The Leaky Gut And The Gut Microbiome in Sepsis Targets in Research and Treatment

Τόσο ένα διαρρέον έντερο (ελάττωμα φραγμού της εντερικής επιφάνειας) όσο και η δυσβίωση του εντέρου (μια αλλαγή στον εντερικό μικροβιακό πληθυσμό) είναι εγγενείς στη σήψη. Ενώ η ίδια η σήψη μπορεί να προκαλέσει δυσβίωση, η δυσβίωση μπορεί να επιδεινώσει τη σήψη. Το σύνδρομο διαρροής εντέρου αναφέρεται σε μια κατάσταση με την οποία υπάρχει αυξημένη εντερική διαπερατότητα που επιτρέπει τη μεταφορά μικροβιακών μορίων από το έντερο στην κυκλοφορία του αίματος. Δεν είναι απλώς ένα σύμπτωμα γαστρεντερικής συμμετοχής, αλλά και μια υποκείμενη αιτία που αναπτύσσεται ανεξάρτητα και η παρουσία του θα μπορούσε να αναγνωριστεί από την ανίχνευση, στο αίμα, λιποπολυσακχαριτών και (1→3)- -D-γλυκάνης (κυρίως συστατικά της μικροχλωρίδας του εντέρου). Η δυσβίωση του εντέρου είναι η συνέπεια της μείωσης ορισμένων βακτηριακών ειδών στο μικροβίωμα του εντέρου, ως συνέπεια του ελαττώματος της ανοσίας του εντερικού βλεννογόνου, που προκαλείται από εντερική υποαιμάτωση, απόπτωση των ανοσοκυττάρων και μια ποικιλία εντερικών αποκρίσεων νευρο-χυμικής ανοσίας. Η μείωση των βακτηρίων που παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας θα μπορούσε να αλλάξει τους εντερικούς φραγμούς, οδηγώντας στη μεταφορά μορίων παθογόνου στην κυκλοφορία όπου προκαλεί συστηματική φλεγμονή. Ακόμη και οι μύκητες του εντέρου μπορεί να αυξηθούν σε ανθρώπους ασθενείς με σήψη, παρόλο που αυτό δεν έχει παρατηρηθεί σταθερά σε μοντέλα σήψης σε ποντίκια, πιθανώς λόγω της μεγαλύτερης διάρκειας της σήψης και επίσης της χρήσης αντιβιοτικών σε ασθενείς. Το μικροβίωμα του εντέρου που αποτελείται εν μέρει από βακτηριοφάγους είναι επίσης ανιχνεύσιμο στο περιεχόμενο του εντέρου που μπορεί να διαφέρει μεταξύ της σήψης και των φυσιολογικών ξενιστών. Αυτές οι μεταβολές της δυσβίωσης του εντέρου συνολικά θα μπορούσαν να είναι ένας ενδιαφέρον στόχος για επικουρικές θεραπείες σήψης, π.χ. με μεταμόσχευση κοπράνων ή θεραπεία με προβιοτικά. Εδώ, αναφέρονται οι τρέχουσες πληροφορίες για τη δυσβίωση του εντέρου και του εντέρου που διαρρέει, μαζί με τους πιθανούς βιοδείκτες, τις νέες στρατηγικές θεραπείας και τα μελλοντικά ερευνητικά θέματα.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-θεραπεία της δυσκοιλιότητας

Εισαγωγή

Η σήψη είναι ένα συχνό σύνδρομο με υψηλή θνησιμότητα και νοσηρότητα [1]. Παρά τις πρόσφατες μειώσεις στα ποσοστά θνησιμότητας από σήψη, η σήψη εξακολουθεί να ευθύνεται για περίπου το 20% των παγκόσμιων θανάτων, με ένα εκπληκτικό ποσοστό θνησιμότητας 60% σε ασθενείς με σηπτικό σοκ [2,3]. Η βακτηριακή λοίμωξη είναι η πιο κοινή αιτία σήψης, αλλά οι περισσότερες από τις κλινικές εκδηλώσεις σοβαρής λοίμωξης που προκαλούνται από βακτήρια, μύκητες, ιούς και παρασιτικές λοιμώξεις, όπως η λεπτοσπείρωση, η ασπεργίλλωση, το σύνδρομο του δάγγειου σοκ και η σοβαρή ελονοσία, είναι εκπληκτικά παρόμοιες και περιλαμβάνουν καρδιαγγειακή δυσλειτουργία, με αποτέλεσμα χαμηλή αρτηριακή πίεση και κακή αιμάτωση ιστού, νεφρική βλάβη, με αποτέλεσμα ανουρία, και πνευμονική δυσλειτουργία, με αποτέλεσμα υποξαιμία [4-7]. Αυτές οι ομοιότητες υποδηλώνουν την πιθανή λειτουργία μιας κυρίαρχης έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης, δηλαδή της ταχείας ανοσοαπόκρισης, παρά της προσαρμοστικής ανοσίας, δηλαδή της καθυστερημένης ειδικής απόκρισης [8]. Ο ρόλος των μικροβιακών μορίων που δεν παράγονται από τον ξενιστή (σχετιζόμενα με το παθογόνο μοριακά μοτίβα [PAMPs]) και των μορίων από τα κύτταρα του ξενιστή (μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη [DAMPs]) διακρίνονται από την κανονική ανοσολογική ομοιόσταση από την έμφυτη ανοσία κατά τη σήψη [9] . Μια προσαρμοστική ανοσία, που ενορχηστρώνεται από τα Τ και Β λεμφοκύτταρα, μαζί με τα αντισώματα, είναι εξίσου σημαντική [10]. Ορισμένα από τα PAMP και DAMP με τις πηγές και τους κύριους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων παρατίθενται στον Πίνακα 1 [11-13]. Η σημασία των PAMPs στη σήψη εμπλέκει τη γαστρεντερική οδό ως μια ενδογενή δεξαμενή πολλών ομάδων οργανισμών, συμπεριλαμβανομένων των προκαρυωτών, π.χ. βακτηρίων και αρχαίων, ευκαρυωτών, δηλ. μυκήτων και ιών, κυρίως βακτηριοφάγων, οι οποίοι κοινώς αναφέρονται ως «μικροβιότατα του εντέρου». '. Αυτοί οι οργανισμοί διαχωρίζονται από τον ξενιστή από ένα μόνο στρώμα εντεροκυττάρων που περιέχει μόρια στενής σύνδεσης [14,15]. Κατά τη σήψη, τα εντεροκύτταρα εμφανίζουν υπερδιαπερατότητα που προκαλείται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της εντερικής υποαιμάτωσης, της απόπτωσης των εντεροκυττάρων, μιας συστηματικής καταιγίδας κυτοκινών και της δυσβίωσης του εντέρου, που θα μπορούσαν να προάγουν τη μετατόπιση μικροβιακών μορίων από το έντερο στη συστηματική κυκλοφορία. Αυτό αναφέρεται συχνά ως «διαρρέον έντερο» [16,17], ο οποίος είναι ένας παράγοντας που μπορεί να σχετίζεται με ενισχυμένη συστηματική φλεγμονή σε διάφορες καταστάσεις, είτε με τακτικές δραστηριότητες (έντονη άσκηση, υψηλή ποσότητα τσίλι, ορισμένα φάρμακα και στρες ) [18-20] ή παθογόνες καταστάσεις (αυτοάνοσα νοσήματα, λοιμώξεις, παχυσαρκία και ουραιμία) [21-24]. Υπάρχουν διαφορές στην παθοφυσιολογία του διαρρέοντος εντέρου σε αυτές τις ασθένειες. Για παράδειγμα, η βλάβη της διαπερατότητας του εντέρου στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (μια κοινή αυτοάνοση νόσος) οφείλεται πιθανώς στην εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο έντερο και στις ανεπιθύμητες ενέργειες ορισμένων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), των κορτικοστεροειδών και της νόσου- τροποποιητικά αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) [14]. Εν τω μεταξύ, το διαρρέον έντερο που προκαλείται από το στρες είναι αποτέλεσμα της ανοσολογικής μεταβολής που προκαλείται από την ορμόνη του στρες με το αυτόνομο νευρικό σύστημα (άξονας εντέρου-εγκεφάλου) [25] και οι δύο επιπτώσεις του λύκου και του στρες τελικά προκαλούν δυσβίωση του εντέρου και διαρροή εντέρου. Η ενισχυμένη διαπερατότητα του εντέρου που είναι αρκετά σοβαρή ώστε να επιτρέπει τη μετατόπιση βιώσιμων βακτηρίων, και ιδιαίτερα ορισμένων διεισδυτικών βακτηρίων, από το έντερο στη συστηματική κυκλοφορία, θα μπορούσε να είναι αιτία σήψης, που συχνά αναφέρεται ως «σήψη που προέρχεται από το έντερο» [26, 27]. Η μικροχλωρίδα, η τοπική ανοσία και η ακεραιότητα στο έντερο είναι σημαντικοί παράγοντες για τη διατήρηση του μικροπεριβάλλοντος του εντέρου. Ως εκ τούτου, οι χειρισμοί αυτών των παραγόντων μπορεί να είναι ωφέλιμοι στη θεραπεία της σήψης. Παρά την αυξανόμενη γνώση σχετικά με το διαρρέον έντερο και τη δυσβίωση του εντέρου στη σήψη, η κλινική μετάφραση αυτών των πληροφοριών στους ασθενείς εξακολουθεί να είναι πολύ περιορισμένη. Αν και η αλλοίωση των βακτηρίων του εντέρου κατά τη σήψη είναι γνωστή, η εξερεύνηση της αλλοίωσης που προκαλείται από τη σήψη σε μύκητες και ιούς στο έντερο αυξάνεται πρόσφατα, γεγονός που μπορεί να αποκαλύψει νέες ενδιαφέρουσες πτυχές. Στη συνέχεια, η συλλογή τρεχόντων δεδομένων για αυτό το θέμα μπορεί να διευκολύνει το ενδιαφέρον για τη χρήση ορισμένων παραμέτρων και θεραπειών στην πραγματική κλινική πράξη. Ως εκ τούτου, αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τον πιθανό αντίκτυπο του μικροβιώματος του εντέρου, όσον αφορά τα βακτήρια, τους μύκητες και τους ιούς, στην πορεία της σήψης και διερευνά τις επί του παρόντος προτεινόμενες επικουρικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της μεταμόσχευσης κοπράνων ή της θεραπείας με προβιοτικά.

Πίνακας 1 Κοινά PAMP και DAMP στη σήψη

Ένα έντερο που διαρρέει οδηγεί στην παρουσία μικροβιακών μορίων στη συστηματική κυκλοφορία

Ένα ενιαίο στρώμα επιθηλιακών κυττάρων με εμβαδόν επιφάνειας περίπου 32 m2 καλύπτει τη γαστρεντερική (GI) επιφάνεια και συγκρατείται μεταξύ τους με σφιχτές επιθηλιακές συνδέσεις (TJs). Αυτό το στρώμα λειτουργεί ως το πρώτο στάδιο του ενδογενούς αμυντικού συστήματος του βλεννογόνου και χρησιμεύει ως επιλεκτικός φυσικός φραγμός μεταξύ του ξενιστή και των μικροβιακών μορίων [28,29]. Το σύμπλεγμα TJ δεν επιτρέπει τη διέλευση μορίων μεγαλύτερων από 3,6 ˚ A ή 0,6 kDa μέσω της κανονικής παρακυτταρικής διόδου (το διάστημα μεταξύ της εγγύτητας των εντεροκυττάρων). Τα μεγαλύτερα μόρια μεταφέρονται μέσω των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου με διάφορους μηχανισμούς διακυττάρωσης, συμπεριλαμβανομένης της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από κλαθρίνη, της μικροπινοκύτωσης και της ενδοκυττάρωσης που προκαλείται από την καβεολίνη [30,31]. Μερικά μόρια που προέρχονται από μικροβία, όπως η π-κρεσόλη (μια ουραιμική τοξίνη που προέρχεται από το έντερο που προέρχεται από ζύμωση πρωτεϊνών από βακτήρια του εντέρου), είναι αρκετά μικρά για να περάσουν από τον φυσιολογικό φραγμό του εντέρου [32], ενώ άλλα μόρια, όπως ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS ) από αρνητικά κατά Gram βακτήρια και (1→3)- -D-γλυκάνη (BG) από μύκητες (τους πιο άφθονους και δεύτερους σε αφθονία οργανισμούς στο έντερο) ή μικροβιακό DNA, είναι πολύ μεγάλα για να διασχίσουν το φράγμα [ 33]. Ωστόσο, αν και μεγάλα άθικτα βακτηριακά DNA (δηλαδή, το γονιδίωμα) με μοριακά μεγέθη από 100 έως 15,000 ζεύγη κιλοβάσης (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) είναι πολύ μεγάλα για να περάσουν από τον φραγμό του εντέρου , τα μόρια DNA διασπώνται γρήγορα σε DNA απαλλαγμένο από βακτήρια μέσω διαφόρων διεργασιών (αποπουρίνωση και απαμίνωση) σε κομμάτια μεγέθους περίπου 100 bp (65 kDa) (δηλαδή παρόμοιο σε μέγεθος με το LPS και το BG) [34]. Ως εκ τούτου, η ανίχνευση αυτών των PAMPs (LPS, BG και DNA χωρίς βακτήρια) θα μπορούσε να είναι χρήσιμοι έμμεσοι δείκτες του διαρρέοντος εντέρου. Εναλλακτικά, η από του στόματος χορήγηση ενός μη απορροφήσιμου υδατάνθρακα και η επακόλουθη ανίχνευσή του στο αίμα ή στα ούρα είναι μια ευρέως γνωστή άμεση δοκιμή για διαρροή εντέρου [35,36]. Ωστόσο, η αναγκαιότητα χορήγησης από το στόμα και ανέπαφης εντερικής περισταλτικής περιορίζει τη χρήση αυτής της διαδικασίας μόνο σε ασθενείς σε μη νοσηρές καταστάσεις.

