ισοκρατική χρωματογραφία ρεσβερατρόλης και piceid μετά από προηγούμενη γενιά φωτοπροϊόντων φθορισμού: Ανάλυση κρασιού χωρίς προετοιμασία δείγματος. J. Sep. Sci. 2007, 30, 3110–3119. [CrossRef]

26. Wang, H.-L.; Gao, J.-P.; Han, Y.-L.; Xu, Χ.; Wu, R.; Gao, Υ.; Cui, Χ.-Η. Συγκριτικές μελέτες πολυδατίνης και ρεσβερατρόλης στον αμοιβαίο μετασχηματισμό και την αντιοξειδωτική δράση in vivo. Phytomedicine 2015, 22, 553-559. [CrossRef] [PubMed]

27. He, Η.; Zhao, Υ.; Chen, Χ.; Zheng, Υ.; Wu, Χ.; Wang, R.; Li, Τ.; Yu, Q.; Jin, J.; Ma, L.; et al. Ποσοτικός προσδιορισμός της trans πολυδατίνης, μιας φυσικής ισχυρής αντιοξειδωτικής ένωσης, σε πλάσμα αρουραίου και κυτταρικό περιβάλλον κυτταρικής σειράς ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος παχέος εντέρου για φαρμακοκινητικές μελέτες. J. Chromatogr. Β 2007, 855, 145–151. [CrossRef]

28. Lv, G.; Lou, Ζ.; Chen, S.; Gu, Η.; Shan, L. Φαρμακοκινητική και κατανομή στους ιστούς του 2,3,5,40 -τετραϋδροξυστιλβενίου-2-Ο{- -γλυκοζίτης από την παραδοσιακή κινεζική ιατρική Polygonum multiflorum μετά από χορήγηση από το στόμα σε αρουραίους. J. Ethnopharmacol. 2011, 137, 449–456. [CrossRef] [PubMed]

29. Lanzilli, G.; Cottarelli, Α.; Nicotera, G.; Guida, S.; Ravagnan, G.; Fuggetta, MP Αντιφλεγμονώδης Επίδραση Ρεσβερατρόλης και Πολυδατίνης από In Vitro IL-17 Modulation. Inflammation 2011, 35, 240-248. [CrossRef] [PubMed]

30. Xu, L.-Q.; Xie, Y.-L.; Gui, S.-H.; Zhang, Χ.; Μο, Ζ.-Ζ.; Sun, C.-Y.; Li, C.-L.; Luo, D.-D.; Zhang, Ζ.-Β.; Su, Z.-R.; et al. Η πολυδατίνη εξασθενεί ηπατική και εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από τη D-γαλακτόζη μέσω των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών και αντι-αποπτωτικών επιδράσεών της σε ποντίκια. Λειτουργία Τροφίμων. 2016, 7, 4545–4555. [CrossRef] [PubMed]

31. Jayalakshmi, Ρ.; Devika, P. Assessment of in vitro antioxidant activity study of polydatin. J. Pharm. Phytochem. 2019, 8, 55–58.

32. Zeng, Ζ.; Chen, Ζ.; Li, Τ.; Zhang, J.; Gao, Υ.; Xu, S.; Cai, S.; Zhao, K.-S. Polydatin: Ένας νέος θεραπευτικός παράγοντας κατά της πολυοργανικής δυσλειτουργίας. J. Surg. Res. 2015, 198, 192–199. [CrossRef]

33. Liu, Η.-Β.; Meng, Q.-H.; Huang, C.; Wang, J.-B.; Liu, X.-W. Νεφροπροστατευτικές επιδράσεις της πολυδατίνης έναντι τραυματισμού ισχαιμίας/επαναιμάτωσης: Ένας ρόλος για το μονοπάτι σήματος PI3K/Akt. Oxidative Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2015, 2015, 362158. [CrossRef]

34. Lv, R.; Du, L.; Zhang, L.; Το Zhang, Z. Polydatin εξασθενεί τον τραυματισμό του νωτιαίου μυελού σε αρουραίους αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες και την απόπτωση μικρογλοίας μέσω της οδού Nrf2/HO-1. Life Sci. 2019, 217, 119–127. [CrossRef]

