Το Νευρικό Σύστημα: Διευθυντής ορχήστρας στον Καρκίνο, την Αναγέννηση, τη Φλεγμονή και την Ανοσία

Αφηρημένη

Αν και ο ρόλος των νεύρων στη διέγερση της κυτταρικής ανάπτυξης και διάδοσης έχει από καιρό περιγραφεί σε μελέτες αναγέννησης ιστών μέχρι πρόσφατα, μια παρόμοια τροφική λειτουργία των νεύρων σε ασθένειες δεν ήταν καλά αναγνωρισμένη. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες στην ογκολογία έχουν δείξει ότι η ανάπτυξη και η διάδοση των καρκίνων απαιτεί επίσης τη διείσδυση των νεύρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Τα νεύρα δημιουργούν διάφορα μονοπάτια νευρικής σηματοδότησης, τα οποία ενορχηστρώνουν την έναρξη, την εξέλιξη και τις μεταστάσεις του καρκίνου.

Ομοίως, τα νεύρα εμπλέκονται όλο και περισσότερο στις ρυθμιστικές τους λειτουργίες στην ανοσία και τη φλεγμονή. Αυτός ο ενορχηστρωτικός ρόλος των νεύρων στις κυτταρικές και μοριακές αλληλεπιδράσεις κατά την αναγέννηση, τον καρκίνο, την ανοσία και τη φλεγμονή προσφέρει νέες δυνατότητες στόχευσης ή ενίσχυσης της νευρικής σηματοδότησης στην ανθρώπινη υγεία και ασθένειες.

Η σχέση μεταξύ της κυτταρικής ανάπτυξης και της ανοσίας είναι πολύ στενή. Η ανοσολογική απόκριση απαιτεί εκτεταμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση για τη δημιουργία ανοσοκυττάρων που επιτίθενται σε ξένα παθογόνα εισβάλλοντα. Όταν το σώμα λαμβάνει μια ανοσολογική απόκριση από εξωτερικά ερεθίσματα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα Τ κύτταρα, τα Β κύτταρα και τα μακροφάγα πρέπει να πολλαπλασιαστούν και να επεκταθούν γρήγορα για να καταπολεμηθούν εγκαίρως τα παθογόνα. Η κυτταρική ανάπτυξη ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής, των αυξητικών παραγόντων, των οδών σηματοδότησης, κ.λπ. Αυτοί οι παράγοντες έχουν επίσης άμεσες ή έμμεσες επιπτώσεις στην ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Για παράδειγμα, ορισμένοι αυξητικοί παράγοντες όπως ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF), ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (FGF), κ.λπ., μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Επιπλέον, ορισμένες κυτοκίνες (όπως ιντερλευκίνες, ιντερφερόνες κ.λπ.) μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Επομένως, η κυτταρική ανάπτυξη και ανοσία επηρεάζουν η μία την άλλη και η ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης παίζει σημαντικό ρόλο στην επιτυχία ή την αποτυχία της ανοσολογικής απόκρισης, την ταχύτητα και την αποτελεσματικότητα της κάθαρσης του παθογόνου κ.λπ. Από αυτή την άποψη, η ανθρώπινη ασυλία μας είναι πολύ σημαντική, επομένως πρέπει να βελτιώσουμε την ασυλία μας. Το Cistanche έχει σημαντική επίδραση στη βελτίωση της ανοσίας. Το Cistanche περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες, δύο μανιτάρια, Huangli κ.λπ., αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να αυξήσουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστανάκι

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ

καρκίνος, ανοσία, φλεγμονή, νεύρα, νευρικό σύστημα και αναγέννηση.

1|ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ) περιλαμβάνει νεύρα έξω από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένων επιλεγμένων κρανιακών νεύρων, νωτιαίων ριζών, αισθητικών και αυτόνομων γαγγλίων, σωματικών νεύρων και νευρομυϊκών συνδέσεων. Ο ρόλος του PNS πιστεύεται ότι περιορίζεται σε πολλές βασικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του ελέγχου των εκούσιων γραμμωτών μυών, της μεταφοράς μη οπτικών αισθητηριακών πληροφοριών στο ΚΝΣ και της ρύθμισης της αυτόνομης λειτουργίας. Τα περιφερικά νεύρα έχουν επίσης χαρακτηριστεί καλά σε τραυματισμούς και ασθένειες. Παραδοσιακά, η δυσλειτουργία των περιφερικών νεύρων περιλαμβάνει περιφερικές νευροπάθειες, τραυματισμούς περιφερικών νεύρων και νευρομυϊκές διαταραχές, όπως η μυοτροφική πλάγια σκλήρυνση, η μυϊκή δυστροφία, η βαριά μυασθένεια και η μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης.

Τα τελευταία χρόνια, το πεδίο της νευροεπιστήμης του καρκίνου έχει αναδυθεί και έχει τονίσει το ρόλο των νεύρων πέρα ​​από τις παραδοσιακές παθήσεις των περιφερικών νεύρων και σε μια ποικιλία άλλων οργανικών συστημάτων. για να διευκρινιστεί πλήρως, τα νεύρα φαίνεται να διεγείρουν διάφορες οδούς σηματοδότησης στα καρκινικά κύτταρα και σε άλλα κυτταρικά συστατικά του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (TME). με νεύρα και νεύρωση όγκου, που θα πρέπει τώρα να θεωρείται χαρακτηριστικό του καρκίνου.3 Ευρύτερα, τα νεύρα περιγράφονται όλο και περισσότερο για τις ρυθμιστικές τους λειτουργίες στην ανοσία και τη φλεγμονή. Οι ασθένειες από τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου4 έως την ενδομητρίωση5 έχουν θέσει νευρικές αιτιολογίες, τουλάχιστον εν μέρει. Είναι ενδιαφέρον ότι ο ρόλος των νεύρων στην τόνωση της κυτταρικής ανάπτυξης και διάδοσης έχει συνδεθεί εδώ και πολύ καιρό με την αναγέννηση των ζώων, όπου τα νεύρα είναι απαραίτητα για την ανασύσταση των χαμένων μερών του σώματος,6 και η πρόσφατη επέκταση της έννοιας της νευρικής εξάρτησης από την αναγέννηση στον καρκίνο και την ανοσία. σημαντικό ορόσημο.7

Σε αυτήν την ανασκόπηση, στοχεύουμε να προσφέρουμε μια προοπτική για την αθωωτική βιολογία και τον ρόλο των νεύρων έξω από το νευρικό σύστημα στην υγεία και τις ασθένειες. Αρχικά θα επισημάνουμε τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με την εξάρτηση των νεύρων στην αναγέννηση και τον αναδυόμενο ρόλο των νεύρων τόσο στον καρκίνο όσο και στην ανοσία. Οι εντυπωσιακές ομοιότητες στις νευρικές δραστηριότητες μεταξύ του καρκίνου, της αναγέννησης και της ανοσίας τονίζουν τον τροφικό αντίκτυπο των νεύρων και υποδηλώνουν ότι η στόχευση των νεύρων και η νευρική σηματοδότηση είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία διαφόρων ανθρώπινων ασθενειών.

