The Emerging Scenario Of The Gut–Brain Axis: The Therapeutic Actions Of The New Actor Kefir Against Neurodegener Part 3

Επί του παρόντος, αντιμετωπίζουμε έναν αυξανόμενο αριθμό μελετών που επικεντρώνονται σε μεμονωμένα προβιοτικά συστατικά. Από την άλλη πλευρά, το εργαστήριό μας αντιμετωπίζει το μέλλον του κεφίρ χωρίς να αγνοεί την ιστορία, καθώς χρησιμοποιούμε παραδοσιακό πλήρες γάλα που έχει υποστεί ζύμωση από κόκκους κεφίρ στις πειραματικές και κλινικές μας μελέτες.

Τα τελευταία χρόνια, τα προβιοτικά προσελκύουν όλο και μεγαλύτερη προσοχή. Τα προβιοτικά θεωρούνται μικροοργανισμοί που είναι ωφέλιμοι για την ανθρώπινη υγεία και μπορούν να βελτιώσουν την εντερική λειτουργία, να ρυθμίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα και να ενισχύσουν την ψυχική υγεία. Με την εμβάθυνση της έρευνας, τα προβιοτικά έχουν επίσης βρεθεί ότι σχετίζονται στενά με τη μνήμη.

Τα προβιοτικά παίζουν μεγάλο ρόλο στην υγεία του εντέρου του ανθρώπου. Όταν η υγεία του εντέρου είναι κακή, επηρεάζονται οι λειτουργίες πέψης και απορρόφησης των τροφίμων. Αυτά τα τρόφιμα περιέχουν σημαντικά θρεπτικά συστατικά, όπως γλυκόζη και αμινοξέα, τα οποία μπορούν να φτάσουν στον εγκέφαλο μέσω της κυκλοφορίας του αίματος για να παρέχουν ενέργεια και θρεπτικά συστατικά. Εάν η μεταφορά των θρεπτικών συστατικών παρεμποδίζεται, ο εγκέφαλος θα χάσει τα θρεπτικά συστατικά που είναι απαραίτητα για την υποστήριξη της λειτουργίας της μνήμης.

Ταυτόχρονα, τα προβιοτικά μπορούν επίσης να προωθήσουν την ανάπτυξη ωφέλιμων βακτηρίων στον ανθρώπινο οργανισμό και να διατηρήσουν την ισορροπία της εντερικής χλωρίδας. Η χλωρίδα στα έντερα παίζει εξαιρετικά σημαντικό ρόλο στην ανθρώπινη υγεία. Μπορούν να παράγουν ορισμένες βιταμίνες και ένζυμα, να βοηθήσουν στην πέψη των τροφίμων και μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις λειτουργίες του ανθρώπινου νευρικού συστήματος και του ανοσοποιητικού συστήματος. Όταν η χλωρίδα είναι εκτός ισορροπίας, μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη μεγάλου αριθμού κακών βακτηρίων και στην παραγωγή τοξινών, κάτι που με τη σειρά του επηρεάζει την ανθρώπινη υγεία και τη μνήμη.

Εκτός από τις επιπτώσεις τους στην υγεία του εντέρου, τα προβιοτικά μπορούν επίσης να παράγουν νευροδιαβιβαστές και μεταβολίτες που βελτιώνουν τη λειτουργία του νευρικού συστήματος και τις γνωστικές ικανότητες. Για παράδειγμα, τα προβιοτικά μπορούν να παράγουν νευροδιαβιβαστές όπως το γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA). Το GABA είναι ένας ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής που μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση της έντασης και στη βελτίωση της συναισθηματικής σταθερότητας. Επιπλέον, οι μεταβολίτες που παράγονται από τα προβιοτικά μπορούν επίσης να επηρεάσουν το εσωτερικό περιβάλλον του σώματος, να ρυθμίσουν την έκκριση ορμονών, να βελτιώσουν τη νευρολογική λειτουργία κ.λπ.