Ο τοπικός εντερικός τραυματισμός με μεγάλη επιφάνεια δεν προκαλεί έκπληξη το έντερο που διαρρέει, όπως αποδεικνύεται σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χαμηλή συγκέντρωση διαλύματος θειικής δεξτράνης (DSS), μια ουσία που προκαλεί άμεσα τραυματισμό του TJ. Τα εντερικά συμπτώματα του διαρρέοντος εντέρου εξελίσσονται από ασυμπτωματική σε εμφανή διάρροια [37] ή οξεία παγκρεατίτιδα με ενδοτοξιναιμία [38]. Παράλληλα, τα υψηλής αφθονίας PAMP που ανιχνεύονται στον ορό, συμπεριλαμβανομένων των ποντικών που χορηγούνται με DSS, είναι δείκτες διαρροής εντέρου [39]. Είναι ενδιαφέρον ότι το διαρρέον έντερο σε ποντίκια στα οποία χορηγήθηκε DSS μπορεί να αποδειχθεί με μια δοκιμασία ισοθειοκυανικής φλουορεσκεΐνης (FITC)-δεξτράνης. Στους ανθρώπους, αποδεικνύεται η ανίχνευση ορισμένων μη απορροφήσιμων υδατανθράκων στα ούρα μετά από χορήγηση από το στόμα, ακόμη και χωρίς κοιλιακά συμπτώματα (διάρροια ή μη φυσιολογική σύσταση κοπράνων) [40], γεγονός που υποδηλώνει πιθανή ασυμπτωματική διαρροή του εντέρου. Ως εκ τούτου, η τρέχουσα υπόθεση είναι ότι μπορεί να υπάρχει ένα φυσιολογικό διαρρέον έντερο (διαρρέον έντερο χωρίς σημαντική δυσμενή επίδραση)», όπως παρατηρείται σε αναλύσεις μικροβιώματος αίματος με την παρουσία DNA από αναερόβια βακτήρια του εντέρου που συνήθως δεν υπάρχουν στην κυκλοφορία του αίματος [34]. Αν και η αφθονία του DNA στο αίμα υγιών ποντικών ελέγχου είναι πολύ χαμηλή ή μη ανιχνεύσιμη, οι διαδικασίες ενίσχυσης DNA που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση βακτηριδίων μπορούν να ανιχνεύσουν χαμηλές ποσότητες DNA. Συγκεκριμένα, η τακτική διαδικασία αποκατάστασης του «φυσιολογικού εντέρου με διαρροή» δεν θα πρέπει να προκαλεί εντερική ίνωση λόγω της εξέχουσας ιδιότητας αυτοανανέωσης των εντεροκυττάρων [41]. Ωστόσο, η εντερική ίνωση μπορεί να αναπτυχθεί σε περίπτωση σοβαρής έκδηλης χρόνιας φλεγμονής όπως αναφέρεται στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα) [42]. Περαιτέρω πιθανές ενδείξεις για ένα φυσιολογικό διαρρέον έντερο είναι η ανίχνευση της BG ορού σε ορισμένα υγιή άτομα, ειδικά με τη δοκιμασία Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), καθώς η BG είναι ένα κύριο συστατικό μυκήτων που είναι ξένο μόριο για τον ξενιστή. με φυσιολογικό εύρος (λιγότερο από 60 pg/ml) που πιθανώς αντανακλά ένα διαρρέον έντερο σε υγιή άτομα (ανιχνεύσιμο BG ορού χωρίς επιβλαβή κατάσταση) [17,35,36]. Ως εκ τούτου, το BG είναι ο φυσικός πολυσακχαρίτης που αποτελείται από διαδοχικά τμήματα D-γλυκόζης που συνδέονται με -(1 στις πηγές, όπως το BG από μύκητες αποτελείται από →3)-γλυκοσιδικούς δεσμούς με άλλες δομικές ποικιλίες ανάλογα με -(1→6)- συνδεδεμένοι κλάδοι από τη ραχοκοκαλιά -(1→3) [43]. Οι προφλεγμονώδεις επιπτώσεις της BG, ειδικά σε συνέργεια με το LPS, αναφέρονται συχνά [44-48].

Αντίθετα, η ενδοτοξαιμία δεν θα πρέπει να είναι ανιχνεύσιμη σε έναν υγιή ξενιστή, παρά το πιθανό χαμηλό επίπεδο διαρροής εντέρου, ίσως λόγω πολλών ενεργειών εξουδετέρωσης του LPS, όπως η αποακυλίωση και η αποφωσφορυλίωση από ακυλο-οξυ-ακυλο υδρολάση και αλκαλική φωσφατάση, αντίστοιχα [49- 51]. Συγκεκριμένα, δεν υπάρχει ενζυματική αντίδραση για την εξουδετέρωση της BG [52]. Ως εκ τούτου, το LPS και το BG στον ορό, ελλείψει άλλων προφανών πηγών, είναι ενδιαφέροντες βιοδείκτες διαρροής εντέρου που είναι πιο πρακτικοί για κλινική χρήση σε σύγκριση με την τυπική από του στόματος χορήγηση υδατανθράκων. Ωστόσο, το επίπεδο του LPS και του BG στον ορό δεν εξαρτάται μόνο από τη σοβαρότητα ενός εντέρου με διαρροή, αλλά συσχετίζεται επίσης με αυξημένο αριθμό αρνητικών κατά Gram βακτηρίων και μυκήτων στο έντερο. Σε ζωικά μοντέλα, αρκετές καταστάσεις οδηγούν σε αύξηση των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων (Bacteroides και Proteobacteria) και πιθανώς LPS στο περιεχόμενο του εντέρου, συμπεριλαμβανομένης της σήψης, της βλεννογονίτιδας που προκαλείται από DSS, της ουραιμίας, της παχυσαρκίας και της χορήγησης μυκήτων [39,48,53-55 ], ενώ μια ενισχυμένη περιεκτικότητα σε μύκητες κοπράνων (και BG) στο έντερο είναι δυνατή μετά από χρήση αντιβιοτικών, φλεγμονή του εντέρου (φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, IBD) και κατανάλωση αλκοόλ [44,45,56-58]. Έτσι, η χρήση των πραγματικών επιπέδων ποσότητας LPS και BG για τον προσδιορισμό της σοβαρότητας του εντέρου που διαρρέει είναι δύσκολη. Ωστόσο, μπορεί να είναι χρήσιμα για την ποιοτική ένδειξη βλάβης του φραγμού του εντέρου.

Η παρατήρηση του διαρρέοντος εντέρου δεν αποτελεί έκπληξη μετά από οξεία ή χρόνια διάρροια από οποιαδήποτε αιτία (λοίμωξη, ανοσολογικές ασθένειες και DSS) [53,59-61] λόγω άμεσης βλάβης στο TJ. Ωστόσο, η παθοφυσιολογία του διαρρέοντος εντέρου που προκαλείται από συστηματική φλεγμονή μπορεί να περιλαμβάνει διαπερατότητα παρακυτταρικών εντεροκυττάρων που προκαλείται από φλεγμονή (όπως αποδεικνύεται από μοντέλα έγχυσης LPS) [62] ή/και δυσβίωση του εντέρου που προκαλείται από το στρες [63,64]. Πράγματι, η έγχυση LPS ενεργοποιεί την παραγωγή κυτοκινών ορού, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν κάθε κύτταρο του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των εντεροκυττάρων, και η ενεργοποίηση των κυτοκινών επιδεινώνει την ακεραιότητα των εντεροκυττάρων, όπως αποδεικνύεται από τη μειωμένη διεπιθηλιακή ηλεκτρική αντίσταση στα εντεροκύτταρα μετά από επώαση με προφλεγμονώδεις κυτοκίνες [65] . Επιπλέον, οι νευρο-ορμονικές διαταραχές ως απόκριση στο στρες (και στην κατάθλιψη), ιδιαίτερα η ενίσχυση της κατεχολαμίνης, μπορούν να αλλάξουν τη βακτηριακή σύνθεση στο έντερο, εν μέρει, λόγω της χηλίωσης του σιδήρου κατεχολαμίνης που διευκολύνει την ανάπτυξη βακτηρίων που μεταβολίζουν το σίδηρο [66 ]. Η ενεργοποίηση των εντερικών νευρώνων από παράγοντες απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (μακροφάγα και μαστοκύτταρα) μπορεί επίσης να μεταβάλει τον μικροβιακό μηχανισμό ελέγχου στο έντερο [67]. Είναι επίσης ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι υπάρχει μια ισορροπία των ανοσολογικών αποκρίσεων, που αναφέρονται ως «αντιφλεγμονώδη απόκριση», κατά τη διάρκεια της υπερφλεγμονώδους δραστηριότητας σε σοβαρή συστηματική φλεγμονή, ειδικά στη σήψη, φαίνεται η ανισορροπία ομοιόστασης της ανοσολογικής ρύθμισης να προκαλέσει είτε υπερφλεγμονώδες σηπτικό σοκ είτε ανοσολογική εξάντληση (αυξημένη ευαισθησία σε δευτερογενή λοίμωξη) [68-70] που μπορεί να προκαλέσει τραυματισμό εντεροκυττάρων και διαρροή εντέρου, ίσως, με διαφορετικές διεργασίες. Περισσότερες μελέτες για αυτό το θέμα θα ήταν ενδιαφέρουσες.