35. Jiang, K.-F.; Zhao, G.; Deng, G.-Z.; Wu, H.-C.; Yin, Ν.-Ν.; Chen, Χ.-Υ.; Qiu, C.-W.; Peng, X.-L. Η πολυδατίνη βελτιώνει την επαγόμενη από τον Staphylococcus aureus μαστίτιδα σε ποντίκια μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης της οδού p38 MAPK/NF-κB με τη μεσολάβηση TLR2-. Acta Pharmacol. Αμαρτία. 2017, 38, 211–222. [CrossRef] [PubMed]

36. Starkov, AA The Role of Mitochondria in Reactive Oxygen Species Metabolism and Signaling. Αννα. NY Acad. Sci. 2008, 1147, 37–52. [CrossRef] [PubMed]

37. Gao, Υ.; Chen, Τ.; Lei, Χ.; Li, Υ.; Dai, Χ.; Cao, Υ.; Ding, Q.; Lei, Χ.; Li, Τ.; Lin, X. Νευροπροστατευτικές επιδράσεις της πολυδατίνης έναντι της εξαρτώμενης από μιτοχονδριακά απόπτωσης στον εγκεφαλικό φλοιό αρουραίου μετά από τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. ΜοΙ. Med. Απ. 2016, 14, 5481–5488. [CrossRef]

38. Zeng, Ζ.; Yang, Υ.; Dai, Χ.; Xu, S.; Li, Τ.; Zhang, Q.; Zhao, K.-S.; Το Chen, Z. Polydatin βελτιώνει τον τραυματισμό του λεπτού εντέρου που προκαλείται από αιμορραγικό σοκ μέσω της μιτοχονδριακής προστασίας που προκαλείται από την ενεργοποίηση SIRT3. Γνώμη εμπειρογνωμόνων. Εκεί. Στόχοι 2016, 20, 645–652. [CrossRef]

39. Mathys, Η.; Davila-Velderrain, J.; Peng, Ζ.; Gao, F.; Mohammadi, S.; Young, JZ; Menon, Μ.; Αυτός εγώ.; Abdurrob, F.; Jiang, Χ.; et al. Μονοκυτταρική μεταγραφική ανάλυση της νόσου του Alzheimer. Nature 2019, 570, 332–337. [CrossRef] [PubMed]

40. Chignon, C.; Tomas, Μ.; Bonnefont-Rousselot, D.; Faller, Ρ.; Hureau, C.; Collin, F. Το οξειδωτικό στρες και το πεπτίδιο αμυλοειδούς-βήτα στη νόσο του Alzheimer. Οξειδοαναγωγικό βρασμό. 2018, 14, 450–464. [CrossRef]

41. Milani, Β.; Valcour, V. Διαφοροποίηση των νευρογνωστικών διαταραχών που σχετίζονται με τον ιό HIV από τη νόσο του Alzheimer: Ένα αναδυόμενο ζήτημα στο γηριατρικό νευροHIV. Curr. HIV/AIDS Rep. 2017, 14, 123–132. [CrossRef]

42. Schneider, JA; Αρβανιτάκης, Ζ.; Leurgans, SE; Bennett, DA Η νευροπαθολογία της πιθανής νόσου Alzheimer και της ήπιας γνωστικής εξασθένησης. Αννα. Neurol. Μακριά από. Μαρμελάδα. Neurol. Αναπλ. Child Neurol. Soc. 2009, 66, 200–208. [CrossRef]

43. Fakhri, S.; Pesce, Μ.; Patruno, Α.; Moradi, SZ; Iranpanah, Α.; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Εξασθένηση του Nrf2/Keap1/ARE στη νόσο του Alzheimer από δευτερογενείς μεταβολίτες φυτών: Μια μηχανιστική ανασκόπηση. Molecules 2020, 25, 4926. [CrossRef] [PubMed]

44. Li, R.-P.; Wang, Ζ.-Ζ.; Sun, Μ.-Χ.; Hou, X.-L.; Sun, Υ.; Deng, Z.-F.; Το Xiao, K. Polydatin προστατεύει τις διαταραχές μάθησης και μνήμης σε ένα μοντέλο αγγειακής άνοιας επίμυος. Phytomedicine 2012, 19, 677-681. [CrossRef] [PubMed]

45. Tong, Υ.; Wang, Κ.; Sheng, S.; Ο Cui, J. Polydatin βελτιώνει τη γνωστική εξασθένηση που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία (χημειοεγκέφαλος) αναστέλλοντας το οξειδωτικό στρες, τη φλεγμονώδη απόκριση και την απόπτωση σε αρουραίους. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2020, 84, 1201–1210. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cauli, O. Οξειδωτικό στρες και γνωστικές αλλοιώσεις που προκαλούνται από φάρμακα χημειοθεραπείας καρκίνου: Ανασκόπηση οριοθέτησης. Antioxidants 2021, 10, 1116. [CrossRef] [PubMed]