Συνολικά, τα προβιοτικά σχετίζονται πολύ στενά με την ανθρώπινη υγεία, ειδικά με τη μνήμη. Επομένως, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στη διατήρηση της καλής εντερικής υγείας και στη σωστή πρόσληψη προβιοτικών και διαιτητικών ινών. Η άσκηση, η καλή διατροφή και ο ύπνος είναι επίσης βασικά για τη διατήρηση της υγείας του εντέρου σας. Ας αναπτύξουμε υγιεινές συνήθειες ζωής, ξεκινώντας από τα έντερα, για να διατηρήσουμε ένα πιο υγιές σώμα και καλύτερη μνήμη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στην επιλογή Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Ένα πλεονέκτημα της μελέτης ενός κόκκου κεφίρ είναι ότι είναι ένα υψηλό φάσμα που μοιάζει με ένα ολόκληρο μικροβίωμα. Ομοίως, στους κόκκους κεφίρ, η πολυσακχαριδεκεφιράνη (επίσης παρούσα σε άλλα προϊόντα που έχουν υποστεί ζύμωση με γάλα) χρησιμεύει ως μήτρα όπου ζουν και πολλαπλασιάζονται τα βακτήρια και η μαγιά [199,200].

Αν και οι μεταβολικές οδοί που οδηγούν στην παραγωγή κεφιράνης δεν είναι καλά κατανοητές, αυτός ο πολυσακχαρίτης αποτελείται από επαναλαμβανόμενες μονάδες εξα- και τετρασακχαριτών που αποτελούνται κυρίως από γλυκόζη και γαλακτόζη, με κλάδους [37,192].

Για να διατηρήσει και να εξερευνήσει τον πλούτο των κόκκων κεφίρ, η ομάδα μας εκμεταλλεύτηκε τα συνβιοτικά χαρακτηριστικά του κεφίρ (για λεπτομερή περιγραφή, βλ. [150]), διερευνώντας ταυτόχρονα τα προβιοτικά (βακτήρια συν ζυμομύκητες) και πρεβιοτικά (κεφιράνη).

9. Στοχεύοντας στο εγγύς μέλλον: Κεφίρ γάλακτος κατά του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής

Ισχυρά στοιχεία υποστηρίζουν τις φαρμακευτικές εφαρμογές του κεφίρ. Γενικά, το κεφίρ δρα στη μικροχλωρίδα του εντέρου, μεσολαβώντας προστατευτικά/θεραπευτικά αποτελέσματα μέσω των προβιοτικών μικροοργανισμών και/ή των βιοδραστικών ενώσεων του [201].

Από αυτή την άποψη, το κεφίρ βελτιώνει την υγεία του ξενιστή παρέχοντας ενώσεις που θα φτάσουν συστηματικά στα όργανα-στόχους και τις περιοχές ενσωμάτωσης του εγκεφάλου, όπως αυτές που σχετίζονται με την AD και την PD [201,202].

Αυτές οι δυνητικά ευεργετικές ενώσεις παρήχθησαν κατά τη διαδικασία ζύμωσης, συμπεριλαμβανομένων γαλακτικών και οξικών οξέων, βιταμινών, πτητικών ενώσεων, θρεπτικών συστατικών και, ιδιαίτερα, μικρών πεπτιδίων που προέρχονται από πρωτεΐνες γάλακτος, συμπεριλαμβανομένων των «επιδράσεων που μοιάζουν με την καπτοπρίλη» [9,164]. Πρόσφατα, πολλές μελέτες ανέφεραν τον σημαντικό ρόλο του κεφίρ, οι περισσότερες από τις οποίες συσχετίζουν βιοδραστικές ενώσεις με τις αντιοξειδωτικές και/ή αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των ποτών [163,182,203-205].

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το οξειδωτικό στρες προκαλεί σοβαρές βλάβες στα βιολογικά συστήματα, οδηγώντας στην ανάπτυξη χρόνιων ασθενειών. Σε αυτό το πλαίσιο, τα στοιχεία δείχνουν τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες του κεφίρ. In vitro, το κεφίρ έδειξε αντιοξειδωτικό δυναμικό που μετρήθηκε με τις ελεύθερες ρίζες DPPH και τις δοκιμασίες ABTS [177].

Εκτός από τις αντιοξειδωτικές του δράσεις, το κεφιράνη έδειξε δοσοεξαρτώμενη προστασία των πρωτεϊνών από οξειδωτικούς τραυματισμούς [173,206] και το κεφίρ επέδειξε επίσης σημαντικές αντιοξειδωτικές επιδράσεις in vivo.