Επιδράσεις της στάσεωςσωληνοειδής- Αντιμετωπίστε τη δυσκοιλιότητα

Διαρροή εντέρου και δυσβίωση του εντέρου

Η ισορροπία μεταξύ των ανοσολογικών δραστηριοτήτων του ξενιστή και των μικροοργανισμών στο έντερο οδηγεί στο ειδικό χαρακτηριστικό της μικροχλωρίδας του εντέρου σε διαφορετικούς ξενιστές, καθώς οι γενετικές ανοσοαποκρίσεις και οι μικροπεριβαλλοντικές πτυχές του εντέρου (δίαιτες και τακτικές δραστηριότητες) μπορεί να είναι διαφορετικές μεταξύ των ατόμων. Ως εκ τούτου, μια αλλαγή των ανοσολογικών δραστηριοτήτων στον ξενιστή, λόγω της γήρανσης, των αντιβιοτικών, των τροφών ή της νέας εμφάνισης ορισμένων συστηματικών ασθενειών πιθανώς οδηγεί σε αλλαγή στη μικροχλωρίδα του εντέρου [71-73]. Για παράδειγμα, η εξάντληση των μακροφάγων ή η σπληνεκτομή στον ξενιστή μειώνει τη μικροβιοκτόνο δράση έναντι ορισμένων οργανισμών του εντέρου που οδηγεί σε δυσβίωση του εντέρου [64,74] και οι επιλεκτικές μικροβιοκτόνες δραστηριότητες διαφορετικών αντιβιοτικών προκαλούν κάποια διαφορετική δυσβίωση στον ξενιστή [75,76]. Αντίθετα, η δυσβίωση του εντέρου μπορεί να προκαλέσει κάποιες αλλαγές στις ανοσολογικές αποκρίσεις που πιθανώς επηρεάζουν την εντερική ακεραιότητα. Ως εκ τούτου, η δυσβίωση του εντέρου που προκαλείται από από του στόματος χορήγηση παθογόνων βακτηρίων ή μυκήτων διευκολύνει την άμεση εισβολή των εντεροκυττάρων και ενεργοποιεί τις πιο εμφανείς ανοσολογικές αποκρίσεις που οδηγούν σε πιο σοβαρή διαρροή εντέρου από την παρουσία στον ξενιστή με λιγότερο επιβλαβή μικρόβια [37,45,77 ]. Συγκεκριμένα, η παρουσία μυκήτων του εντέρου μεταβάλλει τη σύνθεση των βακτηρίων του εντέρου μέσω αρκετών μηχανισμών, όπως μια επιλογή βακτηρίων που μπορούν να αφομοιώσουν ορισμένα μόρια στα κυτταρικά τοιχώματα των μυκήτων ή βακτήρια με αντίσταση στις τοξίνες των μυκήτων [39,74]. Ως εκ τούτου, οι ανοσολογικές δραστηριότητες, τόσο η τοπική εντερική ανοσία όσο και οι συστηματικές ανοσοαποκρίσεις, επηρεάζουν τη δυσβίωση του εντέρου και αντίστροφα και μπορούν να προκαλέσουν ελαττώματα στον εντερικό φραγμό (διαρρέον έντερο) μέσω της βλάβης από ανοσοαποκρίσεις (τα εντεροκύτταρα είναι οι παρευρισκόμενοι από τη μικροβιοκτόνο ανοσία) ή/και από την διεισδυτικότητα των παθογόνων μικροβίων.

Κατά τη διάρκεια της σήψης, υπήρξε μια αλλαγή στις ανοσολογικές αποκρίσεις και η δυσβίωση του εντέρου με αρκετούς παράγοντες σήψης που ενισχύουν το ελάττωμα του εντερικού φραγμού. Για ανοσοαποκρίσεις που προκαλούνται από σήψη, οι υπερφλεγμονώδεις κυτοκίνες, ο θάνατος των ανοσοκυττάρων από τις συντριπτικές ανοσολογικές δραστηριότητες και η ενεργοποιημένη από την ορμόνη του στρες εντερική ανοσία [8,78,79] μπορεί να επηρεάσουν τη φυσιολογική ισορροπία μεταξύ της ανοσίας του ξενιστή και των μικροβίων. Στη δυσβίωση του εντέρου που προκαλείται από σήψη, η αφθονία των οργανισμών υψηλής μολυσματικότητας στο έντερο κατά τη σήψη μπορεί να αυξηθεί επειδή αυτά τα βακτήρια έχουν συνήθως αρκετούς παράγοντες ενάντια στο σκληρό μικροπεριβάλλον, ενώ η φυσιολογική μικροχλωρίδα έδειχνε ως επί το πλείστον έλλειψη αυτών των παραγόντων [80]. Επιπλέον, αρκετά ελαττώματα κατά τη σήψη, για παράδειγμα, η υποαιμάτωση του εντέρου από συστηματική αγγειοδιαστολή ή/και μυοκαρδιοπάθεια που προκαλείται από σήψη, εντερική υποκινητικότητα και διαταραχή του βλεννογόνου του εντέρου [81] επίσης προκαλούν άμεσα ελάττωμα του εντερικού φραγμού και διαρροή του εντέρου. Ως εκ τούτου, η υπερδιαπερατότητα των εντεροκυττάρων στη σήψη προκαλείται από διάφορους παράγοντες, όπως η εντερική υποαιμάτωση, η απόπτωση των εντεροκυττάρων, η συστηματική καταιγίδα κυτοκινών και η δυσβίωση του εντέρου που θα μπορούσαν να προάγουν τη μεταφορά μικροβιακών μορίων από το έντερο στην κυκλοφορία του αίματος (διαρροή εντέρου ή εντέρου). , 17]. Αν και η ενδοτοξιναιμία και τα κυκλοφορούντα DNA χωρίς κύτταρα (cf-DNA) που παρατηρούνται στη βακτηριακή σήψη μπορεί να προέρχονται από νεκρά βακτήρια στο αίμα, ορισμένα μόρια LPS μπορεί να συσχετίζονται με τη μετατόπιση από το έντερο στην κυκλοφορία του αίματος (μετατόπιση εντέρου). Καλύτερες ενδείξεις διαρροής εντέρου κατά τη σήψη προέρχονται από την παρουσία ενδοτοξαιμίας και γλυκαιμίας (BG ορού) χωρίς βακτηριαιμία κατά τη διάρκεια της ιογενούς σήψης, όπως παρατηρείται με τη νόσο του δάγγειου πυρετού και του κοροναϊού 2019 (COVID-19) με υψηλή σοβαρότητα της νόσου [35, 82–84]. Αν και είναι δυνατή μια μικτή βακτηριακή-ιική λοίμωξη, τα αντιβιοτικά (και τα αντιμυκητιακά) δεν είναι απαραίτητα για τους περισσότερους από αυτούς τους ασθενείς με σοβαρή ιογενή σήψη. Επιπλέον, η χορήγηση βακτηριακού λύματος που περιέχει επίσης βακτηριακό DNA κατά τη διάρκεια της επαγωγής διαρροής εντέρου από DSS σε ποντίκια αυξάνει το επίπεδο των cf-DNA στο αίμα [34], υποδηλώνοντας μια πιθανή μετατόπιση του εντέρου κατά τη σήψη. Ένα ενδιαφέρον εύρημα είναι ότι ένα διαρρέον έντερο θα μπορούσε να είναι αιτία και/ή συνέπεια βακτηριακής σήψης επειδή (i) το σοβαρό ελάττωμα του φραγμού του εντέρου προκαλεί βιώσιμη βακτηριακή μετατόπιση και βακτηριαιμία, όπως υποδεικνύεται από τη σήψη που προκαλείται από DSS [64,77], και ii) η βλάβη στο εντεροκύτταρο TJ κατά τη σήψη διευκολύνει τη διαρροή του εντέρου [45]. Και στις δύο περιπτώσεις, το διαρρέον έντερο ενισχύει τη συστηματική φλεγμονή μέσω έμφυτων αποκρίσεων ανοσίας, ειδικά μέσω μακροφάγων και ουδετερόφιλων [40,46,85]. Ομοίως, η δυσβίωση του εντέρου (η ανισορροπία της μικροχλωρίδας του εντέρου που σχετίζεται με ένα ανθυγιεινό αποτέλεσμα) μπορεί να είναι αιτία ή/και συνέπεια βακτηριακής σήψης λόγω της σημασίας της μικροχλωρίδας του εντέρου στη διατήρηση της εντερικής ακεραιότητας [86].

Επί του παρόντος, διάφορες μέθοδοι (πολλαπλός ανιχνευτής ζάχαρης, LPS, BG και άλλα μόρια) [87] είναι διαθέσιμες για μετρήσεις με διαρροή εντέρου, αλλά η πραγματοποίηση αυτών των μετρήσεων κατά τη σήψη είναι δύσκολη λόγω των περιορισμών στην από του στόματος χορήγηση υδατανθράκων σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. πιθανές διαφορές στην αφθονία LPS και BG στο περιεχόμενο του εντέρου, Gram-αρνητική βακτηριαιμία (η οποία περιορίζει τη χρήση του LPS ως δείκτη διαρροής εντέρου) και η ασαφής κλινική χρησιμότητα πολλών μορίων (ζονουλίνη, πρωτεΐνη που δεσμεύει λιπαρά οξέα και άλλα) . Λόγω της υψηλής ευαισθησίας στο διαρρέον έντερο κατά τη σήψη, μπορεί να μην είναι απαραίτητη μια ποσοτική δοκιμή του διαρρέοντος εντέρου και ποιοτικές δοκιμές για διαρρέον έντερο (όπως το BG) με δείκτες δυσβίωσης (όπως η αφθονία των Firmicutes, Bacteroides και Proteobacteria από το μικροβίωμα ανάλυση ή αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης [PCR]) μπορεί να είναι επαρκής για κλινική χρήση. Αν και οι διαφορές των ειδών που ανιχνεύονται με ανάλυση μικροβιώματος είναι πιο κατατοπιστικές, οι διαφορές στα επίπεδα φυλής που χρησιμοποιούν PCR με επιλεγμένους εκκινητές μπορεί να είναι λιγότερο δαπανηρές και πιο κατάλληλες για πραγματική κλινική χρήση. Περισσότερες μελέτες για αυτό το θέμα είναι δικαιολογημένες.

Το βακτηριακό μικροβίωμα του εντέρου

Επειδή τα βακτήρια είναι οι πιο κυρίαρχοι οργανισμοί στο έντερο, το μεγαλύτερο μέρος της «εντερικής δυσβίωσης» που αναφέρεται στις μελέτες αναφέρεται κυρίως στη βακτηριακή δυσβίωση. Η φυσιολογική μικροχλωρίδα του εντέρου περιλαμβάνει την κυριαρχία των Firmicutes (Bacillota) (κυρίως θετικά κατά Gram βακτήρια με υποχρεωτικά αερόβια ή προαιρετικά αναερόβια) και Bacteroides (κυρίως Gram-αρνητικά αναερόβια που είναι παθογόνα σε ορισμένες περιπτώσεις) [88]. Τα Firmicutes είναι τα πιο σημαντικά βακτήρια στο υγιές έντερο, εν μέρει λόγω της μετατροπής σύνθετων υδατανθράκων σε λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs, ιδιαίτερα βουτυρικό), τα οποία είναι σημαντικοί αυξητικοί παράγοντες για το επιθήλιο του εντέρου. Τα βακτηροειδή είναι τα πιο κυρίαρχα Gram-αρνητικά βακτήρια στο έντερο και πιθανώς αντιπροσωπεύουν μια κύρια πηγή LPS στο έντερο [89]. Η αναλογία Firmicutes/Bacteroides θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης για την υγεία του εντερικού φραγμού, καθώς είναι χαμηλότερη σε διάφορες καταστάσεις, όπως λοίμωξη, κολίτιδα DSS, μετασπληνεκτομή, εξάντληση μακροφάγων, παχυσαρκία, ουραιμία, υπερφόρτωση σιδήρου και σήψη [24. ,48,55,77,90,91], και μια αυξημένη αναλογία Firmicutes/Bacteroides αναφέρεται στην IBD [92,93]. Παρά τα οφέλη της παραγωγής SCFA από τα περισσότερα βακτήρια Firmicutes (όπως τα προβιοτικά στελέχη γαλακτοβακίλλων και εντερόκοκκων), ορισμένες ομάδες (όπως ένα υποσύνολο κλωστριδιακών ειδών) είναι παθογόνα που μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στον φραγμό του εντέρου [94,95]. Ομοίως, αρκετά είδη βακτηρίων Bacteroides παρέχουν θρεπτικά συστατικά σε άλλους μικροβιακούς κατοίκους και μειώνουν τα παθογόνα στο έντερο, παρά την πιθανή παθογονικότητα άλλων Bacteroides [88]. Τα πρωτεοβακτήρια (Pseudomonadota), μια κύρια ομάδα αρνητικών κατά Gram βακτηρίων (συμπεριλαμβανομένης μιας μεγάλης ποικιλίας παθογόνων), είναι μια άλλη βακτηριακή ομάδα που συχνά εμφανίζει αυξήσεις κατά τη διάρκεια της δυσβίωσης του εντέρου [96-98]. Έτσι, τόσο οι αυξήσεις όσο και οι μειώσεις της αναλογίας Firmicutes/Bacteroides με αυξημένα πρωτεοβακτήρια υποδηλώνουν δυσβίωση του εντέρου. Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες μελέτες πριν υιοθετηθεί αυτή η αναλογία για κλινική χρήση.