2|ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΑΠΟ ΝΕΥΡΑ

2.1|Ο ρόλος των νεύρων στην αναγέννηση

Η εμπλοκή των νεύρων στην αναγέννηση των άκρων ανακαλύφθηκε αρχικά στη σαλαμάνδρα, η οποία έχει την αξιοσημείωτη ιδιότητα να αναγεννά εξαρτήματα (άκρα και ουρά) μετά τον ακρωτηριασμό. Ξεκινώντας με το σχηματισμό ενός κυτταρικού οφθαλμού, που ονομάζεται βλάστημα, η αναγέννηση του άκρου και της ουράς συμβαίνει σε λίγες μόνο εβδομάδες και απαιτεί τη διείσδυση των νεύρων στο βλάστημα. Η απονεύρωση του κολοβώματος εμποδίζει το σχηματισμό και την ανάπτυξη του βλαστήματος και ελλείψει νεύρων, αντί για αναγέννηση, γίνεται απλή επούλωση του τραύματος. Η εξάρτηση των νεύρων στην αναγέννηση αναφέρθηκε για πρώτη φορά στα μέσα του 19ου αιώνα6 στο πλαίσιο της αναγέννησης των άκρων της σαλαμάνδρας και αργότερα αποδείχθηκε ότι ισχύει και για ιστούς άλλους εκτός από τα εξαρτήματα και άλλα είδη. Στην αναγέννηση του αμφίβιου φακού, του νευρικού αμφιβληστροειδούς και του πρόσθιου εγκεφάλου, η αναγέννηση μπορεί να συμβεί μόνο παρουσία προβολών οσφρητικού νεύρου.8

Στα ψάρια, τα πτερύγια και η μπάρα απαιτεί επίσης εννεύρωση για τη δημιουργία αναγεννητικού βλαστήματος και την προοδευτική ανασύσταση μιας πλήρως λειτουργικής δομής.8-10 Στα θηλαστικά, τα νεύρα απαιτούνται για την αναγέννηση της καρδιάς μέσω της διέγερσης της ανάπτυξης βλαστοκυττάρων. ,11 και στην αναγέννηση των άκρων των ψηφίων (το κατάλοιπο της αναγέννησης των άκρων στα αμφίβια), η απονεύρωση εμποδίζει επίσης την αναγέννηση.12,13

2.2|Οι μοριακές βάσεις για την εξάρτηση των νεύρων στην αναγέννηση

Η κατανόηση της εμπλοκής των νεύρων στην αναγέννηση σε μοριακό επίπεδο μένει σε μεγάλο βαθμό να διευκρινιστεί.

Αφενός, τα βλαστεματικά κύτταρα παράγουν νευροτροφικούς παράγοντες που προσελκύουν τα νεύρα στην αναγεννητική δομή και, αφετέρου, τα νεύρα απελευθερώνουν διάφορους μιτογόνους παράγοντες και νευροδιαβιβαστές που διεγείρουν τη νευρική σηματοδότηση στα κύτταρα βλαστήματος. Η νευρεγουλίνη και ο αυξητικός παράγοντας νεύρων (NGF) έχει αποδειχθεί ότι διευκολύνουν τη νεύρωση κατά την αναγέννηση της καρδιάς11 και στην αναγέννηση των άκρων των δακτύλων, ένας μηχανισμός που διαμεσολαβείται από το Wnt, είναι απαραίτητος για την προσέλκυση νεύρων που προάγουν την ανάπτυξη των κυττάρων βλαστήματος.13 Τα ανοσοκύτταρα, και ιδιαίτερα τα μακροφάγα, μπορεί επίσης να συμβάλλουν στην έλξη των νεύρων στο βλάστημα. Τα μακροφάγα εκκρίνουν νευροτροφικούς παράγοντες που μπορούν να διεγείρουν την ανάπτυξη των νεύρων,14 και αυτός ο μηχανισμός φαίνεται να παίζει ρόλο στην αναγέννηση.15

Είναι σημαντικό ότι τα αναπτυσσόμενα νεύρα έχει αποδειχθεί ότι εκκρίνουν μια σειρά αυξητικών παραγόντων και νευροδιαβιβαστών μέσω των νευρικών απολήξεων. Τρανσφερρίνη 16, ουσία P, 17 αυξητικοί παράγοντες ινοβλαστών (FGFs) και μορφογενετική πρωτεΐνη οστών2 (BMP2), 18 αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF) και ογκοστατίνη,19 καθώς και ο μορφογενετικός παράγοντας nAG (καθοριστικός παράγοντας της εγγύς περιφερικής θέσης)20, Όλα τα 21 έχουν αποδειχθεί ότι απελευθερώνονται από τις νευρικές απολήξεις κατά την αναγέννηση και διεγείρουν ενεργά την ανάπτυξη του αναγεννήματος. Τα νεύρα επάγουν επίσης την υπερέκφραση της αποακετυλάσης ιστόνης 1 (HDAC1) η οποία συμβάλλει στον πολλαπλασιασμό των αναγεννητικών κυττάρων.22 Η απονεύρωση προκαλεί τη στέρηση των μορίων που απελευθερώνονται από τα παραπάνω νεύρα και αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εξασθένηση ή την έντονη μείωση των αναγεννητικών ικανοτήτων. Αξίζει να σημειωθεί, πιθανότατα, αυτός ο κατάλογος των τροφικών παραγόντων που απελευθερώνονται από τα νεύρα δεν είναι εξαντλητικός, με άλλους μοριακούς παράγοντες που πιθανότατα δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί.