Την τελευταία δεκαετία, η ομάδα μας έδειξε ότι το κεφίρ είναι μια πιθανή τροφή για τη θεραπεία ασθενειών που εξαρτώνται από το οξειδωτικό στρες [7,14,40,63,80,101,115]. Η πρόσληψη κεφίρ μειώνει την παραγωγή ROS [7,101] και αυξάνει τη δράση του αντιοξειδωτικού ενζύμου (καταλάση, υπεροξειδική δισμουτάση και γλουταθειόνη-υπεροξειδάση) [207-209]. Επομένως, το κεφίρ προστατεύει τα κύτταρα από τις βλαβερές επιδράσεις του ROS προστατεύοντας πρωτεΐνες, λιπίδια, υδατάνθρακες και νουκλεϊκά οξέα, αποφεύγοντας τη διαδικασία απόπτωσης [7,40,101,115,210].

Προηγούμενα στοιχεία δείχνουν τις αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές δυνατότητες του κεφίρ. Οι επιπλοκές που σχετίζονται με τη φλεγμονή αποτελούν βασική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας λόγω χρόνιων ασθενειών. Τα πεπτίδια από το κεφίρ ανέστειλαν το μονοπάτι σηματοδότησης NF-κB [163], αύξησαν τα αντιφλεγμονώδη (IL-10) και μείωσαν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών (όπως INF, IL-1 , IL-6 και TNF) [40,115,159,204,211].

Συνοπτικά, οι ευεργετικές επιδράσεις του κεφίρ συνδέονται με τις αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές του ιδιότητες, όπως αποδείχθηκε προηγουμένως από εμάς και άλλους [40,163,212], αποτρέποντας την απόπτωση και, κατά συνέπεια, τον εκφυλισμό των νευρώνων [213,214]. Επομένως, αυτό το προβιοτικό ρόφημα δείχνει τη δυνατότητα να δρα ως επικουρικό σε συμβατικές θεραπείες που απευθύνονται σε ΝΔ.

10. ΝΔ και Κεφίρ: Υπόσχεση ή Πραγματικότητα;

Οι ΝΔ είναι χρόνιες ανίατες, εξουθενωτικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από κινητικές και γνωστικές διαταραχές λόγω προοδευτικής νευρωνικής δυσλειτουργίας και αναπηρίας που σχετίζεται με το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή, που είναι δύο κύριες συστηματικές καταστάσεις που επιδεινώνουν τον νευροεκφυλισμό [1,2].

Υπολογίζεται ότι ένα νέο κρούσμα εμφανίζεται κάθε 4 δευτερόλεπτα και οι προβλέψεις επισημαίνουν ότι το 2050, ο αριθμός των ανθρώπων που πάσχουν από αυτές τις ασθένειες θα φτάσει τα 115,4 εκατομμύρια λόγω της γήρανσης του πληθυσμού [5].

Η γνώση σχετικά με τη δομή του νευρικού συστήματος και τις μοριακές διεργασίες που διέπουν τη λειτουργία των νευρωνικών κυττάρων είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση της παθοφυσιολογίας και της μοριακής βλάβης στη ΝΔ [98]. Παρά τις διαφορετικές αιτιολογίες, το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή είναι κοινά χαρακτηριστικά της ΝΔ, καθώς σχετίζονται με θάνατο των νευρωνικών κυττάρων και συρρίκνωση σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου [98,215].

Το νευρωνικό στρες σχετίζεται με τη συναπτική δυσλειτουργία, τα εξασθενημένα συστήματα αποικοδόμησης πρωτεϊνών, την αυξημένη παραγωγή ROS, τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, τη βλάβη του DNA, τη φλεγμονή και την διεγερτική τοξικότητα μέσω μηχανισμών συμπεριλαμβανομένης της εξάρτησης από cAMP [98,216-220]. Ο νευροεκφυλισμός έχει συσχετιστεί με φλεγμονή και τους μεσολαβητές της δυσλειτουργία (που οδηγεί σε διαταραχή του BBB) [44], απόπτωση [221], νεκρόπτωση, [222,223], νευρωνική αυτοφαγία [224,225] και αστρογλοιοπάθεια [226] και συσσώρευση πρωτεΐνης Α και ταυ [227,228].