Η φυσιολογική μικροχλωρίδα του εντέρου είναι ευάλωτη στο μικροπεριβάλλον, καθώς η από του στόματος χορήγηση βακτηρίων ή μυκήτων προκαλεί διαρροή στο έντερο από αύξηση των παθογόνων [37,45], ενώ το διαρρέον έντερο λόγω DSS προκαλεί δυσβίωση μέσω της φλεγμονής του βλεννογόνου του εντέρου [53]. Ως εκ τούτου, η εντερική φλεγμονή μπορεί να είναι ένας άλλος παράγοντας που προκαλεί δυσβίωση του εντέρου, καθώς η από του στόματος χορήγηση Candida albicans σε ποντίκια ελέγχου δεν αλλάζει τα πρότυπα της μικροβιακής χλωρίδας των κοπράνων, ενώ το C. Albi μπορεί να κάνει καθετήρα σε σηπτικούς ποντικούς μετά από χειρουργική επέμβαση απολίνωσης και παρακέντησης τυφλού (CLP) ή DSS- Η κολίτιδα αύξησε το ποσοστό των γαμμαπρωτεοβακτηρίων (μια ομάδα παθογόνων βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένου του Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Πράγματι, η φλεγμονή του εντέρου από διάφορες αιτίες, όπως ορισμένες δίαιτες (διατροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά), φάρμακα (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ΜΣΑΦ) και στρες (βαριά άσκηση), μπορεί να μειώσει την παραγωγή βλεννίνης (φραγμός βλεννίνης) και να αυξήσει τον αριθμό των προφλεγμονωδών κυττάρων (και των μεσολαβητών), με αποτέλεσμα μια επιλογή ορισμένων ομάδων βακτηρίων που είναι πιο ανθεκτικά στην ανοσία του ξενιστή (κυρίως τα εξαιρετικά παθογόνα βακτήρια) [18,19,99-101]. Αντίθετα, η μείωση των ανοσολογικών αποκρίσεων, όπως η εξάντληση των μακροφάγων, αυξάνει επίσης πιθανώς ορισμένα βακτήρια που ελέγχονται φυσικά από τα μακροφάγα του εντέρου και προκαλεί δυσβίωση του εντέρου [74].

Οφέλη από το σωληνίσκο cistanche

Λόγω της ευπάθειας της μικροχλωρίδας του εντέρου, ορισμένα χαρακτηριστικά του ξενιστή μπορεί θεωρητικά να ταξινομηθούν ως ευάλωτα στη σήψη χαρακτηριστικά. Αυτό μπορεί να συμβεί σε άτομα με χαμηλότερη αφθονία βακτηρίων που παράγουν SCFA, γενετική ανεπάρκεια στον φυσιολογικό φραγμό του εντέρου (παραγωγή βλεννίνης και αντιμικροβιακών πεπτιδίων, AMPs) ή σε άτομα με υποσιτισμό ή ανοσοανεπάρκεια, καθώς το μικροβίωμα των κοπράνων είναι ευαίσθητος βιοδείκτης για αυτές τις καταστάσεις [102,103]. Για παράδειγμα, τα ποντίκια με έλλειψη Mucin 2 (Muc2-/-) αναπτύσσουν κολίτιδα σε ηλικία 6 μηνών, με αυξήσεις στα Firmicutes/Bacteroidetes και ορισμένα Proteobacteria (Desulfovibrio και Escherichia) [104]. Ένα ελάττωμα στα AMPs αναφέρεται στη δυσβίωση που προκαλείται από IBD [105] και τα παιδιά με σοβαρό οξύ υποσιτισμό εμφανίζουν αυξημένα πρωτεοβακτήρια και μειωμένα Bacteroides στα κόπρανα [106,107]. Επομένως, μια μείωση στο Firmicutes ή μια χαμηλή αναλογία Firmicutes/Bacteroides μπορεί να είναι δείκτης χαμηλού αριθμού βακτηρίων που παράγουν SCFA και μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα χαρακτηριστικό ευαισθησίας στη σήψη που προέρχεται από το έντερο λόγω της ευκολότερης εισβολής παθογόνων βακτηρίων στο έντερο [93,108]. Ωστόσο, η ανίχνευση των πιθανών ανεπιθύμητων βακτηριακών ομάδων σε υγιή άτομα μπορεί να μην είναι κλινικά σημαντική λόγω των άλλων ανέπαφων προστατευτικών παραγόντων (όπως η βλεννίνη και η εντερική ανοσία). Επιπλέον, τα μόρια του οργανισμού από ένα παροδικό διαρρέον έντερο, ακόμη και ένα σοβαρό έντερο, μπορεί να εξουδετερωθούν γρήγορα από διάφορες διαδικασίες παρόμοιες με εκείνες που συμβαίνουν στο φυσιολογικό έντερο. Επομένως, μετρήσεις του εντέρου με διαρροή σε διάφορα χρονικά σημεία μπορεί να είναι απαραίτητες για τον εντοπισμό ενός αντιπροσωπευτικού και κλινικά σημαντικού εντέρου με διαρροή σε πραγματικούς ασθενείς, καθώς αυτό μπορεί να διαφέρει από τα ζωικά μοντέλα που έχουν λιγότερες διακυμάνσεις στις συνθήκες. Τα πειράματά μας έδειξαν ότι η αυθόρμητη βακτηριαιμία σε ορισμένα οξέα ουραιμικά ποντίκια μετά από αμφοτερόπλευρη νεφρεκτομή 48 ωρών πιθανώς προκαλείται από εντερική απόπτωση, η οποία οδηγεί σε σοβαρή διαρροή του εντέρου [90], υποδηλώνοντας και πάλι τη σημασία του φραγμού του εντέρου. Αν και η πρόβλεψη της ευαισθησίας στη σήψη μόνο από τη δυσβίωση του εντέρου, ή ίσως με τη μείωση των Firmicutes (ή τις αυξήσεις σε Bacteroides και Proteobacteria) χωρίς μέτρηση διαρροής εντέρου, μπορεί να παρέχει περιορισμένες πληροφορίες, αρκετές αναφορές υποστηρίζουν ορισμένες προγνωστικές ιδιότητες της δυσβίωσης. Για παράδειγμα, η εξάντληση του Rosburia (phylum Firmicutes) και η αύξηση του Prevotella (Phylum Bacteroides) στο έντερο είναι αναγνωρισμένοι παράγοντες κινδύνου για πνευμονία που σχετίζεται με το εγκεφαλικό επεισόδιο και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), αντίστοιχα [109,110], ενώ αυξήσεις στην Variolaic και Enterobacteriaceae (phylum Proteobacteria) σχετίζονται με μυοκαρδιοπάθεια σήψης [111]. Συγκεκριμένα, ορισμένοι βακτηριακοί μεταβολίτες, που προέρχονται κυρίως από την πέψη θρεπτικών ουσιών (όπως οι πολυαμίνες), είναι αρκετά μικροί ώστε να περνούν μέσα από τον φυσιολογικό φραγμό του εντέρου. Ωστόσο, η επίδραση αυτών των μορίων στη σήψη δεν είναι τόσο σαφής όσο αυτή των μεγαλύτερων μικροβιακών μορίων (LPS, BG και cf-DNA) [112,113].

Σε αντίθεση με τον άθικτο φραγμό του εντέρου στη δυσβίωση πριν από τη σήψη, η σήψη οδηγεί απευθείας σε δυσβίωση του εντέρου μαζί με το διαρρέον έντερο και επιτρέπει τη μετατόπιση μικροβιακών μορίων ή βιώσιμων μικροοργανισμών. Η βιώσιμη μικροβιακή μετατόπιση από το έντερο είναι κυρίως βακτήρια παρά μύκητες (Candida spp.), λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους των μυκήτων από τα βακτήρια. Η μειωμένη εντερική αιμάτωση μπορεί να αναγνωριστεί στην πρώιμη φάση της σήψης με φυσιολογική αρτηριακή πίεση (στάδιο πριν από το σοκ), παρά τη συστηματική αγγειοδιαστολή (κατανεμητικό σοκ) και την καταστολή του μυοκαρδίου (εν μέρει από υπερκυτταροκίνηση) [114,115], από τη μείωση της μικροκυκλοφορίας του εντέρου όπως παρουσιάζεται από τον ειλεό που προκαλείται από σήψη [116]. Επειδή ο ειλεός μπορεί να είναι πρώιμο σημάδι συστηματικής φλεγμονής, είτε από μόλυνση (σήψη) είτε από μη μόλυνση (πολλαπλός τραυματισμός ή πολυοργανική ανεπάρκεια, MOF), αλλά εμφανίζεται με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, μπορεί να εμφανιστεί η μειωμένη αιμάτωση του εντέρου στη σήψη και το MOF πολύ νωρίς στη φυσική πορεία των ασθενειών [117]. Μεταξύ αρκετών παραγόντων που σχετίζονται με εντερικές διαταραχές που προκαλούνται από σήψη [81], η εντερική υποαιμάτωση είναι ένας σημαντικός παράγοντας που πιθανώς οδηγεί σε (i) βλάβη των εντεροκυττάρων (νέκρωση και απόπτωση) με διαρροή εντέρου και (ii) ελαττώματα εντερικής ανοσίας (θάνατος ανοσοκυττάρων ) με μειωμένη λειτουργία μικροβιακού ελέγχου και αυξημένη δυσβίωση του εντέρου (επιλογή μόνο πολύ μολυσματικών βακτηρίων). Η σήψη συνοδεύεται από απόπτωση όλων των ανοσοκυττάρων (ουδετερόφιλα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα και λεμφοκύτταρα), εν μέρει λόγω της συντριπτικής ανοσολογικής ενεργοποίησης τόσο από τα PAMP από τους οργανισμούς όσο και από τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τη βλάβη (DAMPs) που προκύπτουν από τον θάνατο του τα κύτταρα του ξενιστή [118]. Αυτή η απόπτωση των ανοσοκυττάρων είναι ένας από τους μηχανισμούς που επάγουν την ανοσολογική εξάντληση (μειωμένη ικανότητα πρόληψης άλλων λοιμώξεων, που οδηγεί σε δευτερογενείς λοιμώξεις) [119]. Η σήψη προκαλεί επίσης δυσλειτουργίες σε πολλαπλά όργανα (νεφρά, συκώτι, πνεύμονες, σπλήνα και νευρικό σύστημα) και η βλάβη σε κάθε όργανο μπορεί να επηρεάσει περαιτέρω τη δυσβίωση του εντέρου. Για παράδειγμα, η βλάβη των νεφρών και του ήπατος κατά τη σήψη μπορεί να οδηγήσει στην απέκκριση συσσωρευμένων μεταβολιτών (τοξινών) στο έντερο, και αυτοί θα μπορούσαν να επηρεάσουν άμεσα τα εντεροκύτταρα και να διεγείρουν την ανάπτυξη ορισμένων βακτηρίων (όπως τα βακτήρια που μπορούν να μεταβολίσουν αυτές τις τοξίνες), με αποτέλεσμα δυσβίωση με διαρρέον έντερο [90,120]. Ομοίως, η σήψη μπορεί ενδεχομένως να αλλάξει τις ανοσολογικές αποκρίσεις, όπως η πρόκληση ιντερφερονών τύπου Ι που παράγονται από τους πνεύμονες, που μπορούν να αλλάξουν άμεσα το μικροβίωμα του εντέρου [121], μειώνοντας έτσι πιθανώς τον αριθμό των υποχρεωτικών αναερόβιων βακτηρίων και αυξάνοντας την αναλογία πρωτεοβακτηρίων [122]. Ομοίως, η αλλαγή του νευρο-ανοσο-ενδοκρινικού άξονα κατά τη σήψη μπορεί επίσης να επηρεάσει τη δυσβίωση του εντέρου [113]. Ως εκ τούτου, η σήψη προκαλεί δυσβίωση του εντέρου μέσω επιδράσεων στην υποαιμάτωση του εντέρου, τη δυσρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και την ανεπάρκεια οργάνων. Είναι ενδιαφέρον ότι ορισμένες ομοιότητες είναι εμφανείς μεταξύ της σήψης που προκύπτει από πολλές διαφορετικές πηγές μόλυνσης. Αυτό οφείλεται, εν μέρει, σε κοινούς παράγοντες μεταξύ των βαρέως ασθενών και σε καταστάσεις συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας πιθανών ωφέλιμων βακτηρίων και της μικροβιακής ποικιλότητας και της αύξησης των παθογόνων [123,124]. Για παράδειγμα, η μικροχλωρίδα των κοπράνων σε παιδιά με σήψη περιέχει υψηλότερες αναλογίες παθογόνων (Acinetobacter και Enterococcus) με λιγότερα ευεργετικά βακτήρια (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium και Blautia) και αυτές οι αλλαγές συσχετίζονται στενά με τα κλινικά χαρακτηριστικά, αλλά δείχνουν αρνητικές συσχετίσεις με τη διάρκεια των αντιβιοτικών [125]. Ομοίως, η εξάντληση των Lachnospiraceae, Ruminococcaceae και Ruminococcus και η ενίσχυση του Enterococcus καταδεικνύεται σε μια συστηματική ανασκόπηση της σήψης [126]. Σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις (COVID-19, γρίπη και δάγκειος πυρετός) μπορούν επίσης να αυξήσουν τον αριθμό των παθογόνων, ειδικά τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια, κατά τη σήψη και να διευκολύνουν τη μετατόπιση του εντέρου του LPS (ενδοτοξαιμία) ή βιώσιμων βακτηρίων (βακτηριαιμία), ανάλογα με τη διαρροή σοβαρότητα του εντέρου, που επιδεινώνουν τη σοβαρότητα της λοίμωξης [127-129] (Εικόνα 1).