47. Sun, J.; Qu, Υ.; He, H.; Fan, X.; Qin, Υ.; Mao, W.; Xu, L. Προστατευτική επίδραση της πολυδατίνης σε διαταραχές μάθησης και μνήμης σε νεογνούς αρουραίους με υποξική-ισχαιμική εγκεφαλική κάκωση μέσω ρυθμιστικού προς τα πάνω νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο. ΜοΙ. Med. Rep. 2014, 10, 3047–3051. [CrossRef]

48. Zhang, Υ.; Li, S.; Wang, W.; Xu, C.; Liang, S.; Liu, Μ.; Hao, W.; Zhang, R. Ευεργετικά αποτελέσματα της πολυδατίνης στη μάθηση και τη μνήμη σε αρουραίους με χρόνια έκθεση σε αιθανόλη. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, 8, 11116–11123.

49. Rivière, C.; Richard, Τ.; Quentin, L.; Krisa, S.; Mérillon, J.-M.; Monti, J.-P. Ανασταλτική δράση στιλβενίων σε ινίδια αμυλοειδούς Alzheimer in vitro. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 1160–1167. [CrossRef]

50. Rivière, C.; Delaunay, J.-C.; Immel, F.; Cullin, C.; Monti, J.-P. Το Polyphenol Piceid αποσταθεροποιεί τα προσχηματισμένα αμυλοειδή ινίδια και ολιγομερή In vitro: Υπόθεση για πιθανούς μοριακούς μηχανισμούς. Neurochem. Res. 2008, 34, 1120–1128. [CrossRef]

51. Xiao, Η.-Τ.; Qi, X.-L.; Liang, Υ.; Lin, C.-Y.; Wang, X.; Guan, Ζ.-Ζ.; Hao, Χ.-Υ. Καθοδηγούμενη από διαπερατότητα μεμβράνης ταυτοποίηση νευροπροστατευτικών συστατικών από πολυγωνικό θυλάκιο. Pharm. Biol. 2013, 52, 356–361. [CrossRef]

52. Xu, C.-Y.; Li, S.; Chen, L.; Hou, F.-J.; Zhang, R.-L. [Επίδραση της πολυδατίνης στη μάθηση και τη μνήμη και έκφραση του NR2B στον προμετωπιαίο φλοιό αρουραίων με χρόνιο αλκοολισμό]. Πηγούνι. J. Appl. Physiol. 2011, 27, 213-235.

53. de Lau, LML; Breteler, MMB Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2006, 5, 525–535. [CrossRef]

54. Shtilbans, Α.; Hinchcliffe, C. Βιοδείκτες στη νόσο του Πάρκινσον. Curr. Γνώμη. Neurol. 2012, 25, 460–465. [CrossRef]

55. Jiang, Τ.; Sun, Q.; Chen, S. Οξειδωτικό στρες: Μια κύρια παθογένεση και πιθανός θεραπευτικός στόχος αντιοξειδωτικών παραγόντων στη νόσο του Πάρκινσον και στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Επαιτώ. Neurobiol. 2016, 147, 1–19. [CrossRef]

56. Roy, S. Synuclein and dopamine: The Bonnie and Clyde of Parkinson's disease. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1514–1515. [CrossRef]

57. Bai, Η.; Ding, Υ.; Li, Χ.; Kong, D.; Xin, C.; Yang, Χ.; Zhang, C.; Rong, Ζ.; Yao, C.; Lu, S.; et al. Το Polydatin προστατεύει το SH-SY5Y σε μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον προάγοντας την αυτοφαγία που προκαλείται από Atg5-αλλά ανεξάρτητη από το πάρκο. Neurochem. Int. 2020, 134, 104671. [CrossRef] [PubMed]

58. Kang, L.; Liu, S.; Li, J.; Tian, ​​Υ.; Xue, Υ.; Οι Liu, X. Parkin και Nrf2 αποτρέπουν την απόπτωση που προκαλείται από οξειδωτικό στρες στα χονδροκύτταρα της μεσοσπονδυλικής τελικής πλάκας μέσω της πρόκλησης μιτοφαγίας και αντιοξειδωτικής άμυνας. Life Sci. 2020, 243, 117244. [CrossRef]