Αυτά τα συμβάντα που σχετίζονται με το ROS προκαλούν νευροεκφυλιστικά συμβάντα [227,229-231]. Επιπλέον, διερευνήθηκαν και άλλα μονοπάτια. Παράδειγμα Asan, το 2012, περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Iliff et al. [232] ένας σημαντικός μηχανισμός κάθαρσης των μεταβολικών αποβλήτων του εγκεφάλου που ονομάζεται "γλυμφικό σύστημα" (το οποίο αντιπροσωπεύει τη λεμφική μεταφορά που εξαρτάται από τη γλοία) [233].

Υπάρχουν πειραματικές ενδείξεις ότι η συσσώρευση της πρωτεΐνης Α και tau θα μπορούσε να συμβεί στον εγκέφαλο λόγω της μειωμένης γλυφικής κάθαρσης, επιδεινώνοντας την ND [228,232,233]. Μεταξύ των πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε αυτό το σύστημα, η AQP4 φαίνεται να παίζει βασικό ρόλο στην ομοιόσταση των εγκεφαλικών υγρών και δικαιολογεί, τουλάχιστον εν μέρει, την αποτυχία του γλυφικού συστήματος [234,235].

Αν και είναι ένας συναρπαστικός τομέας στην έρευνα, καινοτόμες διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές που αφορούν αυτό το ζήτημα εξακολουθούν να είναι απαραίτητες, καθώς το γλυμφατικό σύστημα στον ανθρώπινο εγκέφαλο πρέπει να χαρακτηριστεί λεπτομερέστερα [228].

Πέρα από τους ενδογενείς παράγοντες, το περιβάλλον μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο και την πορεία της νόσου, συμβάλλοντας στην παθογένεση της ΝΔ [236,237]. Ο τύπος και η σύνθεση της δίαιτας κατά τη διάρκεια της ζωής έχουν σημαντικές μακροχρόνιες επιπτώσεις στη λειτουργία του εγκεφάλου [238].

Εκτός από τις γνωστές επιδράσεις τους στις καρδιαγγειακές παθήσεις, τα θρεπτικά συστατικά προκαλούν επιγενετικές αλλαγές στους νευρώνες, οι οποίες σχετίζονται με εκφυλιστικές διαταραχές (βλ. Εικόνα 1) [239,240]. Τα τελευταία χρόνια, παρατηρήθηκε αύξηση στον αριθμό των εγγράφων που συνδέουν τις αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου με τη ΝΔ (βλ. Εικόνα 1). Η μικροβιακή σύνθεση του γαστρεντερικού σωλήνα επηρεάζει τον νευρωνικό ιστό μέσω διαφόρων οδών, όπως η ανοσοποιητική, νευρολογική και ενδοκρινική σηματοδότηση [241,242], επηρεάζοντας τη συμπεριφορά, την ακεραιότητα BBB, τη νευρογένεση και την παραγωγή νευροδιαβιβαστών [243].

Ως απόκριση στο οξειδωτικό στρες, η ποικιλομορφία των μικροβίων του εντέρου μεταβάλλεται, η οποία θα μπορούσε ακόμη και να προκαλέσει νευροφλεγμονή και, κατά συνέπεια, νευροεκφυλισμό [244,245]. Σχετικά με αυτό το ζήτημα, οι σύγχρονες ρυθμίσεις (π.χ. "intestine-on-chip", οργανοειδή και 3Dcultures) θα ήταν απαραίτητες για την παρακολούθηση των επιδράσεων του κεφίρ και των μορίων που εμπλέκονται στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου [246,247].

Σε αυτήν την τελευταία ενότητα της ανασκόπησης, θα παρέχουμε για πρώτη φορά μια ανασκόπηση που επισημαίνει τα ευρήματα που δημοσιεύτηκαν τα τελευταία 3 χρόνια, δίνοντας έμφαση στις νευροπροστατευτικές ιδιότητες του κεφίρ, το οποίο αποτελεί αντικείμενο έρευνας από την μεταφραστική ερευνητική μας ομάδα στη Βραζιλία.