Εικόνα 1. Η αλλοίωση όλων των οργανισμών (βακτήρια, μύκητες και φάγοι) που εμπλέκονται στη σήψη και την ανοσία του εντέρου Η σήψη προκαλεί ελαττώματα εντερικής ανοσίας, μέσω εντερικής υποαιμάτωσης (αγγειοδιαστολή και μυοκαρδιοπάθεια), απόπτωση των ανοσοκυττάρων, την ορμόνη του στρες -προκαλούμενες ανοσολογικές αποκρίσεις και συστηματική φλεγμονή, που προκαλεί δυσβίωση του εντέρου (αριστερή πλευρά). Παράλληλα, η επαγόμενη από σήψη δυσβίωση του εντέρου, που προκαλείται από ελάττωμα εντερικής ανοσίας, αντιβιοτικά και αλλοίωση σε μύκητες και φάγους, διευκολύνει τη μετατόπιση του εντέρου μικροβιακών μορίων ή βιώσιμων οργανισμών (διαρρέον έντερο) προκαλώντας συστηματική φλεγμονή (δεξιά πλευρά) που επιδεινώνει την ακεραιότητα του εντέρου και προκαλεί η δυσβίωση του εντέρου ως φαύλος κύκλος. Η εικόνα δημιουργήθηκε από το BioRender.com.

Το μυκοβίωμα του εντέρου

Παρά το μεγαλύτερο μέγεθος των μυκήτων (10–12 μm, ζύμη Candida) από τα βακτήρια (0,5–2 μm), οι μύκητες είναι οι δεύτεροι σε αφθονία οργανισμοί στο έντερο. Ως εκ τούτου, η αφθονία (από αντίγραφα γονιδίων) είναι 1000-φορά μεγαλύτερη για τα βακτήρια (16S rRNA) από τους μύκητες (18S rRNA), με περισσότερα από 3.500 είδη βακτηρίων σε σύγκριση με 267 είδη μυκήτων στο έντερο [29]. Η βακτηριακή κοινότητα ποικίλλει σε ποσότητα και σύνθεση από το στομάχι στο κόλον (102 έναντι 1011 κύτταρα/γραμμάριο περιεκτικότητας στο στομάχι και στο κόλον, αντίστοιχα), ενώ οι μύκητες φαίνεται να εντοπίζονται κυρίως στο κόλον, με μέσο όρο 106 κύτταρα μυκήτων ανά γραμμάριο περιεκτικότητας παχέος εντέρου [130]. Η κυρίαρχη εντερική μυκητιασική μυκητίαση σε υγιή άτομα προέρχεται από τη φυλή Ascomycota (63%) (ιδιαίτερα Candida albicans) και Basidiomycota (32%) [131] και η υπερανάπτυξη του C. albicans που απαντάται συνήθως σε ασθενείς με βακτηριακή σήψη οφείλεται εν μέρει στην εκλεκτική πίεση αντιβιοτικών [132]. Ο αποικισμός Candida στο έντερο είναι επίσης ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για συστηματική καντιντίαση μετά από βακτηριακή σήψη [133]. Πράγματι, ο αποικισμός Candida στο έντερο είναι πολύ συχνός σε ασθενείς σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ+) [134,135] και η μετάθεση Candida από το έντερο στην κυκλοφορία του αίματος είναι δυνατή κατά τη διάρκεια της βακτηριακής σήψης [136,137]. Λόγω της μικρότερης αφθονίας μυκήτων στα κόπρανα ποντικών από ότι στα ανθρώπινα κόπρανα (η θετική καλλιέργεια βρίσκεται ευκολότερα στους ανθρώπους), η χορήγηση του C. albicans σε ποντίκια χρησιμοποιείται για τη διερεύνηση της σημασίας του Candida στη σήψη. Παρά τη χαμηλότερη αφθονία του, η παρουσία του Candida στο έντερο ενισχύει ορισμένα βακτηριακά είδη (όπως Pseudomonas spp.) [44,53], εν μέρει λόγω της πέψης της γλυκάνης, καθώς η ανάμειξη γλυκάνης στο μέσο καλλιέργειας ενισχύει την ανάπτυξη απομονωμένων βακτηρίων [39 ]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αλληλεπίδραση μυκήτων-βακτηρίων είναι πολύπλοκη και μπορεί να εξαρτάται από το χρονικό πλαίσιο της έκθεσης, καθώς η επώαση ενός κλινικού στελέχους Pseudomonas aeruginosa με C. albicans δεν έχει συνέργεια στην παραγωγή βιοφίλμ, ενώ η προσθήκη των μυκήτων σε βιομεμβράνες Pseudomonas ή κυτταρικές σειρές διευκολύνουν περισσότερη παραγωγή βιοφίλμ [138,139]. Ωστόσο, οι αυξήσεις της Candida στο έντερο κατά τη σήψη πιθανώς επιδεινώνουν τη σοβαρότητα της βακτηριακής σήψης μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένης μιας υψηλότερης μετατόπισης της BG (το Candida αυξάνει την περιεκτικότητα του εντέρου σε BG), της αύξησης των διεισδυτικών βακτηρίων στο έντερο και του άμεσου τραυματισμού στα εντεροκύτταρα. ίσως από τον βλαστικό σωλήνα Candida ή τις ανοσολογικές αποκρίσεις του βλεννογόνου κατά των μυκήτων) [44,77]. Συγκεκριμένα, η συν-παρουσίαση των LPS και BG ενεργοποιεί συνεργικά τις ανοσοαποκρίσεις των μακροφάγων, εν μέρει μέσω της ταυτόχρονης ενεργοποίησης του TLR-4 και της δεκτίνης-1 από τα LPS και BG, αντίστοιχα [45,46,85].

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Παρά την έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη μυκοβίωση του εντέρου σε ασθενείς με σήψη, τα σηπτικά ποντίκια παρουσιάζουν ανεπαίσθητες αλλαγές στους μύκητες του εντέρου (η αφθονία του μυκητιακού 18sRNA με PCR στη σήψη είναι διαφορετική από την ομάδα ελέγχου), συμπεριλαμβανομένης της μείωσης μόνο του Myrothecium spp. μύκητες που μπορούν να παράγουν ορισμένα μόρια έναντι πολλών επιβλαβών παραγόντων (ορισμένοι οργανισμοί και τοξικές ουσίες) [15]. Οι διαφορές στις συνθήκες σήψης μεταξύ ανθρώπων και ποντικών [140,141] αυξάνουν την πιθανότητα οι μύκητες του εντέρου σε ασθενείς με σήψη να ενισχύονται από διάφορους παράγοντες που διαφέρουν από αυτούς στα ποντίκια, όπως η διάρκεια της σήψης (οι άνθρωποι επιβιώνουν περισσότερο από τα ποντίκια). χρήση αντιβιοτικών (πιο ισχυρή σε ανθρώπινες συνθήκες), περιβάλλον μονάδας εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) (οι νοσοκομειακές λοιμώξεις είναι πιο πιθανές σε ασθενείς σε ΜΕΘ παρά σε ποντίκια σε ελεγχόμενες εγκαταστάσεις ζώων) και φυσικά υψηλότερα επίπεδα Candida στα ανθρώπινα κόπρανα και υποκείμενες ασθένειες (όπως αλλοιωμένο έντερο μύκητες σε διαβήτη τύπου 2) [142-144]. Με βάση την τεκμηριωμένη αύξηση των μυκήτων του εντέρου σε ασθενείς με ΙΦΝΕ και κατάποση αλκοόλ [56-58], η εντερική φλεγμονή και η μειωμένη ανοσία του βλεννογόνου μπορεί να είναι σημαντικοί παράγοντες επιδείνωσης για την ενίσχυση των μυκήτων του εντέρου που σχετίζονται με σήψη (συστηματικός εντερικός φραγμός που προκαλείται από κυτοκίνη ελαττώματα και απόπτωση των ανοσοκυττάρων) [65,118]. Περισσότερη εξερεύνηση των μυκήτων του εντέρου σε ασθενείς με βακτηριακή σήψη θα είναι ενδιαφέρουσα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ταυτοποίηση της μυκοβίωσης σε επίπεδο φυλής μπορεί να παρέχει περιορισμένες μόνο πληροφορίες επειδή κυριαρχούν τα Ascomycota. Ως εκ τούτου, η ανάλυση μικροβιώματος των κοπράνων μπορεί να είναι απαραίτητη για τη διερεύνηση του πληθυσμού των μυκήτων στα κόπρανα.

Το εντερικό μικροβίωμα

Επί του παρόντος, οι ιοί στο έντερο δεν περιλαμβάνονται ως «μικροβίωση του εντέρου», καθώς οι ιοί είναι ενδοκυτταρικοί οργανισμοί και η παρουσία ιών στα εντεροκύτταρα θα κατηγοριοποιηθεί ως ιογενής λοίμωξη. Ωστόσο, οι βακτηριοφάγοι, οι οποίοι είναι ιοί (ή γονιδιώματα) των βακτηρίων του εντέρου, μπορεί να θεωρηθούν ως ομάδα ιών που μπορούν να βρεθούν στο περιεχόμενο του εντέρου και να κατηγοριοποιηθούν ως «μικροβίωση του εντέρου», επειδή η αλλαγή στα βακτήρια του εντέρου θα αλλάξει αυτόματα την αφθονία των βακτηριοφάγων (ή φάγους). Οι φάγοι είναι συγκεκριμένοι για το επίπεδο του είδους των βακτηρίων, εν μέρει λόγω διαφορετικών οδών εισόδου και οι φάγοι των ίδιων βακτηρίων μπορεί να έχουν διαφορετικές αποκρίσεις σε διαφορετικά βακτηριακά απομονωμένα στελέχη [145]. Για παράδειγμα, οι αποτελεσματικοί φάγοι έναντι του P. aeruginosa από το άτομο Α ενδέχεται να μην έχουν καμία επίδραση έναντι του P. aeruginosa από το άτομο Β. Αυτό θα απαιτήσει μια τεράστια συσσώρευση πληροφοριών φάγου (βιβλιοθήκη φάγων) για οποιαδήποτε πραγματική κλινική χρήση [146]. Ο κύκλος των βακτηριοφάγων κατηγοριοποιείται σε λυσογονικά και λυτικά μοτίβα. Ο λυσογόνος κύκλος περιλαμβάνει την εισαγωγή ιικών γενετικών υλικών στο βακτηριακό γονιδίωμα για αντιγραφή μαζί με τα βακτήρια. Αυτοί οι φάγοι αναφέρονται ως «εύκρατοι φάγοι ή προφάγοι» και μπορούν να μεταφερθούν σε πολλές γενιές βακτηρίων χωρίς έκφραση ιικού γονιδίου. Αντίθετα, ο λυτικός κύκλος είναι μια αλλαγή από τη λυσογονική φάση στην απελευθέρωση νέων ιικών σωματιδίων [147,148]. Επειδή οι φάγοι είναι ένας από τους φυσικούς ελέγχους κατά των βακτηρίων [149] και επειδή οι προφάγοι μπορούν να περάσουν από πολλές γενιές βακτηρίων προτού διεγερθούν (π.χ. από στρες) σε λυτικούς φάγους και σκοτώσουν τα βακτήρια [150], οποιαδήποτε αλλαγή στο μικροβίωμα των βακτηρίων κατά τη σήψη ενδέχεται να προκαλέσει αυτόματα αλλαγές στο Sirota (virome). Πράγματι, τα περιττώματα Sirota από σηπτικά ποντίκια καταδεικνύουν μια μεταβολή στην αφθονία πολλών ομάδων βακτηριοφάγων, συμπεριλαμβανομένων των Myoviridae (σε εικονικά ποντίκια) και Podoviridae (σε σηπτικά ποντίκια), τα οποία είναι συστατικά πολλών κοκτέιλ φάγων που χρησιμοποιούνται σε άλλες μελέτες [15]. Η παρατήρηση ότι τα ιικά σωματίδια που απομονώνονται από τα κόπρανα ενός σηπτικού ποντικού μπορούν να εξασθενήσουν τη σήψη σε άλλο ποντίκι [15] αυξάνει την πιθανότητα ότι το βακτηριακό στρες κατά τη σήψη ενεργοποιεί λυτικούς φάγους που μπορεί να είναι σε θέση να ελέγξουν ορισμένα παθογόνα βακτήρια που προκαλούνται από σήψη. Οι φάγοι που συσσωρεύονται μέσα στο στρώμα του βλεννογόνου μπορεί να αποτελέσουν εμπόδιο στη βακτηριακή εισβολή. Ωστόσο, τα βακτήρια που εκφράζουν κωδικοποιούμενες από φάγο πρωτεΐνες μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη λοιμογόνο δύναμη (επιθηλιακή εισβολή, προσκόλληση, αντίσταση στα αντιβιοτικά, απόφραξη φαγοκυττάρωσης και σχηματισμός βιοφίλμ) και η μεταφορά φάγων με διακυττάρωση σωματιδίων φάγου ή/και κορυφαία βασική μεταφορά μπορεί να μεταφέρει φάγους σε την κυκλοφορία και ενισχύουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις [151,152]. Δυστυχώς, οι μελέτες για τους ιούς του εντέρου (ή τα φαγώματα), ειδικά στη σήψη, είναι σπάνιες.