59. Yun, SP; Kam, Τ.-Ι.; Panicker, Ν.; Kim, S.; Ω, Υ. Park, J.-S.; Kwon, S.-H.; Park, YJ; Karuppagounder, SS; Park, H.; et al. Το μπλοκ της μετατροπής των αστροκυττάρων Α1 από μικρογλοία είναι νευροπροστατευτικό σε μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον. Nat. Med. 2018, 24, 931–938. [CrossRef] [PubMed]

60. Kujawska, Μ.; Jodynis-Liebert, J. Polyphenols in Parkinson's Disease: A Systematic Review of In Vivo Studies. Nutrients 2018, 10, 642. [CrossRef] [PubMed]

61. Chen, Υ.; Zhang, D.-Q.; Liao, Ζ.; Wang, Β.; Gong, S.; Wang, C.; Zhang, Μ.-Ζ.; Wang, G.-H.; Cai, Η.; Liao, F.-F.; et al. Η αντιοξειδωτική πολυδατίνη (piceid) προστατεύει από τον ουσιαστικό εκφυλισμό της μέλαινας κινητικότητας σε πολλαπλά μοντέλα τρωκτικών της νόσου του Πάρκινσον. ΜοΙ. Νευροεκφυλιστικό. 2015, 10, 1–14. [CrossRef] [PubMed]

62. Huang, Β.; Liu, J.; Meng, Τ.; Li, Υ.; Αυτός, D.; Ran, Χ.; Chen, G.; Guo, W.; Kan, Χ.; Fu, S.; et al. Η πολυδατίνη αποτρέπει τη νόσο του Πάρκινσον που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες (LPS) μέσω της ρύθμισης του άξονα σηματοδότησης AKT/GSK3 -Nrf2/NF-κB. Εμπρός. Immunol. 2018, 9, 2527. [CrossRef]

63. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, Ι.; Paulus, Α.; Yang, Υ.; Swanberg, Μ.; Deierborg, Τ.; Boza-Serrano, A. Microglia σε νευρολογικές ασθένειες: Ένας οδικός χάρτης για την εξαρτώμενη από τη νόσο του εγκεφάλου-φλεγμονώδης απόκριση. Εμπρός. Κύτταρο. Neurosci. 2018, 12, 488. [CrossRef]

64. Hong, CT; Chau, Κ.-Υ.; Η επαγόμενη από τη μεκλιζίνη ενισχυμένη γλυκόλυση Schapira, AHV είναι νευροπροστατευτική σε μοντέλα κυττάρων της νόσου του Πάρκινσον. Sci. Rep. 2016, 6, 25344. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, S.; Wang, S.; Shi, Χ.; Το Feng, X. Polydatin ανακουφίζει τον παρκινσονισμό σε ποντίκια με μοντέλο MPTP ενισχύοντας τη γλυκόλυση σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Neurochem. Int. 2020, 139, 104815. [CrossRef] [PubMed]

66. Guo, C.; Sun, L.; Chen, Χ.; Zhang, D. Οξειδωτικό στρες, μιτοχονδριακή βλάβη και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Neural Regen. Res. 2013, 8, 2003–2014. [CrossRef] [PubMed]

67. Potdar, S.; Parmar, MS; Ray, SD; Cavanaugh, JE Προστατευτικές επιδράσεις του αναλόγου ρεσβερατρόλης piceid σε ντοπαμινεργικά κύτταρα SH-SY5Y. Αψίδα. Toxicol. 2018, 92, 669–677. [CrossRef] [PubMed]

68. Ahmed, MR; Shaikh, MA; Baloch, NA; Nazir, S.; Abrar, Η.; Ulhaq, HSI Νευροπροστατευτική Δυνατότητα Πολυδατίνης ενάντια σε Κινητικές Ανωμαλίες και Ντοπαμινεργική Νευρωνική Απώλεια στο Μοντέλο Πάρκινσον που προκαλείται από Ροτενόνη. Int. J. Morphol. 2018, 36, 584–591. [CrossRef]

69. Fakhri, S.; Tomas, Μ.; Capanoglu, Ε.; Hussain, Υ.; Abbaszadeh, F.; Lu, Β.; Hu, Χ.; Wu, J.; Zou, L.; Smeriglio, A. Αντιοξειδωτικές και αντικαρκινικές δυνατότητες των εδώδιμων οπαδών: Πού βρισκόμαστε; Κριτ. Rev. Food Sci. Nutr. 2021, 1–57. [CrossRef]