10.1. Τι νέο υπάρχει στην άνοια;

Η άνοια στην AD είναι μια προοδευτική, παγκόσμια και μη αναστρέψιμη μείωση των γνωστικών λειτουργιών κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς [227,248]. Η AD δείχνει χαρακτηριστικά διάχυτου νευροεκφυλισμού και δύο κλασικούς αιτιολογικούς βιοδείκτες: νευριτικές πλάκες (NPs) και νευροϊνιδικά μπερδέματα (NFTs) [98,227,249].

Τα NPs είναι εξωκυτταρικές εναποθέσεις -αμυλοειδών πεπτιδίων, ενώ οι NFT σχηματίζονται από τη συσσώρευση υπερφωσφορυλιωμένης ταυπρωτεΐνης [227,250,251]. Η διαδικασία νευροεκφυλισμού στη ΝΑ είναι ένα δυναμικό και πολύπλευρο βιοχημικό φαινόμενο.

Η παρουσία διαλυτών ολιγομερών αμυλοειδών (A Os) επάγει τη συναπτική δυσλειτουργία λόγω ανώμαλης ενεργοποίησης των υποδοχέων Ν-μεθυλ D-ασπαρτικού (NMDA) και μη φυσιολογικών αυξήσεων στα μετασυναπτικά επίπεδα Ca2+, που οδηγεί σε διεγερτική τοξικότητα [227,248].

Επιπλέον, η υπερφωσφορυλίωση tau θα μπορούσε να είναι το απαραίτητο σημείο μεταξύ της δυσλειτουργίας και του νευρικού θανάτου [227,252]. Σύμφωνα με τη θεωρία του οξειδωτικού στρες, ο νευρωνικός θάνατος στην AD συμβαίνει λόγω του ROS που αλληλεπιδρά με τα κυτταρικά βιομόρια, προκαλώντας λειτουργικές αλλαγές που προηγούνται των βασικών νευροπαθολογικών εκδηλώσεων αυτής της νόσου. ].

Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι λόγω της υψηλής παραγωγής ROS που συνοδεύεται από χαμηλό επίπεδο αντιοξειδωτικών ενώσεων, η αναγέννηση των κυττάρων είναι ένα πρώιμο και αυτοπεριορισμένο φαινόμενο πριν από την απόπτωση και τον σχηματισμό γεροντικών πλακών και NFT [227,252,253]. Η νευροφλεγμονή είναι μια διαδικασία που παίζει σημαντικό ρόλο στην η παθογένεια της AD [254].

Προηγούμενα στοιχεία έχουν εντοπίσει έναν αυξανόμενο αριθμό προφλεγμονωδών μορίων που εμπλέκονται στη γνωστική εξασθένηση της AD, όπως η ιντερλευκίνη (IL)-6, ο παράγοντας άλφα ογκονέκρωσης (TNFa) και το φλεγμονώδες σύμπλεγμα (NLPR3) [255-257]. Επιπλέον, άλλοι συγγραφείς έχουν δείξει θετικές συσχετίσεις μεταξύ των προφλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ. IL-1, IL-6, TNF- , IL-8 και IL-12) και της εξέλιξης της AD [ 40.254.258].

Επιπλέον, αυτές οι νευροφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν να θέσουν σε κίνδυνο την κάθαρση του αμυλοειδούς, οδηγώντας στη συσσώρευση αυτής της πρωτεΐνης στον εγκέφαλο [254,259,260]. Το κλασικό σενάριο που επικρατούσε για αρκετές δεκαετίες, υπογραμμίζοντας το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή ως βασικούς μεσολαβητές στην παθογένεση της AD, προστέθηκε πρόσφατα και πολύπλευρος «καταπληκτικός ηθοποιός»: η μικροχλωρίδα του εντέρου (βλ. Εικόνα 1).

Ωστόσο, ο τελευταίος ηθοποιός δεν λάμπει μόνος του (όπως σε έναν μονόλογο) αλλά δρα σε μια έντονη αλληλεπίδραση (διάλογο) μεταξύ οξειδωτικού στρες και φλεγμονής. Για παράδειγμα, οι βακτηριδιακοί λιποπολυσακχαρίτες μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα κυτοκινών και άλλων προφλεγμονωδών μορίων, τα οποία σχετίζονται άμεσα με την AD [261-263]. Από την άλλη πλευρά, διαφορετικές πηγές συμπληρωμάτων προβιοτικών μπορούν να ρυθμίσουν τις γνωστικές διαδικασίες μάθησης και μνήμης [40,264-267], μειώνοντας το οξειδωτικό στρες [40,252,268] και τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών [40,254].