Είναι σημαντικό ότι η κυτταρική πολυπλοκότητα των νεύρων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στους μοριακούς μηχανισμούς της νευρικής εξάρτησης. Πράγματι, τα περιφερειακά νεύρα δεν αποτελούνται μόνο από νευρώνες, αλλά περιλαμβάνουν επίσης υποστηρικτικά κύτταρα Schwann, τα οποία εμπλέκονται επίσης στη διεγερτική επίδραση των νεύρων στην αναγέννηση παράγοντας και απελευθερώνοντας άμεσα τροφικούς παράγοντες όπως το PDGF.19-21

2.3|Τα νεύρα ως πηγή βλαστοκυττάρων/προγονικών κυττάρων

Εκτός από την απελευθέρωση μορίων από νευρικές απολήξεις στα κύτταρα βλαστήματος, πρόσφατα ανακαλύφθηκε ένας σημαντικός μηχανισμός νευρικής εξάρτησης στην αναγέννηση. Στην αναγέννηση και την επιδιόρθωση του δέρματος, τα περιφερικά νεύρα παρέχουν μια δεξαμενή μεσεγχυματικών πρόδρομων κυττάρων που συμβάλλουν άμεσα στην αναγέννηση.23 Τα μεσεγχυματικά πρόδρομα κύτταρα που προέρχονται από νευρική ακρολοφία στο ενδονεύριο μπορούν να μεταναστεύσουν στο βλάστημα και αργότερα να εξελιχθούν σε πρόγονους μη νευρικών κυττάρων, συμβάλλοντας στην η ανάπτυξη και διαφοροποίηση του βλαστήματος και ειδικότερα ο σχηματισμός οστών.23

Ομοίως, τα μεσεγχυματικά νευρικά κύτταρα που προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία συνέβαλαν στο χόριο κατά τη διάρκεια της επούλωσης του τραύματος του δέρματος.23 Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν ένα μοντέλο όπου τα περιφερειακά νεύρα συμβάλλουν άμεσα στα πρόδρομα κύτταρα για την προώθηση της επιδιόρθωσης και της αναγέννησης των τραυματισμένων ιστών.

Μαζί, όχι μόνο τα νεύρα διεγείρουν την αναγέννηση μέσω μοριακών αλληλεπιδράσεων που βασίζονται σε παρακρινές, αλλά μπορούν επίσης να παρέχουν μια πηγή πρόδρομων κυττάρων που συμβάλλουν άμεσα στην αναγέννηση. Αυτή η διπλή λειτουργία των νεύρων τα τοποθετεί σε κεντρικό ρόλο ως ενορχηστρωτές για τις κυτταρικές και μοριακές αλληλεπιδράσεις που παίζονται κατά την αναγέννηση και, όπως θα περιγράψουμε στην επόμενη ενότητα, υπάρχουν έντονες ομοιότητες μεταξύ του ρόλου και του μηχανισμού δράσης των νεύρων στην αναγέννηση και τον καρκίνο. (Φιγούρα 1).

3|Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΩΝ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ

3.1|Η σημασία των νεύρων στον καρκίνο

Προηγούμενες μελέτες έχουν επισημάνει την έκφραση και τη συμμετοχή νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων, όπως ο NGF24 και άλλες νευροτροφίνες,25 καθώς και η σηματοδότηση νευροδιαβιβαστών26 στην ανάπτυξη του όγκου. Η περινευρική εισβολή (η εισβολή των καρκινικών κυττάρων στα νεύρα) είναι γνωστή εδώ και αρκετά χρόνια,27 αλλά ο ρόλος των νεύρων στην ογκογένεση δεν είχε αναγνωριστεί μέχρι πιο πρόσφατα. Η εξάρτηση των νεύρων στην αναγέννηση αγνοήθηκε από την καρκινική κοινότητα παρά τις επιδείξεις, που έγιναν ήδη από τη δεκαετία του 1950, ότι η απονεύρωση μπορεί να οδηγήσει σε επιβράδυνση ή ακόμα και στη διακοπή της ανάπτυξης όγκου στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, στο φαιοχρωμοκύτωμα29 και στους μεταμοσχευμένους όγκους στο ποντίκι.30 Ωστόσο, η έρευνα για τον καρκίνο για τον ρόλο των νεύρων επιταχύνθηκε το 2013, όταν αναφέρθηκε ο αντίκτυπος της απονεύρωσης στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη.31 Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η απονεύρωση των συμπαθητικών (αδρενεργικών) και των παρασυμπαθητικών (χολινεργικών) νεύρων μείωσε τόσο την εξέλιξη όσο και τον σχηματισμό του όγκου των μεταστάσεων στο ποντίκι. Η βήτα-αδρενεργική και η χολινεργική σηματοδότηση σε κύτταρα όγκου, που πιθανώς ενεργοποιήθηκαν από την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης και της ακετυλοχολίνης από τα συμπαθητικά και τα παρασυμπαθητικά νεύρα, αντίστοιχα, οδήγησαν στη διέγερση των βήτα-αδρενεργικών και χολινεργικών υποδοχέων και τελικά οδήγησαν σε ανάπτυξη31 και στον προστάτη. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, τα συμπαθητικά νεύρα αποδείχθηκαν επίσης ότι είναι οι επαγωγείς ενός αγγειο-μεταβολικού διακόπτη, μέσω της απελευθέρωσης νοραδρεναλίνης, με αποτέλεσμα την αγγείωση των όγκων του προστάτη, προάγοντας έτσι τη συνολική ανάπτυξη και διάδοση του όγκου.32

Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η εξάρτηση των νεύρων στον καρκίνο του προστάτη εξήγησε το από μακρού παρατηρούμενο γεγονός ότι οι άνδρες με κακώσεις του νωτιαίου μυελού είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη,33 καθώς ο τραυματισμός του νωτιαίου μυελού προκαλεί λειτουργική απονεύρωση και η κρίσιμη σημασία της νευρικής σηματοδότησης στον καρκίνο του προστάτη αναγνωρίζεται τώρα. .34 Η πρόληψη της διείσδυσης συμπαθητικών και παρασυμπαθητικών νεύρων στον προστάτη ή η στόχευση των αντίστοιχων οδών σηματοδότησης τους, αξιολογείται τώρα σε κλινικές δοκιμές με βήτα-αναστολείς (ανταγωνιστές βήτα-αδρενεργικών υποδοχέων).34 Υπάρχουσες επιδημιολογικές μελέτες είχαν προτείνει ότι η χρήση Οι βήτα-αναστολείς θα μπορούσαν να μειώσουν τη θνησιμότητα στον καρκίνο του προστάτη.35 Είναι ενδιαφέρον ότι οι κλινικές προεκτάσεις του ρόλου των νεύρων στον καρκίνο υπερβαίνουν τη θεραπεία, καθώς τα νεύρα θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό απειλητικών για τη ζωή καρκίνων του προστάτη (που απαιτούν επιθετικές θεραπευτικές παρεμβάσεις) από την νωθρότητα καρκίνους του προστάτη (που απαιτούν μόνο ενεργή παρακολούθηση). Η διήθηση των νεύρων είναι πράγματι υψηλότερη στον καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου σε σύγκριση με τον καρκίνο του προστάτη χαμηλού κινδύνου31 και η περινευρική διήθηση, η οποία σχετίζεται με τη διήθηση των νεύρων, έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας μεταστατικής εξέλιξης στον καρκίνο του προστάτη.36