Εικόνα 2. Η συμπληρωματική θεραπεία των πρεβιοτικών, των προβιοτικών και του FMT όσον αφορά τα αποτελέσματα της εντερικής διαπερατότητας Όλες αυτές οι στρατηγικές βελτιώνουν την ισορροπία της μικροχλωρίδας του εντέρου με αυξημένη οργανική ποικιλομορφία που είναι ευεργετική για τον ξενιστή μέσω μειωμένων παθογόνων μικροβίων, ενισχύει τον φραγμό του εντέρου και προκαλεί ανακατασκευή του επιθηλίου του εντέρου. Η εικόνα δημιουργήθηκε από το BioRender.com

Συμπληρωματικές θεραπείες

Λόγω της πιθανής συσχέτισης μεταξύ της εντερικής δυσβίωσης και της σοβαρότητας της σήψης, ο χειρισμός του μικροβιώματος του εντέρου (και των φραγμών του εντέρου) μπορεί να αποτρέψει τη σηψαιμία προέλευσης του εντέρου ή να μετριάσει τη σοβαρότητα της σήψης ενισχύοντας τον φραγμό του εντέρου, μειώνοντας τα παθογόνα του εντέρου, μειώνοντας το περιεχόμενο PAMP (LPS και BG) στο έντερο και προκαλεί άμεσες αντιφλεγμονώδεις αποκρίσεις. Η ομαλοποίηση της μικροχλωρίδας του εντέρου με διάφορες μεθόδους, συμπεριλαμβανομένης της μεταμόσχευσης κοπράνων (χορήγηση υγιούς μικροχλωρίδας), προβιοτικών (ωφέλιμα βακτήρια) (Εικόνα 2), πρεβιοτικών (ουσίες που ενισχύουν τα προβιοτικά) και συνβιοτικών (προβιοτικά με πρεβιοτικά), έχει δοκιμαστεί στη σήψη .

Μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων

Αρκετές μελέτες σε ζώα και σειρές περιπτώσεων έχουν αναφέρει την ικανότητα της μεταμόσχευσης μικροβίων κοπράνων (FMT) να μειώνει τη σοβαρότητα της σήψης, εν μέρει μέσω της αποκατάστασης βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό, της ενίσχυσης του φραγμού του εντέρου, της έμφυτης ενίσχυσης της ανοσίας, της αλλαγής του ανοσοποιητικού ρεπερτορίου και της κάθαρσης των παθογόνων. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες έχουν αναφέρει θανατηφόρα βακτηριαιμία [153]. Σημειωτέον, το ανοσοποιητικό ρεπερτόριο είναι μια ποικιλία υποδοχέων στα Τ κύτταρα και στα Β κύτταρα που έχουν μεγάλη ποικιλία αλληλουχίας για να αναγνωρίζουν διαφορετικά μόρια οργανισμού ως μέρος του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος [154] και η έμφυτη ανοσία, για παράδειγμα, τα μακροφάγα, είναι σημαντική απόκριση του ξενιστή έναντι των παθογόνων οργανισμών του εντέρου [74].

Εν τω μεταξύ, το βουτυρικό είναι ένα σημαντικό λιπαρό οξύ βραχείας αλυσίδας που κατηγοριοποιείται ως πηγή ενέργειας εντεροκυττάρων και παράγοντας κατά της φλεγμονής και κατά της κακοήθειας [155]. Στη συνέχεια, η χορήγηση FMT φαίνεται να ενισχύει την αποτελεσματικότητα του ελέγχου του οργανισμού στον ξενιστή μέσω βελτιωμένης έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας μαζί με ενισχυμένη ακεραιότητα των εντεροκυττάρων που θα είναι ευεργετική στη σήψη [156]. Το Clostridium difficile φαίνεται να είναι το πρώτο παθογόνο με κλινικές επιπτώσεις FMT. Το C. difficile ταξινομείται ως Gram-θετικό βακτηριακό παθογόνο αίτιο λοιμώδους κολίτιδας που εμφανίζεται συχνά μετά από υπερβολική χρήση αντιβιοτικών [157]. Το C. difficile συμβάλλει στις επιπλοκές της αντιβιοτικής θεραπείας λόγω των επαναλαμβανόμενων λοιμώξεων του. Είναι ενδιαφέρον ότι η χρήση του FMT είτε με από του στόματος χάπια είτε με κολονοσκόπηση FMT σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα C. difficile έδειξε ελπιδοφόρα αποτελέσματα (96,2% και 96,1% των ασθενών θεραπεύτηκαν μετά από {11}}εβδομαδιαίες θεραπείες με από του στόματος FMT και κολονοσκόπηση FMT, αντίστοιχα) [158]. Οι πιο ενημερωμένες επιπτώσεις του FMT περιλαμβάνουν τώρα τις εφαρμογές του ως θεραπευτικό για τον καρκίνο. Αυτή η δυνατότητα ως θεραπεία παρατηρήθηκε για πρώτη φορά σε ποντίκια με καρκίνο αλλά χωρίς μικροβίωμα, καθώς αυτά τα ζώα εμφάνισαν διαφορετική απόκριση όταν έλαβαν αντικαρκινικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της σισπλατίνης, της κυκλοφωσφαμίδης και της πρωτεΐνης κατά του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD{15}}) ανοσοθεραπεία [159,160]. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζονται επίσης από στοιχεία ότι ο Enterococcus faecalis μπορεί να μεταβολίσει άμεσα τη λεβοντόπα [161]. Ως εκ τούτου, η χρήση μικροχλωρίδας του εντέρου σε συνδυασμό με φάρμακα θα μπορούσε να ωφελήσει την ισορροπία των μικροβίων του εντέρου, καταστέλλοντας έτσι τα παθογόνα του εντέρου κατά τη διάρκεια ορισμένων θεραπειών ασθενειών. Ωστόσο, στα μέσα-2019, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ανακοίνωσε ότι η θεραπεία με FMT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με σοβαρή προσοχή, με βάση μια αναφορά περιστατικών θνησιμότητας μόλυνσης από Escherichia coli που παράγει εκτεταμένο φάσμα λακταμάσης (ESBL) [162]. Ως αποτέλεσμα, η FDA έχει δημοσιεύσει μια προειδοποιητική δήλωση ότι πρέπει να διενεργείται σε βάθος έλεγχος για όλα τα ανθεκτικά παθογόνα πριν από το FMT.

Προβιοτικά

Σε αντίθεση με τις πιθανώς σοβαρές παρενέργειες του FMT στη θεραπεία της σήψης, οι παρενέργειες των προβιοτικών είναι συνήθως ελάχιστες, καθώς τα περισσότερα προβιοτικά είναι αναερόβια και η αναερόβια βακτηριαιμία δεν είναι συνήθως σοβαρή και αντιμετωπίζεται ευκολότερα σε σύγκριση με την αερόβια βακτηριαιμία [163]. Τα προβιοτικά αποτελούνται από PAMPs. Έτσι, η εντερική μετατόπιση των προβιοτικών ή των συστατικών τους μπορεί να ενεργοποιήσει τις έμφυτες ανοσοαποκρίσεις. Ως εκ τούτου, η χορήγηση προβιοτικών σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα ή άτομα ακραίας ηλικίας, σε κρίσιμη κατάσταση ή με σοβαρή διαρροή στο έντερο θα μπορούσε να προκαλέσει βακτηριαιμία [164,165]. Σε ορισμένες συνθήκες, με κατάλληλα προβιοτικά, το διαρρέον έντερο μπορεί να είναι πλεονεκτικό επειδή ορισμένα σχετικά μεγάλα ωφέλιμα μόρια από προβιοτικά μπορεί να μεταφερθούν μέσω του κατεστραμμένου φραγμού του εντέρου [54,55]. Τα προβιοτικά ενισχύουν την αντίσταση στον αποικισμό μέσω των λειτουργιών τους του μειωμένου pH του αυλού, των αντιμικροβιακών ιδιοτήτων και του ανταγωνισμού για θρεπτικά συστατικά και επιφάνεια πρόσφυσης [36,37]. Πράγματι, ορισμένα στελέχη Lactobacillus και Bifidobacterium παράγουν ορισμένους εξωπολυσακχαρίτες με ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις [166,167], ενώ μειώνουν επίσης τα παθογόνα μέσω του ανταγωνισμού θρεπτικών συστατικών, των ανταγωνιστών ανίχνευσης απαρτίας και της παραγωγής ουσιών που αναστέλλουν άμεσα τα βακτήρια [168]. Πολλά βακτηριακά στελέχη είναι επιλογές για προβιοτικά, αλλά ορισμένα βακτήρια μπορεί να είναι πιο επιβλαβή από άλλα. Για παράδειγμα, οι εντερόκοκκοι μπορούν να προκαλέσουν ενδοκαρδίτιδα σε ορισμένες καταστάσεις, ενώ οι γαλακτοβάκιλλοι και το Bifidobacterium είναι εύκολα θεραπεύσιμα [169]. Τα προβιοτικά ενισχύουν επίσης τη λειτουργία του φραγμού του εντέρου μέσω της παραγωγής βλεννίνης και των πρωτεϊνών σφιχτής σύνδεσης. Τώρα, τα προβιοτικά επεκτείνονται και σε άλλες χρήσεις, συμπεριλαμβανομένης της προστασίας του δέρματος από διάφορα παθογόνα ξενιστές, όπως Staphylococcus, Corynebacterium και Propionibacterium, αλλά αυτή η χρήση μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη καταστάσεων ανοσολογικού αποπροσανατολισμού του δέρματος, όπως η ροδόχρου ακμή [170]. Είναι ενδιαφέρον ότι η τοπική εφαρμογή προβιοτικών βελτίωσε τον αποικισμό του δέρματος από το Cutibacterium acnes [171]. Επιπλέον, οι από του στόματος μορφές προβιοτικών, όπως ο Lactobacillus reuteri, επέδειξαν την ικανότητα να μετριάζουν την περιθυλακική φλεγμονή προάγοντας έναν άξονα εντέρου-εγκεφάλου-δέρματος (GBS) [172].