70. Shi, Κ.; Zhang, J.; Dong, J.-F.; Shi, F.-D. Διάδοση της φλεγμονής του εγκεφάλου σε τραυματική εγκεφαλική βλάβη. Κύτταρο. ΜοΙ. Immunol. 2019, 16, 523–530. [CrossRef]

71. Fakhri, S.; Piri, S.; Majnooni, MB; Farzaei, MH; Echeverría, J. Στόχευση νευρολογικών εκδηλώσεων των κοροναϊών από υποψήφια φυτοχημικά: Μια μηχανιστική προσέγγιση. Εμπρός. Pharmacol. 2020, 11, 621099. [CrossRef] [PubMed]

72. Nouri, Z.; Fakhri, S.; Nouri, Κ.; Wallace, CE; Farzaei, MH; Bishayee, A. Στόχευση πολλαπλών μονοπατιών σηματοδότησης στον καρκίνο: Η θεραπευτική προσέγγιση ρουτίνης. Cancers 2020, 12, 2276. [CrossRef]

73. Zhan, J.; Li, Χ.; Luo, D.; Yan, W.; Hou, Υ.; Hou, Υ.; Chen, S.; Luan, J.; Zhang, Q.; Το Lin, D. Polydatin εξασθενεί τον νευρωνικό τραυματισμό που προκαλείται από OGD/R και τον τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης του νωτιαίου μυελού προστατεύοντας τη μιτοχονδριακή λειτουργία μέσω της οδού σηματοδότησης Nrf2/ARE. Oxidative Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2021, 2021, 6687212. [CrossRef] [PubMed]

74. Zhan, J.; Li, Χ.; Luo, D.; Hou, Υ.; Hou, Υ.; Chen, S.; Xiao, Ζ.; Luan, J.; Lin, D. Polydatin προάγει τη νευρωνική διαφοροποίηση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων μυελού των οστών in vitro και in vivo: Συμμετοχή της οδού σηματοδότησης Nrf2. J. Cell. ΜοΙ. Med. 2020, 24, 5317–5329. [CrossRef] 75. Chen, Μ.; Hou, Υ.; Lin, D. Polydatin Προστατεύει τα Βλαστοκύτταρα του Μυελού των Οστών από Οξειδωτικούς Τραυματισμούς: Συμμετοχή των μονοπατιών Nrf 2/ARE. Stem Cells Int. 2016, 2016, 9394150. [CrossRef] [PubMed]

76. Huang, L.; Αυτός είναι.; Cai, Q.; Li, F.; Wang, S.; Tao, Κ.; Xi, Υ.; Qin, Η.; Gao, G.; Feng, D. Polydatin ανακουφίζουν την τραυματική εγκεφαλική βλάβη: Ρόλος αναστολής της φερρόπτωσης. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 556, 149–155. [CrossRef] [PubMed]

77. Prochazka, A. Στοχευμένη διέγερση του νωτιαίου μυελού για την αποκατάσταση της κινητικής δραστηριότητας. Nat. Med. 2016, 22, 125–126. [CrossRef] [PubMed]

78. Fakhri, S.; Kiani, Α.; Jalili, C.; Abbaszadeh, F.; Piri, S.; Farzaei, MH; Ραστεγκάρι-Πουγιάνι, Μ.; Mohammadi-Noori, Ε.; Khan, H. Η ενδορραχιαία χορήγηση μελατονίνης Βελτιώνει την αισθητηριακή και κινητική δυσλειτουργία που προκαλείται από νευροφλεγμονή σε ένα μοντέλο τραυματισμού του νωτιαίου μυελού με συμπίεση αρουραίου. Curr. ΜοΙ. Pharmacol. 2020. [CrossRef]

79. Gu, Ζ.; Li, L.; Li, Q.; Tan, Η.; Ζου, Ζ.; Chen, Χ.; Zhang, Ζ.; Zhou, Υ.; Wei, D.; Liu, C.; et al. Η πολυδατίνη ανακουφίζει οξεία πνευμονική βλάβη που προκαλείται από σοβαρή τραυματική εγκεφαλική βλάβη αναστέλλοντας το σχηματισμό NETs που προκαλείται από το S100B. Int. Immunopharmacol. 2021, 98, 107699. [CrossRef] 80. Wolfe, CDA Η επίδραση του εγκεφαλικού επεισοδίου. Br. Med Bull. 2000, 56, 275-286. [CrossRef]