Για πρώτη φορά, δεδομένα από την ομάδα μας που δημοσιεύθηκαν από τον Ton et al., 2020 [40] έδειξαν ότι η συμπλήρωση με προβιοτικό κεφίρ για 90 ημέρες φέρνει ουσιαστικές βελτιώσεις στην ξενόγλωσση γνωστική λειτουργία και στην άμεση και όψιμη μνήμη και σημαντική βελτίωση σε λειτουργίες που περιλαμβάνουν εποικοδομητικές δεξιότητες.

Επιπλέον, το κεφίρ μείωσε το ROS, οδηγώντας σε εξασθένηση της οξείδωσης των πρωτεϊνών του πλάσματος, των προφλεγμονωδών κυτοκινών και της απόπτωσης σε ασθενείς με AD [40]. Αν και τα μεταβολικά και αιμοδυναμικά προφίλ δεν αξιολογήθηκαν στη μελέτη μας, είναι ευρέως γνωστό ότι η χρόνια χρήση προβιοτικών τροποποιεί ευνοϊκά τη γνωστική ικανότητα των ατόμων με άνοια, επιπλέον βελτιώνει την αρτηριακή πίεση, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και το λιπιδικό προφίλ [107,269].

Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η συμπλήρωση κεφίρ συμβάλλει επίσης στη νευροτροποποιητική διαδικασία που μεσολαβεί στις νευροενεργές και νευροενδοκρινικές συνθέσεις (που περιλαμβάνει, για παράδειγμα, ακετυλοχολίνη, ντοπαμίνη, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη, γλουταμινικό οξύ, γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ και προερχόμενο από τον εγκέφαλο ουροτροπίνη παράγοντα (BDNF)) και την έκφραση των υποδοχέων του [35,107,270-273].

10.2. Εγκεφαλίτιδα και κεφίρ: Μια νέα διορατικότητα

Η εγκεφαλίτιδα χαρακτηρίζεται από φλεγμονή του εγκεφαλικού ιστού λόγω άμεσης μόλυνσης ή αυτοάνοσης απόκρισης και αναγνωρίζεται ως μια κοινή ανθεκτική ασθένεια [274]. Μεταξύ αυτών, η εγκεφαλίτιδα Rasmussen (RE) είναι μια σπάνια χρόνια φλεγμονώδης ΝΔ, που ορίζεται ως προοδευτική και διάχυτη φλεγμονή του εγκεφάλου. /επιδείνωση (και κατά συνέπεια μονόπλευρη ατροφία του εγκεφάλου), με σημαντική γνωστική έκπτωση και ημιπάρεση και, δυστυχώς, ανίατη επιληψία [115,275-277].

Αν και η παθοφυσιολογία είναι ακόμα ασαφής, παρατηρήθηκε πολυεστιακή φλεγμονή, γλοίωση που προκαλείται από ανοσοποιητικό περιορισμό στο εγκεφαλικό ημισφαίριο [277,278], ενεργοποίηση μικρογλοίων [279] και, πιο πρόσφατα, δυσβίωση [115]. Μέχρι σήμερα, οι διαθέσιμες θεραπείες με αντιεπιληπτικά φάρμακα και εν προκειμένω έχει ως αποτέλεσμα τον έλεγχο/μείωση των επιληπτικών κρίσεων [280].

Ταυτόχρονα, προηγούμενες μελέτες είχαν συσχετίσει τη δυσβίωση με αυξημένη απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών και αυξημένη νευρωνική διεγερτική δραστηριότητα, ειδικά στην περιοχή του ιππόκαμπου [115,281], και αυτοί οι παράγοντες θεωρείται ότι πυροδοτούν τις διαδικασίες επιληπτογένεσης και νευροφλεγμονής [282,283]. Η ρύθμιση της εντερικής μικροχλωρίδας θα μπορούσε να είναι μια θεραπευτική στρατηγική για την επιληψία [284].