Πρεβιοτικά

Η λογική για τη χρήση πρεβιοτικών στο σύνδρομο διαρροής εντέρου είναι ότι ορισμένα διατροφικά συστατικά μπορεί να προάγουν την ανάπτυξη ορισμένων στελεχών βακτηρίων του εντέρου που συνδέονται στενά με οφέλη για την υγεία για τον ξενιστή [173]. Τα πρεβιοτικά δεν είναι μόνο τα συστατικά της τροφής που δεν είναι αφομοιώσιμα από τον ξενιστή που προάγουν τα ζυμώμενα βακτήρια στο κόλον [174] αλλά είναι επίσης θρεπτικά συστατικά που αποικοδομούνται από τη γαστρεντερική μικροχλωρίδα και αλλάζουν τη δραστηριότητα και τη σύνθεση του μικροβιώματος [175]. Πολλά είδη διαιτητικών θρεπτικών ουσιών ονομάζονται πρεβιοτικά κάτω από αυτές τις κατηγοριοποιήσεις, ειδικά οι εμπορικά διαθέσιμες διαιτητικές ίνες με βάση τους υδατάνθρακες (πολυμερή μονοσακχαριτών), οι οποίες ζυμώνονται από εντερικούς μικροοργανισμούς. Αυτά τα θρεπτικά συστατικά πέπτονται για να παράγουν πολλά μόρια, όπως SCFAs και πεπτιδογλυκάνη, τα οποία επηρεάζουν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα [176]. Τα πρεβιοτικά μπορεί να ενισχύσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζη [177] και να μειώσουν την εντερική φλεγμονή, την ενδοτοξαιμία και τις κυτοκίνες που μπορεί να είναι ευεργετικές στη σήψη. Ως εκ τούτου, η δεσαμινοτυροσίνη (DAT) διατηρεί την ανοσολογική ομοιόσταση του βλεννογόνου και την ακεραιότητα του φραγμού και μειώνει τη φλεγμονή του βλεννογόνου στην ενδοτοξιναιμία που προκαλείται από DSS και το σηπτικό σοκ σε τρωκτικά [178]. Ορισμένα πρεβιοτικά από τα κινέζικα βότανα, το αφέψημα Xuanbai Chengqi (XBCQ), εξασθενούν επίσης την πνευμονική μόλυνση στα τρωκτικά μέσω της βελτιωμένης λειτουργίας του εντερικού φραγμού και προάγουν την επιβίωση [179,180]. Επιπλέον, η αραβινοξυλάνη του Finger Millet (FM-AX), ένας πολυσακχαρίτης χωρίς άμυλο που παράγεται από δημητριακά, μειώνει την ενδοτοξαιμία σε ποντίκια μέσω της μείωσης του διαρροού εντέρου που προκαλείται από τη διατροφή με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά [181]. Σε μελέτες σε ανθρώπους, τα πρεβιοτικά μειώνουν τη συχνότητα της σήψης, τη θνησιμότητα και τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο σε πρόωρα βρέφη [182]. Ενώ το κόστος προετοιμασίας για FMT και προβιοτικά είναι συνήθως υψηλό με προηγμένη τεχνολογία λόγω της διαχείρισης των βιώσιμων οργανισμών, η προετοιμασία των πρεβιοτικών φαίνεται να είναι λιγότερο δαπανηρή με, ίσως μεγαλύτερη διάρκεια ζωής. Ωστόσο, τα πρεβιοτικά δεν μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη βακτηρίων που δεν υπάρχουν στο έντερο και τα περισσότερα προϊόντα που διατίθενται στο εμπόριο είναι ένας συνδυασμός πρεβιοτικών με προβιοτικά. Λόγω της λιγότερο δαπανηρής διαδικασίας παρασκευής, τα πρεβιοτικά, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, προάγουν επιλεκτικά την ανάπτυξη ωφέλιμων βακτηρίων που βρίσκονται συνήθως στον ξενιστή στη σήψη είναι ενδιαφέρον. Περισσότερες μελέτες δικαιολογούνται.

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

συμπεράσματα

Η διαρροή του εντέρου και οι αλλαγές στο εντερικό μικροβίωμα στη σήψη είναι η συνέπεια των ελαττωμάτων της εντερικής ανοσίας που προκαλούνται από την εντερική υποαιμάτωση, την απόπτωση των ανοσοκυττάρων και τις εντερικές αποκρίσεις νευρο-χυμικής ανοσίας. Η αυξημένη αφθονία παθογόνων στο βακτηριακό μικροβίωμα που σχετίζεται με ένα διαρρέον έντερο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση μικροβιακών μορίων και ακόμη και βιώσιμων μικροοργανισμών, επιδεινώνοντας τελικά την πορεία της σήψης. Παρά πολλές προηγούμενες ανασκοπήσεις σχετικά με το μικροβίωμα του εντέρου στη σήψη [183-186], η συλλογή δεδομένων για το μυκοβίωμα του εντέρου (μύκητα) και το μικροβίωμα περιορίζεται συνήθως στην κατάσταση μη σηψαιμίας [187-190] και στην ανασκόπηση του μικροβιώματος του εντέρου μαζί με τη διαρροή το έντερο στη σήψη είναι ακόμα λιγότερο. Εδώ, η στενή συσχέτιση μεταξύ της μικροχλωρίδας του εντέρου (βακτήρια, μύκητες και ιοί) και της σοβαρότητας της σήψης υποδηλώνει επίσης ότι η εξασθένηση του διαρρέοντος εντέρου και η δυσβίωση του εντέρου μπορεί να είναι στόχος μελλοντικών συμπληρωματικών θεραπειών. Επιπλέον, ο ρόλος του ιού, του μυκοβιώματος, καθώς και της νέας μεταγονιδιωματικής της μικροβιακής ταυτοποίησης πρέπει να είναι στο στόχαστρο των μελλοντικών ερευνητικών τομέων και είναι πεδία που χρειάζονται επειγόντως.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Οι τρίτοι διεθνείς συναινετικοί ορισμοί για τη σήψη και το σηπτικό σοκ (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Παγκόσμια, περιφερειακή και εθνική επίπτωση και θνησιμότητα σήψης, 1990-2017: ανάλυση για τη μελέτη του παγκόσμιου βάρους της νόσου. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. and Cadwell, KK (2019) Συχνότητα και θνησιμότητα από σηπτικό σοκ στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Κριτ. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. and Karnad, DR (2003) Σοβαρή ελονοσία falciparum: μια σημαντική αιτία πολλαπλής ανεπάρκειας οργάνων σε ασθενείς της ινδικής μονάδας εντατικής θεραπείας. Κριτ. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE and Limmathurotsakul, D. (2017) Διαχείριση και αποτελέσματα ασθενών με σοβαρό δάγκειο πυρετό που παρουσιάζουν σήψη σε μια τροπική χώρα. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. and Andes, D. (2011) Μυκητιασική σήψη: βελτιστοποίηση αντιμυκητιασικής θεραπείας στο περιβάλλον εντατικής θεραπείας. Κριτ. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Κλινική προσέγγιση στη νοσοκομειακή βακτηριακή σήψη. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. and Leelahavanichkul, A. (2021) Μια σύγκριση μεταξύ 1 ημέρας έναντι 7 ημερών σήψης σε ποντικούς με τα πειράματα σε Τα μακροφάγα που ενεργοποιούνται με LPS υποστηρίζουν τη χρήση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης για την εξασθένηση της σήψης. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF and Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs και η προέλευση του SIRS στη βακτηριακή σήψη. Σοκ 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Τα στρωματικά κύτταρα του μυελού των οστών εξασθενούν τη σήψη μέσω επαναπρογραμματισμού των μακροφάγων ξενιστών που εξαρτάται από την προσταγλανδίνη Ε(2) για να αυξήσουν την παραγωγή ιντερλευκίνης-10 τους. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Υ., Kino, J., Okazaki, Κ. and Yamamoto, Υ. (1994) Mycobacteria in the human intestine. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-β.