81. Ruan, W.; Li, J.; Xu, Υ.; Wang, Υ.; Zhao, F.; Yang, Χ.; Jiang, Η.; Zhang, L.; Saavedra, JM; Shi, L.; et al. Η πολυδατίνη του ρυθμιστή προς τα πάνω MALAT1 προστατεύει τη μικροαγγειακή ακεραιότητα του εγκεφάλου και βελτιώνει το εγκεφαλικό μέσω της οδού C/EBP /MALAT1/CREB/PGC-1 /PPAR. Κύτταρο. ΜοΙ. Neurobiol. 2019, 39, 265–286. [CrossRef] [PubMed]

82. Shah, FA; Kury, LA; Li, Τ.; Zeb, Α.; Koh, PO; Liu, F.; Zhou, Q.; Hussain, Ι.; Khan, AU; Jiang, Υ.; et al. Η πολυδατίνη μειώνει την απώλεια νευρώνων μέσω της μείωσης της νευροφλεγμονής και του οξειδωτικού στρες σε μοντέλα MCAO επίμυων. Εμπρός. Pharmacol. 2019, 10, 663. [CrossRef]

83. Ji, Η.; Zhang, Χ.; Du, Υ.; Liu, Η.; Li, S.; Το Li, L. Polydatin ρυθμίζει τη φλεγμονή μειώνοντας την ενεργοποίηση του NF-κB και το οξειδωτικό στρες αυξάνοντας την έκφραση Gli1, Ptch1, SOD1 και βελτιώνει τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού για τη νευροπροστατευτική του δράση στον εγκέφαλο αρουραίου pMCAO. Brain Res. Ταύρος. 2012, 87, 50–59. [CrossRef] [PubMed]

84. Bheereddy, Ρ.; Yerra, VG; Kalevala, AK; Sherkhane, Β.; Kumar, A. Η ενεργοποίηση του SIRT1 από την πολυδατίνη ανακουφίζει την οξειδωτική βλάβη και αυξάνει τη βιογένεση των μιτοχονδρίων σε πειραματική διαβητική νευροπάθεια. Cell ΜοΙ. Neurobiol. 2020, 1–15. [CrossRef]

85. Cheng, Υ.; Zhang, Η.-Τ.; Sun, L.; Guo, S.; Ouyang, S.; Zhang, Υ.; Xu, J. Συμμετοχή μορίων κυτταρικής προσκόλλησης στην προστασία πολυδατινών εγκεφαλικών ιστών από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Brain Res. 2006, 1110, 193–200. [CrossRef] [PubMed]

86. Chen, FY; Fang, XY; Zhang, Η. Επίδραση πολυδατίνης στην έκφραση των p53 και Notch1 σε ιστό εγκεφάλου ισχαιμικής εγκεφαλοαγγειακής νόσου. J. Biol. Κανονικός. Homeost. Πράκτορες 2018, 32, 133–138. [PubMed]

87. Liu, Ν.; Yu, Ζ.; Gao, Χ.; Yun, SS; Yuan, J.; Xun, Υ.; Wang, Τ.; Yan, F.; Yuan, S.; Zhang, J.; et al. Καθιέρωση δοκιμασίας προαγωγέα-αναφοράς νευροσφαιρίνης βασισμένης σε κύτταρα για διαλογή νευροπροστατευτικών ενώσεων. CNS Neurol. Disord.-Drug Targets (Πρώην. Curr. Drug Targets-CNS Neurol. Disord.) 2016, 15, 629–639.

88. Xu, Β.; Lin, Η.-Β.; Zhou, Η.; Xu, J.-P. [Προστατευτική επίδραση της πολυδατίνης σε ένα μοντέλο κυττάρων PC12 στέρησης οξυγόνου-γλυκόζης]. Nan fang yi ke da xue xue bao J. South. Med Univ. 2010, 30, 1041–1043.