Επιπλέον, καθώς οι κορμοί των νεύρων στον προστάτη μπορούν να παρατηρηθούν με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας (MRI), η πυκνότητα των νεύρων που προσδιορίζεται με μαγνητική τομογραφία θα μπορούσε να είναι ένας μη επεμβατικός τρόπος αναγνώρισης επιθετικών καρκίνων του προστάτη κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Η συμμετοχή θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό της πρόγνωσης του καρκίνου, για την πρόβλεψη της έκβασης του ασθενούς και για τη θεραπεία για την πρόληψη ή την παρέμβαση στη σηματοδότηση των νευρώνων. Όπως θα περιγραφεί παρακάτω, είναι επίσης πιθανό αυτά τα ευρήματα και οι κλινικές προεκτάσεις στον καρκίνο του προστάτη να μπορούν να επεκταθούν και σε άλλους, αν όχι όλους, ανθρώπινους όγκους.

Μετά τον καρκίνο του προστάτη, η διεγερτική επίδραση των νεύρων στην ογκογένεση αναφέρθηκε στον καρκίνο του στομάχου. Στον καρκίνο του στομάχου, με βάση χειρουργική και χημική απονεύρωση, το πνευμονογαστρικό νεύρο αποδείχθηκε απαραίτητο για την έναρξη και την εξέλιξη του όγκου.38 Πειράματα απονεύρωσης, καθώς και η χρήση αναστολέων ή μοριακής στόχευσης κατά της χολινεργικής σηματοδότησης, κατέδειξαν το ρόλο των παρασυμπαθητικών νεύρων στην Η προώθηση του γαστρικού καρκίνου.38,39 Είναι ενδιαφέρον ότι έχει αποδειχθεί ένας βρόχος προς τα εμπρός στον οποίο τα κύτταρα γαστρικού όγκου παράγουν και απελευθερώνουν NGF για να προάγουν τη νεύρωση του όγκου και σε αντάλλαγμα, η χολινεργική σηματοδότηση ενεργοποιεί τον πολλαπλασιασμό και τη διάδοση των βλαστικών κυττάρων γαστρικού καρκίνου μέσω του Yap- και Wnt-μεσολαβούμενα μονοπάτια.39

Στο βασικοκυτταρικό καρκίνωμα του δέρματος, η χειρουργική αφαίρεση των αισθητηρίων νεύρων στους θύλακες των τριχών καταστέλλει τον σχηματισμό όγκων και τα αισθητήρια νεύρα διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των βλαστοκυττάρων μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της σηματοδότησης του σκαντζόχοιρου που προέρχεται από τα νεύρα.40 Είναι σημαντικό ότι αυτό έδειξε ότι ο διεγερτικός ρόλος τα νεύρα στον καρκίνο δεν περιορίζονται στα αυτόνομα νεύρα (συμπαθητικά και παρασυμπαθητικά), αλλά εμπλέκονται και τα αισθητήρια νεύρα.

Η ανάπτυξη του καρκίνου του παγκρέατος φαίνεται να είναι υπό μια ισορροπημένη νευρική επιρροή, όπου τα αισθητήρια41,42 και τα συμπαθητικά νεύρα43 διεγείρουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος, μέσω του υποδοχέα νευροκινίνης και της βήτα-αδρενεργικής σηματοδότησης, αντίστοιχα, ενώ τα παρασυμπαθητικά νεύρα καταστέλλουν την ανάπτυξη του καρκίνου μέσω της χολινεργικής σηματοδότησης. ρύθμιση της καρδιακής δραστηριότητας, ένας θετικός έναντι του αρνητικού τύπου ρύθμισης από τα συμπαθητικά έναντι των παρασυμπαθητικών νεύρων είναι καλά τεκμηριωμένος,45 και η ίδια αρχή των αντίθετων νευρικών επιδράσεων μπορεί επίσης να ισχύει στην εξέλιξη του καρκίνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι τόσο η πυκνότητα των νεύρων όσο και το μέγεθος των νεύρων αυξάνονται στον καρκίνο του παγκρέατος και αυτές οι αλλαγές μπορεί να είναι ενδιαφέρουσες ως προγνωστικοί βιοδείκτες.46

Στον καρκίνο του μαστού, παίζει επίσης ένας διαφορικός αντίκτυπος της συμπαθητικής έναντι της παρασυμπαθητικής νεύρωσης. Χρησιμοποιώντας γενετική χειραγώγηση στο ποντίκι, η ανάπτυξη και η εξέλιξη του καρκίνου του μαστού επιταχύνθηκαν μετά από διέγερση συμπαθητικών νεύρων σε όγκους του μαστού, αλλά μειώθηκαν μετά από διέγερση παρασυμπαθητικών νεύρων.47 Υπήρξε επίσης αυξημένη πυκνότητα συμπαθητικού και μειωμένη πυκνότητα παρασυμπαθητικού νεύρου σε όγκους που σχετίζονται με κακή κλινική έκβαση και συσχετίστηκε με υψηλότερη έκφραση των μορίων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου.47 Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι παρόμοια με τον καρκίνο του παγκρέατος, διαφορετικοί τύποι νεύρων μπορεί να έχουν διαφορική και πιθανώς αντίθετη επίδραση στην ανάπτυξη του όγκου του μαστού. εάν αυτό ισχύει για άλλους τύπους καρκίνου θα πρέπει να διευκρινιστεί

Αν και ο καρκίνος του εγκεφάλου εμφανίζεται στο ΚΝΣ, η επίδραση των νευρώνων στην ανάπτυξη του καρκίνου του εγκεφάλου έχει αποδειχθεί. Έχει αποδειχθεί ότι τα νευρωνικά κύτταρα προάγουν την ανάπτυξη γλοιώματος μέσω της απελευθέρωσης της συναπτικής πρωτεΐνης νευρολιγίνης-3 (NLGN3) που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων γλοιώματος μέσω μιας οδού σηματοδότησης PI3K-mTOR.48