Μεταξύ των λειτουργικών τροφών που θα μπορούσαν να αλλάξουν ευεργετικά την εντερική μικροχλωρίδα είναι τα προβιοτικά, συμπεριλαμβανομένου του κεφίρ, το οποίο έχει δείξει θετικά αποτελέσματα, όπως η ικανότητα αποκατάστασης της σύνθεσης της εντερικής μικροχλωρίδας σε άτομα με αυτοάνοσα νοσήματα [35,115]. Η RE έχει αιτιολογία και παθοφυσιολογία που έχει δεν έχει ακόμη εξηγηθεί, αλλά ο αριθμός των μελετών που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της επιληψίας, που σχετίζονται με τη δυσβίωση έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια [283.285].

Στη μικροχλωρίδα του εντέρου, υπάρχουν περισσότερα από 500 είδη μικροοργανισμών [286,287]. Από αυτή την άποψη, οι επιδράσεις των προβιοτικών τροφών στην εξέλιξη και ανάπτυξη διαφορετικών ασθενειών έχουν διερευνηθεί όλο και περισσότερο [7,35,63,101,115].

Μεταξύ των πιο μελετημένων μικροοργανισμών είναι τα γένη Lactobacillus και Bifidobacterium, τα οποία παράγουν γαλακτικά, οξικά και προπιονικά οξέα, μειώνουν το εντερικό pH, παράγουν βακτηριοσίνες και παράγουν βιοεπιφανειοδραστικά, ασκώντας μικροβιακό ανταγωνισμό [288]. ].

Πρόσφατα, οι Hermann et al., 2001 [290] έδειξαν ότι ο TNF- παρουσιάζει νευροτροποποιητικές ιδιότητες που μεταβάλλουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα. Επιβεβαιώνοντας αυτά τα δεδομένα, οι ΕΠΑΝ ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ένα φάρμακο κατά του TNF (adalimumab) εμφάνισαν μείωση των επιληπτικών κρίσεων [291]. Επιπλέον, οι Kobylarek et al., 2019 [289] απέδειξαν ότι η IL-1Β επιπέδων σε περιοχές που σχετίζονται με γενικευμένες κλονικές-τονικές επιληπτικές κρίσεις, IL-6 με τη σοβαρότητα αυτών των κρίσεων και IL{11}} με μερικούς κρίσεις και σοβαρότητα.

Αν και ο μηχανισμός δράσης του κεφίρ στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου δεν είναι πλήρως κατανοητός, κλινικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μείωση της δυσβίωσης αντιπροσωπεύει μια πιθανότητα επικουρικής θεραπείας για την ανθεκτική επιληψία, μια κατάσταση που επηρεάζει όχι μόνο την ποιότητα ζωής αλλά και τις γνωστικές και κινητικές λειτουργίες [115]. Επομένως, ο έλεγχος μη συμβατικών θεραπευτικών στρατηγικών που στοχεύουν στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων φαίνεται να είναι μια ανερχόμενη στρατηγική για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Για παράδειγμα, η διατήρηση του εντέρου του Lactobacillus και του Bifidobacterium συσχετίστηκε με την ικανότητα να μειώνονται τα επίπεδα στον ορό φλεγμονωδών δεικτών όπως η IL-1B και ο TNF [115,292,293]. Για το θέμα αυτό, το τρέχον έτος, η ομάδα μας δημοσίευσε ευρήματα στο Lemos et al. (2021) [115], η οποία κατέδειξε (για πρώτη φορά) σημαντική αύξηση στον αριθμό των Bifidobacterium spp. και Lactobacillus spp., σε ασθενή με RE, υποδηλώνοντας ότι το κεφίρ μπορεί να θεραπεύσει τη δυσβίωση τροποποιώντας τον αποικισμό της μικροχλωρίδας του εντέρου.

Επιπλέον, το προβιοτικό κεφίρ είχε μια πιθανή νευροπροστατευτική δράση λόγω της τροποποίησης της μικροχλωρίδας, η οποία συνδέθηκε με μειωμένη έκφραση φλεγμονωδών κυτοκινών και παραγωγή ROS, με αποτέλεσμα λιγότερη γνωστική βλάβη [115]. Η αύξηση σε αυτά τα γένη βακτηρίων αποδείχθηκε σημαντικός δείκτης της επανεγκατάστασης των μικροβιομερών του εντέρου [250.294.295].