89. Liu, Ν.; Yu, Ζ.; Xiang, S.; Zhao, S.; Tjärnlund-Wolf, Α.; Xing, C.; Zhang, J.; Wang, X. Μηχανισμοί μεταγραφικής ρύθμισης έκφρασης γονιδίου νευροσφαιρίνης που προκαλείται από υποξία. Biochem. J. 2012, 443, 153–164. [CrossRef] [PubMed]

90. Liu, Η.; Zhang, G.; Bie, X.; Liu, Μ.; Yang, J.; Wan, Η.; Zhang, Y. Επίδραση πολυδατίνης σε δυναμικές αλλαγές διεγερτικών αμινοξέων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αρουραίων με εγκεφαλική αιμορραγία. China J. Chin. Μητήρ. Med. 2010, 35, 3038–3042.

91. Guan, S.-Y.; Zhang, Κ.; Wang, X.-S.; Yang, L.; Feng, Β.; Tian, ​​D.-D.; Gao, M.-R.; Liu, S.-B.; Liu, Α.; Zhao, M.-G. Αγχολυτικές επιδράσεις της πολυδατίνης μέσω του αποκλεισμού της νευροφλεγμονής σε μοντέλο ποντικού με χρόνιο πόνο. ΜοΙ. Pain 2020, 16, 1744806919900717. [CrossRef] [PubMed]

92. Liu, Ν.; Yu, Ζ.; Li, Υ.; Yuan, J.; Zhang, J.; Xiang, S.; Wang, X. Μεταγραφική ρύθμιση του γονιδίου νευροσφαιρίνης ποντικού από κυκλική AMP αποκρινόμενη πρωτεΐνη σύνδεσης στοιχείων (CREB) σε κύτταρα N2a. Neurosci. Κάτοικος της Λατβίας. 2013, 534, 333–337. [CrossRef] [PubMed]

93. Li, L.; Tan, Η.-Ρ.; Liu, C.-Y.; Yu, L.-T.; Wei, D.-N.; Zhang, Z.-C.; Lu, Κ.; Zhao, K.-S.; Naegele, Μ.; Cai, D.-Z.; et al. Η πολυδατίνη αποτρέπει την πρόκληση δευτερογενούς εγκεφαλικής βλάβης μετά από τραυματική εγκεφαλική βλάβη προστατεύοντας τα νευρωνικά μιτοχόνδρια. Neural Regen. Res. 2019, 14, 1573–1582. [CrossRef]

94. Lv, R.; Du, L.; Liu, Χ.; Zhou, F.; Zhang, Ζ.; Το Zhang, L. Polydatin ανακουφίζει τον τραυματικό τραυματισμό του νωτιαίου μυελού μειώνοντας τη μικρογλοιακή φλεγμονή μέσω της ρύθμισης της φλεγμονώδους οδού iNOS και NLRP3. Int. Immunopharmacol. 2019, 70, 28–36. [CrossRef] [PubMed]

95. Zhao, Χ.; Qin, J.; Li, Η.; Feng, Χ.; Lv, Υ.; Yang, J. Επίδραση Πολυδατίνης στη Νευρολογική Λειτουργία και την Οδό Nrf2 κατά την Ενδοεγκεφαλική Αιμορραγία. J. ΜοΙ. Neurosci. 2020, 70, 1332–1337. [CrossRef] [PubMed]

96. Pelaz, Β.; Αλεξίου, C.; Alvarez-Puebla, RA; Alves, F.; Andrews, AM; Ashraf, S.; Balogh, LP; Ballerini, L.; Bestetti, Α.; Brendel, C.; et al. Διαφορετικές Εφαρμογές της Νανοϊατρικής. ACS Nano 2017, 11, 2313–2381. [CrossRef] [PubMed]

97. Yousef, AI; Shawki, HH; El-Shahawy, AA; El-Twab, SMA; Abdel-Moneim, Α.; Το Oishi, H. Polydatin μετριάζει τη βλάβη των παγκρεατικών κυττάρων μέσω της αντιοξειδωτικής του δράσης. Biomed. Pharmacother. 2021, 133, 111027. [CrossRef] [PubMed]

98. Abdel-Moneim, Α.; El-Shahawy, Α.; Yousef, AI; El-Twab, SMA; Elden, ZE; Taha, M. Νέα νανοσωματίδια χιτοζάνης φορτωμένα με πολυδατίνη για ασφαλή και αποτελεσματική θεραπεία διαβήτη τύπου 2: προσεγγίσεις in silico, in vitro και in vivo. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 154, 1496–1504. [CrossRef] [PubMed]