Η απελευθέρωση του NLGN3 διεγείρεται από τη νευρική δραστηριότητα48 και μπορεί να στοχευτεί σε ζωικά μοντέλα για να μειώσει την ανάπτυξη κυττάρων γλοιώματος.49 Η απελευθέρωση άλλων πρωτεϊνών, όπως η πλειοτροφίνη από τα νευρικά κύτταρα, μπορεί να προάγει την εισβολή των κυττάρων γλοιώματος50 και σε αντάλλαγμα, τα κύτταρα γλοιώματος μπορεί επίσης να επηρεάσουν δραστηριότητα των νευρώνων.51 Ένας μηχανισμός που συνδέει τον καρκίνο του εγκεφάλου και τη συναπτική σηματοδότηση εξαρτάται από την παρουσία μεταλλάξεων οδηγού στο γονίδιο PI3K, δημιουργώντας μια σημαντική σύνδεση μεταξύ της γονιδιωματικής αστάθειας του καρκίνου και της ενεργοποίησης των νευρικών σημάτων.52 Αυτές οι μελέτες στον καρκίνο του εγκεφάλου επεκτείνονται την απόδειξη ότι τα νευρωνικά κύτταρα και τα μακρομόρια είναι απαραίτητα στον καρκίνο και θα μπορούσαν να στοχευθούν σε μελλοντικές θεραπείες.

3.2|Ο εγκέφαλος ως πιθανή πηγή προγονικών κυττάρων όγκου

Μια πρόσφατη μελέτη έχει εντοπίσει ότι ορισμένα νευρικά προγονικά κύτταρα που παράγονται στην υποκοιλιακή ζώνη - μια νευρογενή περιοχή του εγκεφάλου - μπορούν να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να εισέλθουν στην κυκλοφορία.53 Αυτά τα κύτταρα μπορούν στη συνέχεια να διεισδύσουν και να παραμείνουν στον όγκο του προστάτη όπου παράγουν νέους αδρενεργικούς νευρώνες που συμβάλλουν στη διέγερση της ανάπτυξης και της διάδοσης του καρκίνου του προστάτη.53 Αυτό το νέο παράδειγμα, σύμφωνα με το οποίο ο εγκέφαλος είναι πηγή προγονικών κυττάρων που συμμετέχουν στην εξέλιξη του όγκου, είναι παρόμοιο με πρόσφατες ανακαλύψεις στον τομέα της αναγέννησης που δείχνουν την περιφερική νεύρα ως πηγή μεσεγχυματικών βλαστικών και προγονικών κυττάρων που συμμετέχουν στην ανάπτυξη της αναγέννησης.23

3.3|Ο ρόλος των νεύρων στην ανοσία και τη φλεγμονή του καρκίνου

Η αλληλεπίδραση μεταξύ των νεύρων και των ανοσοκυττάρων πιστεύεται ότι εμπλέκεται στην ανοσία και τη φλεγμονή του καρκίνου. Οι νευροάνοσες αλληλεπιδράσεις, από το νευρικό στο ανοσοποιητικό σύστημα και αντιστρόφως, είναι καλά εδραιωμένες,54 και ο αντίκτυπός τους στην εξέλιξη του καρκίνου έχει αναθεωρηθεί.55 Όχι μόνο διάφορες νευρικές σηματοδοτήσεις, και ειδικότερα η αδρενεργική σηματοδότηση, είναι απαραίτητες για τη δημιουργία ανοσοκυττάρων από ο μυελός των οστών,56 αλλά και η διήθηση και η ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων στο TME μπορεί να οδηγηθεί από αδρενεργική σηματοδότηση και να συμβάλει στη μετάσταση. με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή στη σπλήνα και την προώθηση της εξέλιξης του καρκίνου μέσω της καταστολής των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων.57 Μαζί, όσον αφορά τις νευροάνοσες αλληλεπιδράσεις στον καρκίνο, φαίνεται ότι μόνο η κορυφή του παγόβουνου ήταν έχουν διερευνηθεί μέχρι σήμερα και τα επόμενα χρόνια αναμένεται να διευρυνθεί σημαντικά αυτό το πεδίο έρευνας.

Συνολικά, ο ρόλος των νεύρων στον καρκίνο και οι προκύπτουσες θεραπευτικές προεκτάσεις αναδεικνύονται, με εντυπωσιακές ομοιότητες μεταξύ της ρυθμιστικής επίδρασης των νεύρων στην αναγέννηση και του καρκίνου (Εικόνα 1). Πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν επίσης διαφορές στον ρόλο των νεύρων στην αναγέννηση έναντι του καρκίνου, καθώς η ισορροπία μεταξύ διεγερτικών και ανασταλτικών νευρικών επιδράσεων δεν έχει ποτέ περιγραφεί στην αναγέννηση. Το κατά πόσον οι διπλοί ρόλοι των νεύρων στην αναγέννηση δεν έχουν περιγραφεί επειδή δεν υπάρχουν ή επειδή μέχρι τώρα είχε χαθεί, μένει να διευκρινιστεί. Σε κάθε περίπτωση, η έννοια της εξάρτησης των νεύρων στην αναγέννηση έχει πλέον επεκταθεί στον καρκίνο και πέρα ​​από τους καρκίνους που περιγράφονται παραπάνω, η νεύρωση του ΤΜΕ αναφέρεται σε έναν αυξανόμενο αριθμό κακοηθειών, όπως στον θυρεοειδή (58) και στον οισοφάγο (59). Καρκίνος.

4|Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΩΝ ΣΤΗΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΟΣΙΑ

4.1|Νευροανοσολογία

Η νευροανοσολογία έχει επικεντρωθεί πρωτίστως στο ΚΝΣ και σε συναφείς νευροφλεγμονώδεις διαταραχές, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, καθώς και στο ρόλο των νευροάνοσο αλληλεπιδράσεων σε νευροεκφυλιστικές και νευροψυχιατρικές ασθένειες. ανάρρωση από τραύμα. Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι ένα κλασικό παράδειγμα των επιβλαβών επιπτώσεων της ανώμαλης ανοσολογικής ενεργοποίησης, στην οποία τα λεμφοκύτταρα Τ και άλλοι φλεγμονώδεις μεσολαβητές επιτίθενται στο έλυτρο της μυελίνης στο ΚΝΣ.59 Οι νευροάνοσες αλληλεπιδράσεις στο ΚΝΣ επεκτείνονται στη μικρογλοία και στο σύστημα του συμπληρώματος, με ρόλους σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές , συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Αλτσχάιμερ.60 Πιο πρόσφατα, η μελέτη των νευροάνοσων αλληλεπιδράσεων που σχετίζονται με το ΠΝΣ έχει έρθει στο προσκήνιο.61