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. and Ren, Y. (2021) Καλώς ή κακώς: μια ματιά στα ουδετερόφιλα σε τραυματική κάκωση νωτιαίου μυελού. Νευροσκοί μπροστινού κυττάρου. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. and Lee, BL (2012) Λιποπρωτεΐνες στα βακτήρια: δομές και βιοσυνθετικά μονοπάτια. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. and Leelahavanichkul, A. (2022) Βλάβη εντερικού φραγμού και εντερική μετατόπιση μορίων παθογόνου στον λύκο, επίδραση της έμφυτης ανοσίας (μακροφάγα και ουδετερόφιλα) σε αυτοάνοσες ασθένειες. Int. J. ΜοΙ. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Κρίσιμοι ρόλοι του Sirota των κοπράνων με σχήμα σήψης στην άμβλυνση της σοβαρότητας της σήψης. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML and Coopersmith, CM (2017) Το εντερικό μικροπεριβάλλον στη σήψη. Biochim. Biophys. Acta ΜοΙ. Βάση Δισ. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, Α., Worasilchai, Ν., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, Κ., Somparn, Ρ., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Γαστρεντερική διαρροή που ανιχνεύθηκε από τον ορό (1→3)- -D-Glucan σε μοντέλα ποντικών και μια πιλοτική μελέτη σε ασθενείς με σήψη. Σοκ 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Ο Lactobacillus rhamnosus εξασθενεί τα εκχυλίσματα ταϊλανδέζικου τσίλι που προκαλούν φλεγμονή και δυσβίωση του εντέρου παρά τη βακτηριοκτόνο δράση της καψαϊκίνης έναντι των προβιοτικών, μια πιθανή τοξικότητα της υψηλής δόσης καψαϊκίνης. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Εξέχουσα εντεροπάθεια που προκαλείται από ινδομεθακίνη σε ποντίκια λύκου με έλλειψη Fcgriib: επίδραση των αποκρίσεων των μακροφάγων και της ανοσοαπόθεσης στο έντερο. Int. J. ΜοΙ. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH and Franco, OL (2021) Υπάρχει όριο έντασης άσκησης ικανό να αποφύγει το διαρρέον έντερο; Εμπρός. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. and Leelahavanichkul, A. (2020) Ο αναστολέας Syk εξασθενεί τη φλεγμονή σε ποντίκια λύκου από ανεπάρκεια FcgRIIb αλλά όχι στην πρωτογενή επαγωγή: η επίδραση του λύκου παθογένεια στο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Λύκος 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, Κ., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, Τ., Wannigama, DL, Katavetin, Ρ. et al. (2022) Χορήγηση Candida σε ποντίκια με νεφρεκτομή 5/6 Ενισχυμένη ίνωση στα εσωτερικά όργανα: An Impact of Lipopolysaccharide and (1→3)- -D-Glucan from Leaky Gut. Int. J. ΜοΙ. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Η παχυσαρκία επιδεινώνει τη δραστηριότητα του λύκου σε ποντίκια λύκου με ανεπαρκή υποδοχέα γάμμα Fc IIb εν μέρει μέσω του ελαττώματος του φραγμού του εντέρου που προκαλείται από κορεσμένα λιπαρά και της συστηματικής φλεγμονής. J. Innate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, Ν., Palasuk, Μ., Hiengrach, Ρ., Finkelman, Μ., Tumwasorn, S. et al. (2019) Η από του στόματος χορήγηση Candida σε μοντέλο ποντικού Clostridium difficile επιδεινώνει τη σοβαρότητα της νόσου αλλά εξασθενεί από το Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. and Kiecolt-Glaser, JK (2019) Το άγχος, η κατάθλιψη, η διατροφή και η μικροχλωρίδα του εντέρου: αλληλεπιδράσεις ανθρώπου-βακτηρίου στον πυρήνα της ψυχονευροανοσολογίας και της διατροφής. Curr. Γνώμη. Συμπεριφορά. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Σήψη εντερικής προέλευσης: εξέλιξη μιας έννοιας. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, Μ. et al. (2000) Η σηψαιμία που προέρχεται από το έντερο εμφανίζεται όταν το σωστό παθογόνο με τα σωστά γονίδια λοιμογόνου δράσης συναντά τον σωστό ξενιστή: στοιχεία για έκφραση in vivo λοιμογόνου δράσης στο Pseudomonas aeruginosa. Αννα. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF and F ¨andriks, L. (2014) Επιφάνεια της πεπτικής οδού - επανεξετάστηκε. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA and Leelahavanichkul, A. (2019) Διαρροή εντέρων φλεγμονωδών μεσολαβητών που προέρχονται από μύκητες: μέρος ενός άξονα εντέρου-ήπατος-νεφρού στη βακτηριακή σήψη. Σκάβω. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Για την εκτίμηση της εντερικής διαπερατότητας, το μέγεθος έχει σημασία. Εναλλακτική. Εκεί. Υγεία. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Καμία διαφορά στη μικροχλωρίδα του λεπτού εντέρου μεταξύ ασθενών με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου και υγιών ατόμων ελέγχου. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. and Lesaffer, G. (1999) π-κρεσόλη: μια τοξίνη που αποκαλύπτει πολλές παραμελημένες αλλά σχετικές πτυχές της ουραιμικής τοξικότητας. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. and Ochman, H. (2013) Ταχεία ποσοτικοποίηση των επαναλήψεων αλληλουχίας για τον προσδιορισμό του μεγέθους, της δομής και των περιεχομένων των βακτηριακών γονιδιωμάτων. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) Το DNA χωρίς βακτήρια αίματος σε σηπτικούς ποντικούς ενισχύει τη φλεγμονή που προκαλείται από LPS σε ποντίκια μέσω της απόκρισης των μακροφάγων. Int. J. ΜοΙ. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et. al. (2022) Μη φυσιολογικό βακτηρίδιο του αίματος, δυσβίωση του εντέρου και εξέλιξη σε σοβαρή νόσο του δάγγειου πυρετού. Μόλυνση μπροστινού κυττάρου. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Το σύνδρομο διαρροής εντέρου σχετίζεται με ενδοτοξιναιμία και ορό (1→3)- -D-γλυκάνη σε σοβαρή λοίμωξη από δάγγειο πυρετό. Microorganisms 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, Μ., Tumwasorn, S. et al. (2018) Ο Lactobacillus rhamnosus L34 εξασθενεί τη βακτηριακή σήψη που προκαλείται από μετατόπιση του εντέρου σε μοντέλα ποντικών με διαρροή εντέρου. Μολύνω. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Η επίδραση της εντερικής διαπερατότητας και της ενδοτοξιναιμίας στην πρόγνωση της οξείας παγκρεατίτιδας. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Η χορήγηση Candida Albicans σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διάλυμα θειικής δεξτράνης προκαλεί εντερική δυσβίωση, εμφάνιση και διάδοση της εντερικής Pseudomonas Aeruginosa και της θανατηφόρας σήψης. Σοκ 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Αύξηση της εξέλιξης του λύκου με διαρροή εντέρου στα μοντέλα λύκου ποντικών με ανεπάρκεια Fc γάμμα-IIb και προκαλούμενα από pristane. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. and Chen, YG (2020) Πλαστικότητα και αναγέννηση του εντερικού επιθηλίου μέσω κυτταρικής αποδιαφοροποίησης. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. and Mao, F. (2022) Εντερική ίνωση στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και οι προοπτικές της θεραπείας με μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα. Εμπρός. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. and Leelahavanichkul, A. (2022) Πιο εμφανής φλεγμονώδης απόκριση στο Bachman από ό,τι σε σωματίδια ολικής γλυκάνης και γλυκάνες βρώμης{{3} σε θειική δεξτράνη -προκληθείσα βλεννογονίτιδα σε ποντίκια και ποντίκια ένεση μέσω προφλεγμονωδών μακροφάγων. Int. J. ΜοΙ. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, Ν., Finkelman, Μ. et al. (2018) Ο γαστρεντερικός αποικισμός της Candida Albicans Αυξάνει τον ορό (1→3)- -D-γλυκάνη, χωρίς καντιδαιμία, και επιδεινώνει την απολίνωση του τυφλού και τη διάτρηση της σήψης σε μοντέλο ποντικού. Σοκ 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, Μ., Worasilchai, N. et al. (2017) Η από του στόματος χορήγηση Candida albicans που σκοτώθηκε από ζωντανή ή θερμότητα επιδείνωσε την απολίνωση του τυφλού και τη σηψαιμία με παρακέντηση σε μοντέλο ποντικού, πιθανώς λόγω αυξημένου ορού (1→3)- -D-γλυκάνης. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, Ν., Thim-Uam, Α., Finkelman, Μ., Chindamporn, Α. et al. (2018) The Synergy of Endotoxin and (1→3)- -D-Glucan, from Gut Translocation, Worsens Sepsis Severity in a Lupus Model of Fc Gamma Receptor IIb-Deficient Mice. J. Innate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Μόρια που σχετίζονται με παθογόνο από τη μετατόπιση του εντέρου ενισχύουν τη σοβαρότητα της απολίνωσης του τυφλού και της παρακέντησης σήψης σε ποντίκια με υπερφόρτωση σιδήρου -θαλασσαιμία. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Η χορήγηση Candida επιδεινώνει την απολίνωση του τυφλού και τη σήψη που προκαλείται από παρακέντηση σε παχύσαρκα ποντίκια μέσω της ενισχυμένης συστημικής φλεγμονής από δυσβίωση του εντέρου, των επιπτώσεων των μορίων που σχετίζονται με το παθογόνο από τη μετατόπιση του εντέρου και των κορεσμένων λιπαρών οξέων. Εμπρός. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., and Guillemin, K. (2007) Η εντερική αλκαλική φωσφατάση αποτοξινώνει τον λιποπολυσακχαρίτη και αποτρέπει τη φλεγμονή στο ζέβρα ως απόκριση στη μικροχλωρίδα του εντέρου. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, Β., Jiang, W., Han, Η., Li, J., Mao, W., Tang, Ζ., et αϊ. (2017) Η ακυλοξυακυλο υδρολάση προάγει την επίλυση της οξείας πνευμονικής βλάβης που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA and Munford, RS (2004) Identification of acyloxyacyl hydrolase, a lipopolysaccharide-detoxifying ένζυμο, στην ουροποιητική οδό ποντικού. Μολύνω. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Υ., Finkelman, Μ., et al. (2019) Circulating LPS and (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux Contributing to HIV-Asociated Immune Activation. Εμπρός. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, Ν., Wilantho, A. et al. (2020) Η πρόσθετη χορήγηση Candida albicans ενισχύει τη σοβαρότητα του μοντέλου ποντικού κολίτιδας που προκαλείται από διάλυμα θειικής δεξτράνης μέσω διαρροής ενισχυμένης από το έντερο συστημικής φλεγμονής και εντερικής δυσβίωσης, αλλά εξασθενημένη από τον Lactobacillus rhamnosus L34. Gut Microbes 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Ο Lactobacillus rhamnosus L34 εξασθενεί την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου σε ένα μοντέλο ποντικιού με νεφρεκτομή 5/6 μέσω της απέκκρισης αντιφλεγμονωδών μορίων. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Το Lactobacillus acidophilus LA5 βελτιώνει το μοντέλο ποντικού παχυσαρκίας που προκαλείται από κορεσμένα λιπαρά μέσω της ενισχυμένης εντερικής Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM και Braun, J. (2022) Μυκητιακό μικροβίωμα στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: μια κριτική αξιολόγηση. J. Clin. Επενδύω. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, Η., Leducq, V., Aschard, Η., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Δυσβίωση μυκητιακής μικροχλωρίδας σε IBD. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, ΑΜ, Inamine, Τ., Hochrath, Κ., Chen, Ρ., Wang, L., Llorente, C., et αϊ. (2017) Οι εντερικοί μύκητες συμβάλλουν στην ανάπτυξη αλκοολικής ηπατικής νόσου. J. Clin. Επενδύω. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Αξιολόγηση γαστρεντερικής διαρροής με χρήση ορού (1→3)- -D-γλυκάνη σε μοντέλο ποντικού Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Κάτοικος της Λατβίας. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. and Tumwasorn, S. (2021) Το στέλεχος T21 Lacticaseibacillus casei εξασθενεί τη λοίμωξη από Clostridioides difficile in a Murine Reduction Model Δυσβίωση του εντέρου με μειωμένη θνησιμότητα από τοξίνες και ενισχυμένη παραγωγή βλεννίνης. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. and D'Inc `a, R. (2015) Εντερική διαπερατότητα στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου: παθογένεση, κλινική αξιολόγηση και θεραπεία του διαρρέοντος εντέρου. Μεσολαβητές Φλεγμονή. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, Α., van der Hoeven, Η. et al. (2009) Η συστηματική φλεγμονή αυξάνει την εντερική διαπερατότητα κατά τη διάρκεια πειραματικής ανθρώπινης ενδοτοξιναιμίας. Σοκ 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. and Nu ˜nez, G. (2017) Μηχανισμοί βακτηριακής δυσβίωσης που προκαλείται από τη φλεγμονή στο έντερο. Mucosal Immunol. 10, 18-26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Η ενισχυμένη βακτηριαιμία σε κολίτιδα που προκαλείται από θειική δεξτράνη σε ποντίκια σπληνεκτομής συσχετίζεται με τη δυσβίωση του εντέρου και την ανοχή του LPS. Int. J. ΜοΙ. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH and Coran, AG (2003) Η ιντερλευκίνη-6 αλλάζει τη διαπερατότητα της στενής σύνδεσης και την περιεκτικότητα σε ενδοκυτταρικά φωσφολιπίδια σε ένα μοντέλο καλλιέργειας ανθρώπινων εντεροκυττάρων. Παιδιατρ. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP and Lyte, M. (2002) Διέγερση ανάπτυξης της εντερικής συντρέχουσας Escherichia coli από κατεχολαμίνες: ένας πιθανός παράγοντας που συμβάλλει στη σήψη που προκαλείται από τραύμα. Σοκ 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. and Laroche, M. (2016) Το άγχος, το σεξ και το εντερικό νευρικό σύστημα. Νευρογαστρεντερόλη. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, Α., Yagita, Η., Azuma, Μ., Hirankarn, Ν., Ritprajak, Ρ. et al. (2020) Αποκλεισμός PD-1 Εξασθενημένη μετά τη σήψη ασπεργίλλωση μέσω της ενεργοποίησης της IFN- και της εξάλειψης της IL-10. Σοκ 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. and Ritprajak, P. (2022) Η αλλαγή του ανοσοποιητικού φαινοτύπου των μακροφάγων σε ένα μοντέλο σήψης ποντικού σχετίζεται με την ευαισθησία σε δευτερογενή μυκητιασική μόλυνση. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. and Leelahavanichkul, A. (2022) Υψηλής δόσης ενδοφλέβιο ασκορβικό στη σήψη, μια προοξειδωτική ενισχυμένη μικροβιοκτόνο δραστηριότητα και η επίδραση στις λειτουργίες των ουδετερόφιλων. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Η μετανάστευση στις ΗΠΑ εκδυτικοποιεί το μικροβίωμα του ανθρώπινου εντέρου. Cell 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. and O'Toole, PW (2022) Το μικροβίωμα του εντέρου ως διαμορφωτής της υγιούς γήρανσης. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., and Biragyn, A. (2021) Η μικροχλωρίδα του εντέρου ως οι βασικοί ελεγκτές της «υγιεινής» γήρανσης των ηλικιωμένων. Immun. Aging 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., and Leelahavanichkul, A. (2022) Η εξάντληση των μακροφάγων μεταβάλλει τη βακτηριακή μικροχλωρίδα του εντέρου εν μέρει μέσω της υπερανάπτυξης μυκήτων στα κόπρανα που επιδεινώνει την απολίνωση του τυφλού και παρακέντηση σήψης σε ποντίκια. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM and Wiersinga, WJ (2019) Μακροπρόθεσμη επίδραση της από του στόματος βανκομυκίνης, σιπροφλοξασίνης και μετρονιδαζόλης στη μικροχλωρίδα του εντέρου σε υγιείς ανθρώπους. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., and Belenky, P. (2021) Η κατανάλωση καφέ ρυθμίζει τη δυσβίωση που προκαλείται από αμοξικιλλίνη στο μικροβίωμα του εντέρου ποντικού. Εμπρός. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, Ρ., Heinrich, Ρ., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, Τ., Somboonna, Ν., et al. (2022) Η Candida επιδεινώνει την επαγόμενη από την Klebsiella pneumoniae σήψη σε μοντέλο ποντικού με διάλυμα θειικής δεξτράνης χαμηλής δόσης μέσω της δυσβίωσης του εντέρου και της ενισχυμένης φλεγμονής. Int. J. ΜοΙ. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. and Schulze-Osthoff, K. (2009) Κυτταρικός θάνατος στη σήψη: θέμα πώς, πότε και πού. Κριτ. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y 'epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Το στρες ρυθμίζει την εντερική εκκριτική ανοσοσφαιρίνη Α. Εμπρός. Ενσωμάτωση. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. and Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. and Huber-Lang, M. (2019) Πρόκληση στον εντερικό βλεννογόνο κατά τη διάρκεια της σήψης. Εμπρός. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891