99. Mostafa, F.; Galaly, SR; Mohamed, HM; Abdel-Moneim, Α.; Abdul-Hamid, M. Βελτιωτική επίδραση πολυδατίνης και φορτωμένων με πολυδατίνη νανοσωματιδίων χιτοζάνης έναντι πνευμονικών διαταραχών που προκαλούνται από διαβήτη σε αρουραίους. J. Taibah Univ. Sci. 2021, 15, 37–49. [CrossRef]

100. Fabris, S.; Momo, F.; Ravagnan, G.; Stevanato, R. Αντιοξειδωτικές ιδιότητες της ρεσβερατρόλης και του piceid στην υπεροξείδωση των λιπιδίων σε μικκύλια και μονοελασματικά λιποσώματα. Biophys. Chem. 2008, 135, 76–83. [CrossRef] [PubMed]

101. Lin, L.; Gong, Η.; Li, R.; Huang, J.; Cai, Μ.; Lan, Τ.; Huang, W.; Guo, Υ.; Zhou, Ζ.; Οποιος.; et al. Νανο φάρμακο με ROS και pH Διπλής ευαισθησίας Βελτιώνει την ίνωση του ήπατος μέσω πολυκυτταρικής ρύθμισης. Adv. Sci. 2020, 7, 1903138. [CrossRef] [PubMed] 102. Guan, Q.; Chen, W.; Hu, Χ.; Wang, X.; Li, L. Νέο σύστημα νανολιποσωμικής παράδοσης για πολυδατίνη: Παρασκευή, χαρακτηρισμός και αξιολόγηση in vivo. Drug Des. Dev. Εκεί. 2015, 9, 1805–1813. [CrossRef] [PubMed]

103. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, Μ.; Pourgholami, MH Οι επιδράσεις των αντικαρκινικών φαρμακευτικών βοτάνων στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα με βάση φαρμακολογικές πτυχές: Μια μελέτη ανασκόπησης. Nutr. Καρκίνος 2021, 73, 1–15. [CrossRef] 104. Xiao, J. Διαιτητικές φλαβονοειδείς αγλυκόνες και οι γλυκοζίτες τους: ποιες δείχνουν καλύτερη βιολογική σημασία; Κριτ. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 1874–1905. [CrossRef] [PubMed]

105. Vijayalakshmi, S.; Mariadoss, AVA; Ramachandran, V.; Shalini, V.; Agilan, Β.; Sangeetha, CC; Balupillai, Α.; Kotakadi, VS; Karthikkumar, V.; Ernest, D. Polydatin Encapsulated Poly [Lactic-co-glycolic acid] Nanoformulation Αντιμετωπίστε την πειραματική καρκινογένεση με τη μεσολάβηση 7,12- Dimethylbenz[a] Anthracene μέσω της αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Antioxidants 2019, 8, 375. [CrossRef] [PubMed]

106. Cremon, C.; Stanghellini, V.; Barbaro, MR; Cogliandro, RF; Bellacosa, L.; Santos, J.; Vicario, Μ.; Pigrau, Μ.; Cotoner, CA; Lobo, Β.; et al. Τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή: Οι αναλγητικές ιδιότητες των συμπληρωμάτων διατροφής με παλμιτοϋλαιθανολαμίδη και πολυδατίνη στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου. Τροφή. Pharmacol. Εκεί. 2017, 45, 909–922. [CrossRef] [PubMed]

107. Lagoa, R.; Silva, J.; Rodrigues, JR; Bishayee, A. Προόδους στα φυτοχημικά συστήματα χορήγησης για βελτιωμένη αντικαρκινική δραστηριότητα. Biotechnol. Adv. 2020, 38, 107382. [CrossRef]

108. Kashyap, D.; Tuli, HS; Έτος, MB; Sharma, Α.; Sak, Κ.; Srivastava, S.; Pandey, Α.; Garg, VK; Sethi, G.; Bishayee, A. Νανοσκευάσματα βασισμένα σε φυσικά προϊόντα για τη θεραπεία του καρκίνου: Ευκαιρίες και προκλήσεις. Σεμιν. Cancer Biol. 2021, 69, 5–23. [CrossRef]

109. Fakhri, S.; Moradi, SZ; Farzaei, MH; Bishayee, A. Διαμόρφωση του δυσρυθμισμένου μεταβολισμού του καρκίνου από δευτερογενείς μεταβολίτες φυτών: Μια μηχανιστική ανασκόπηση. Σεμιν. Cancer Biol. 2020, 74, 1–156. [CrossRef]