4.2|Διασταυρούμενη συζήτηση μεταξύ περιφερειακών νευρώνων και κυττάρων του ανοσοποιητικού

Σε αντίθεση με την ογκολογία, η έρευνα για τη γαστρεντερική οδό έχει από καιρό αναγνωρίσει το ρόλο των νευρώνων, συμπεριλαμβανομένων αυτών του εντερικού νευρικού συστήματος (ΕΝΣ), σε επιλεγμένες γαστρεντερολογικές ασθένειες, όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) και χρησιμεύει για την απεικόνιση γενικές αρχές που σχετίζονται με την περιφερική νευροανοσολογία.4 Η γαστρεντερική οδός χαρακτηρίζεται από ένα πυκνό, πολύπλοκο δίκτυο νεύρων και νευρώνων που συντονίζουν τις φυσιολογικές λειτουργίες του εντέρου. . Η διασταυρούμενη νευροάνοση στο έντερο είναι κρίσιμης σημασίας για τη διατήρηση της φυσιολογικής φυσιολογίας και ομοιόστασης, καθώς επίσης εμπλέκεται σε μια ποικιλία διαταραχών του εντέρου, όπως μόλυνση, τροφική αλλεργία και IBD.63

Στο έντερο, οι νευρώνες και οι νευρίτες του ENS μπλέκονται και επικοινωνούν με κύτταρα του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων. Μια προϋπόθεση για τη φυσιολογία του εντέρου είναι ότι τόσο τα κύτταρα του ανοσοποιητικού όσο και οι νευρώνες αισθάνονται τον κίνδυνο και επικοινωνούν μεταξύ τους. Το PNS και το ανοσοποιητικό σύστημα χρησιμεύουν ως φρουροί για επικίνδυνα παθογόνα, επιβλαβείς παράγοντες και άλλα ερεθίσματα. Το Σχήμα 2 απεικονίζει μια απλή, ρεαλιστική άποψη της ομοιόστασης και της διαταραγμένης βιολογίας. Το Σχήμα 2Α δείχνει ένα ομοιοστατικό έντερο με ανεκτική επικοινωνία μεταξύ νευρώνων και κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ορίζουμε την ανεκτική κατάσταση με συμβολισμούς, I0 ή N0. Όταν οι νευρώνες και/ή τα κύτταρα του ανοσοποιητικού λαμβάνουν ένα φλεγμονώδες ερέθισμα, μετατρέπονται σε μια φλεγμονώδη κατάσταση που απεικονίζουμε ως I1 ή N1. Εάν το φλεγμονώδες ερέθισμα είναι σύντομο ή ασήμαντο, οι νευρώνες και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μπορούν να επανέλθουν στην αρχική τιμή και στην ομοιόσταση. Αλλά διαφορετικά, η αρχική αναδιαμόρφωση και η έναρξη της νόσου ξεκινά.

Καθώς η νόσος εξελίσσεται, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού έχουν μεγάλο ρόλο στην ώθηση της φλεγμονής και της εξέλιξης της νόσου και μπορούν να στρατολογήσουν επιπλέον νευρώνες στην κατάσταση της νόσου όπως στο Σχήμα 2Β. Καθώς η νόσος εξελίσσεται περαιτέρω και μπορεί να αντιμετωπιστεί, για παράδειγμα, με αντι-TNF παράγοντες, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος επανέρχονται στην κατάσταση Ι0, αλλά εάν η εκτροπή του εντερικού νευρώνα δεν επιλυθεί, οι νευρώνες θα μπορούσαν να φέρουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού πίσω στην ενεργοποιημένη κατάσταση I1 όπως φαίνεται στο Σχήμα 2C. Η ενεργοποίηση των νευρικών αντιφλεγμονωδών οδών θα μπορούσε να έχει τη δυνατότητα για τη θεραπεία της IBD που είναι ανθεκτική σε άλλες, κυρίως ανοσοποιητικές, θεραπείες.

Οι νευρώνες ENS που επηρεάζουν τα ανοσοποιητικά κύτταρα του εντέρου περιλαμβάνουν εγγενείς πρωτογενείς προσαγωγούς νευρώνες, αγγειοδραστικούς πεπτιδικούς νευρώνες του εντέρου που προβάλλουν στον βλεννογόνο και χολινεργικούς νευρώνες που επηρεάζουν τα μακροφάγα στα εξωτερικά μυϊκά στρώματα.62 Κανονικά εντερικά νευροπεπτίδια, όπως πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης και μονοπάτια, συμπεριλαμβανομένων των χολινεργικών, επηρεάζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού με αντιφλεγμονώδες δυναμικό.61 Η ακετυλοχολίνη είναι ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής για την επικοινωνία μεταξύ των εξωγενών/εσωτερικών νευρώνων και του ENS στα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Οι μουσκαρινικοί GPCRs και οι δίαυλοι ιόντων που καλύπτονται από νικοτινικό πρόσδεμα εκφράζονται με ποικίλα μοτίβα στα υποσύνολα των νευρώνων και των ανοσοκυττάρων που επιτρέπουν ειδική σηματοδότηση. Εκφράζεται σε πολλαπλούς τύπους νευρώνων και ιδιαίτερα σε περιφερικά νεύρα συμπεριλαμβανομένου του ENS. Αρκετές προκλινικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει το θεραπευτικό δυναμικό της στόχευσης αντιφλεγμονωδών επιδράσεων με τη μεσολάβηση του υποδοχέα άλφα 7 νικοτινικής ακετυλοχολίνης μέσω της τροποποίησης των προφλεγμονωδών κυτοκινών.64 Μόνη ή σε συνδυασμό, η ρύθμιση νευροπεπτιδίου ή/και νευροδιαβιβαστή μπορεί να αποκαταστήσει τη νευροάνοση ομοιόσταση με πιθανά αντιφλεγμονώδη οφέλη για το IBD .

Έξω από το γαστρεντερικό σύστημα, η νευροάνοση διασταυρούμενη ομιλία έχει ευρύ ρόλο στη διατήρηση της ανεκτικής κατάστασης, καθώς και παράγοντα σε μια ποικιλία ασθενειών. Ο ρόλος του PNS και του ανοσοποιητικού συστήματος ως φρουρών για επικίνδυνα σήματα είναι κοινός με ιστούς φραγμού, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος, γεμάτους ανοσοκύτταρα, υποδοχείς πόνου και αισθητήριους νευρώνες που χρησιμεύουν για την ανίχνευση μιας ποικιλίας ειδοποιήσεων κινδύνου. Τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα και το PNS επικοινωνούν και καθορίζουν την κατάσταση των εγκατεστημένων ανοσοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων και των ινοβλαστών.65 Στην πραγματικότητα, οι νευροάνοσες αλληλεπιδράσεις φαίνεται να παίζουν θεμελιώδη ρόλο στην ψωρίαση, μια χρόνια φλεγμονώδη νόσο του δέρματος, συμπεριλαμβανομένης της δυσλειτουργίας των νευρώνων που προκαλούν πόνο.66 Οι νευροάνοσες αλληλεπιδράσεις στη νόσο δεν περιορίζονται στο δέρμα και στο γαστρεντερικό σύστημα. Για παράδειγμα, το PNS παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ενδομητρίωσης, μιας χρόνιας εξουθενωτικής κατάστασης.67 Τα αισθητήρια νεύρα που περιβάλλουν και νευρώνουν τις ενδομητριωτικές βλάβες όχι μόνο οδηγούν τον χρόνιο και εξουθενωτικό πόνο που σχετίζεται με την ενδομητρίωση, αλλά συμβάλλουν επίσης σε έναν προαναπτυξιακό φαινότυπο με εκκρίνουν νευροτροφικούς παράγοντες και αλληλεπιδρούν με τα γύρω κύτταρα του ανοσοποιητικού.

5|ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: ΑΝΑΔΥΝΑΜΕΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ

Ο ρόλος του νευρικού συστήματος στην υγεία και τις ασθένειες διευρύνεται και η αναδυόμενη διερεύνηση της νευροεπιστήμης των ανθρώπινων ασθενειών ανοίγει ένα νέο σύνορο στη βιοϊατρική. Από την αναγέννηση στον καρκίνο, την ανοσία και πέρα, η καλύτερη κατανόηση του ρόλου που διαδραματίζει το νευρικό σύστημα ως ο μαέστρος της ορχήστρας στην κυτταρική και ιστική ανάπτυξη και διαφοροποίηση θα πρέπει να οριοθετήσει νέους δρόμους για τη διαχείριση της ανθρώπινης υγείας και ασθενειών.

Η θεραπευτική μετάφραση της νευροεπιστήμης του καρκίνου έχει ήδη αναδυθεί με τη στόχευση της σηματοδότησης αδρενεργικών και χολινεργικών νευρώνων στο TME, αποδεδειγμένα αποτελεσματική στη μείωση της εξέλιξης του όγκου in vivo,31,38,43,44, αλλά τα υπάρχοντα πειραματικά και κλινικά στοιχεία πρέπει τώρα να είναι δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές. Ορισμένες κλινικές δοκιμές έχουν ήδη ολοκληρωθεί και περισσότερες είναι στο δρόμο σχετικά με τη χρήση β-αναστολέων για τη στόχευση της αδρενεργικής σηματοδότησης στον καρκίνο.

Στον καρκίνο του μαστού, οι αναστολείς μείωσαν τους βιοδείκτες της μετάστασης στην τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης ΙΙ68 και ανέστειλαν την εξέλιξη του καρκίνου με μειωμένη θνησιμότητα ασθενών. αλλά ο πιθανός ρόλος άλλων μονοπατιών νευρικής σηματοδότησης δεν πρέπει να υποτιμάται. Για παράδειγμα, ο υποδοχέας ντοπαμίνης D2 συσχετίζεται με την πρόγνωση του γαστρικού καρκίνου70 και η επανατοποθέτηση των αγωνιστών του υποδοχέα ντοπαμίνης D2 μπορεί να ενισχύσει τη χημειοθεραπεία και να θεραπεύσει μεταστατικούς όγκους των οστών71. Ως εκ τούτου, η ντοπαμίνη και η σηματοδότηση της εμφανίζονται επίσης ως έγκυροι στόχοι στον καρκίνο. Εκτός από την εξασθένιση της σηματοδότησης των νευρώνων, μια άλλη πολλά υποσχόμενη προσέγγιση είναι η στόχευση νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων για την πρόληψη της νεύρωσης του όγκου.72 Ανασταλτικά αντισώματα έναντι του NGF24 και άλλων νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων,25 ή φαρμακολογικοί αναστολείς των υποδοχέων τους κινάσης τυροσίνης Trk39,43,44 έχουν αποδειχθεί σε η εξέλιξη του όγκου και η επίδραση των στρατηγικών κατά των νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων επεκτείνεται επίσης στην αναστολή του πόνου που προκαλείται από καρκίνο.73 Ο πόνος είναι ένα σοβαρό ζήτημα στην ογκολογία και η προοπτική της ταυτόχρονης στόχευσης της εξέλιξης του καρκίνου και του καρκινικού πόνου στοχεύοντας νευροτροφικούς αυξητικούς παράγοντες και τα μονοπάτια σηματοδότησης τους είναι ιδιαίτερα ελκυστικά.

Εκτός από τη θεραπεία, ο άλλος πολλά υποσχόμενος τομέας για τη νευροεπιστήμη του καρκίνου είναι η πρόγνωση του όγκου. Ο προσδιορισμός της έκβασης του όγκου κατά τη στιγμή της διάγνωσης είναι ολοένα και πιο σημαντικός για την επιλογή θεραπείας και την κατάτμηση του ασθενούς, και καθώς η διήθηση του νεύρου στον ΤΜΕ σχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου,31,46,74,75 η εκτίμηση της πυκνότητας των νεύρων μπορεί να γίνει μέρος του κλινικοπαθολογικές αναλύσεις ρουτίνας στην ογκολογία, καθώς και αυξανόμενη χρησιμότητα μέσω της απεικόνισης, ιδιαίτερα στον καρκίνο του προστάτη.37 Ομοίως, οι νευροτροφικοί αυξητικοί παράγοντες και οι υποδοχείς τους υπερεκφράζονται σε ανθρώπινους όγκους,76-79 και θα μπορούσαν επίσης να έχουν αξία στην κλινικοπαθολογία του καρκίνου . Αξίζει να σημειωθεί ότι η έκφραση των νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων σχετίζεται με την πρόγνωση του καρκίνου σε σκύλους και επομένως η αξία του ποσοτικού προσδιορισμού των νευροτροφικών αυξητικών παραγόντων στην κλινικοπαθολογία μπορεί να ισχύει και για την κτηνιατρική ογκολογία.80

Συμπερασματικά, η κλινική μετάφραση που αναδύεται επί του παρόντος στους τομείς της νευροεπιστήμης του καρκίνου και της βιολογίας της απαλλαγής είναι πιθανό να ανοίξει το δρόμο για περαιτέρω κλινικές εξελίξεις στην ανοσία, τη φλεγμονή, τον καρκίνο και την αναγεννητική ιατρική. Επιπλέον, το νευρικό σύστημα, ιδιαίτερα ο εγκέφαλος, είναι το κέντρο ολοκλήρωσης της γνώσης, των συναισθημάτων και των κοινωνικών αλληλεπιδράσεων. Η αποκρυπτογράφηση των ψυχολογικών μηχανισμών που εμπλέκονται στη σωματική υγεία είναι ήδη πρωτοποριακή,81 και μπορεί να αναμένεται ότι οι πρόσφατες εξελίξεις της νευροεπιστήμης που περιγράψαμε εδώ μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε καλύτερη κατανόηση της συμβολής των νευροφυσιολογικών, γνωστικών και κοινωνικών εισροών στην ανθρώπινη υγεία και ασθένειες.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Αναγνωρίζουμε με ευγνωμοσύνη τις έντονες συζητήσεις με την Grazia Piizzi που οδήγησαν στις έννοιες που φαίνονται στο Σχήμα 2.

ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

Οι Pearl S. Huang και John A. Wagner είναι υπάλληλοι της Cygnal Therapeutics και ενδέχεται να κατέχουν μετοχές ή/και δικαιώματα προαίρεσης μετοχών. Ο Hubert Hondermarck είναι μέλος της Επιστημονικής Συμβουλευτικής Επιτροπής της Cygnal Therapeutics.

ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ

Όλοι οι συγγραφείς συνεργάστηκαν στην εργασία και πρόσφεραν ουσιαστικές αναθεωρήσεις και έγκριση της τελικής έκδοσης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Νευροβιολογία όγκου και ο πόλεμος των νεύρων στον καρκίνο. Cancer Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje Μ, BornigerJC, D'Silva NJ, et αϊ. Οδικός χάρτης για το αναδυόμενο πεδίο της νευροεπιστήμης του καρκίνου. Κύτταρο. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Η νευρική ρύθμιση του καρκίνου. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Στόχευση των εντερικών νευρώνων και της πλεξίτιδας για τη διαχείριση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Στόχοι φαρμάκων Curr. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Οι πόνοι της ενδομητρίωσης. Επιστήμη. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Σχετικά με τη διαδικασία αναπαραγωγής των μελών της υδρόβιας σαλαμάνδρας. QJ Sci Literature Arts. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Νευρική εξάρτηση: από την αναγέννηση στον καρκίνο. Καρκινικό Κύτταρο. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Αρχές Αναγέννησης. Ακαδημαϊκός Τύπος; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Αναγκαιότητα επαρκούς παροχής νεύρου για την αναγέννηση του ακρωτηριασμένου θωρακικού πτερυγίου στον τελεοστάτη βυθό. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito Α, Fonseca Μ, et al. Η απονεύρωση μειώνει την αναγέννηση των ακρωτηριασμένων πτερυγίων ζέβρα. BMC Dev Biol. 2014; 14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling Μ, et al. Τα νεύρα ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό των καρδιομυοκυττάρων και την αναγέννηση της καρδιάς. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Υ, Montoro DT, Muhonen Ε, et αϊ. Η κλωνική ανάλυση αποκαλύπτει νευροεξαρτώμενους και ανεξάρτητους ρόλους στη συντήρηση και την αναγέννηση του ιστού των πίσω άκρων θηλαστικών. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Ενεργοποίηση Wnt στο επιθήλιο των νυχιών ζευγαρώνει την ανάπτυξη νυχιών με αναγέννηση δακτύλων. Φύση. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Παράγοντες που προέρχονται από μακροφάγα διεγείρουν την αναγέννηση του οπτικού νεύρου. J Neurosci. 2003; 23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Τα μακροφάγα απαιτούνται για την αναγέννηση των άκρων της σαλαμάνδρας. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Η τρανσφερρίνη είναι απαραίτητη και επαρκής για τη νευρική επίδραση στην ανάπτυξη σε βλαστήματα αναγέννησης αμφίβιων άκρων. Διαφορά ανάπτυξης προγραμματιστών. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Τα εκχυλίσματα νεύρων και η ουσία P ενεργοποιούν το μονοπάτι σηματοδότησης της φωσφατιδυλινοσιτόλης και τη μιτογένεση σε αναγεννήσεις του πρόσθιου άκρου τρίτωνα. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. Τα FGF και BMP που προέρχονται από γάγγλια ραχιαίας ρίζας ρυθμίζουν την επαγωγή βλαστήματος στην αναγέννηση των άκρων στο Ambystoma mexicanum. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Απαιτούνται αποδιαφοροποιημένοι πρόδρομοι κυττάρων Schwann που εκκρίνουν παρακρινείς παράγοντες για την αναγέννηση του άκρου των δακτύλων των θηλαστικών. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Μοριακή βάση για τη νευρική εξάρτηση της αναγέννησης των άκρων σε ένα ενήλικο σπονδυλωτό. Επιστήμη. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Μηχανισμός δράσης εκκρινόμενης πρωτεΐνης πρόσθιας βαθμίδας τρίτωνα. PLoS One. 2016; 11(4):e0154176.

22. Wang ΜΗ, Wu CH, Huang ΤΥ, et αϊ. Η διαμεσολαβούμενη από τα νεύρα έκφραση των αποακετυλασών ιστόνης ρυθμίζει την αναγέννηση των άκρων σε αξολότλες. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Τα μεσεγχυματικά πρόδρομα κύτταρα στα νεύρα των ενηλίκων συμβάλλουν στην επισκευή και την αναγέννηση του ιστού των θηλαστικών. Βλαστοκύτταρο κυττάρων. 2019;24(2): 240-256.ε9.

24. Adriaenssens Ε, Vanhecke Ε, Saule Ρ, et al. Ο αυξητικός νευρικός παράγοντας είναι ένας πιθανός θεραπευτικός στόχος στον καρκίνο του μαστού. Cancer Res. 2008; 68(2):346-351.

25. Vanhecke Ε, Adriaenssens Ε, Verbeke S, et αϊ. Ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο και η νευροτροφίνη-4/5 εκφράζονται στον καρκίνο του μαστού και μπορούν να στοχευθούν στην αναστολή της επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων. Clin Cancer Res. 2011; 17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα προκαλεί μια μεταστατική αλλαγή στον πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineural invasion in καρκίνος: μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Καρκίνος. 2009; 115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com