10.3. Καταπολέμηση PD με Κεφίρ: Τρέχον Σενάριο και Μελλοντικοί Ορίζοντες

Αν και η κατανάλωση γάλακτος που έχει υποστεί ζύμωση έχει συνδεθεί με την υγεία και τη μακροζωία [296], η συσχέτισή του με την PD εξακολουθεί να χρειάζεται περισσότερη έρευνα. Πρόσφατα, οι Olsson et al. (2020) [296]δημοσίευσε μια μεγάλη μελέτη κοόρτης που περιελάμβανε περίπου 82,000 Σουηδούς ενήλικες και τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης γάλακτος και ενός αυξημένου κινδύνου PD (που είχε παρατηρηθεί παλαιότερα από άλλους) [297,298].

Αντίθετα, η πρόσληψη γάλακτος που έχει υποστεί ζύμωση (ξινόγαλο και γιαούρτι) δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PD [298], κάτι που ανοίγει έγκαιρα επείγουσα ανάγκη για τη δοκιμή νέων «αστέρων» μεταξύ των προβιοτικών (αλλά με την ανακάλυψη πριν από χιλιετίες). Μέχρι σήμερα, όπως σημειώνεται στο Εικόνα 5, οι δοκιμές που αφορούν το κεφίρ δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί. Σημειωτέον, η τριάδα «φλεγμονή-οξειδωτικό στρες-νευροτοξικές διεργασίες» εμπλέκεται στην PD.

Από την άλλη πλευρά, το συμπλήρωμα κεφίρ μπορεί να μετριάσει αυτούς τους σχετικούς πυλώνες, όπως παρατηρήθηκαν προηγουμένως κλινικές έρευνες που δημοσιεύθηκαν για μέλη της ερευνητικής μας ομάδας (προαναφερθείσα). Έτσι, αυτό το προβιοτικό, το οποίο παρουσιάζει χαρακτηριστικά συνβιοτικού γάλακτος που έχει υποστεί ζύμωση (προβιοτικά και πρεβιοτικά που επηρεάζουν ευεργετικά τον ξενιστή, βλ. [299]), πρέπει να γίνει μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική κατά της εξέλιξης της PD στα επόμενα χρόνια.

11. Συμπεράσματα και προοπτικές για μελλοντική πρόοδο της έρευνας

Οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η ΝΔ μπορούν να υπονομεύσουν σημαντικά την ποιότητα ζωής ενός ατόμου, γεγονός που υποδηλώνει την ανάγκη για επιστημονική έρευνα που επιδιώκει να ανακαλύψει πιθανές εναλλακτικές λύσεις θεραπείας ή ακόμα και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς.

Σε αυτή την ανασκόπηση, δείξαμε το τρέχον τοπίο και τους μελλοντικούς ορίζοντες των προβιοτικών χρόνιων ασθενειών του κεφίρ, με στόχο να μεταφράσουμε τις επιπτώσεις του σε πραγματικά αποτελέσματα, κυρίως σε καρδιαγγειακές παθήσεις και ΝΔ. Οι ευκαιρίες στον τομέα του κεφίρ ως μη φαρμακολογικής παρέμβασης για χρόνιες ασθένειες πηγάζουν σε μεγάλο βαθμό από όσα μπορούμε να μάθουμε για το πώς επηρεάζει τη μικροχλωρίδα του εντέρου και αλληλεπιδρά με τον ξενιστή.

Η μικροχλωρίδα του εντέρου παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση των καρδιαγγειακών παθήσεων και της ΝΔ επηρεάζοντας την προοξειδωτική και προφλεγμονώδη κατάσταση. Αν και αυτά τα καταληκτικά σημεία δεν έχουν επί του παρόντος ικανοποιηθεί πλήρως, συζητάμε πρόσφατες γνώσεις και πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα από την προοπτική πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών αυτού του προβιοτικού. Αυτή η προοπτική προέκυψε τα τελευταία χρόνια, όταν η έρευνα για το κεφίρ βασίστηκε στον χαρακτηρισμό των μικροοργανισμών καθώς και από τις μεταβιοτικές ενώσεις που βρίσκονται στα ποτά.

Για αυτήν την περίπτωση, οι προσεγγίσεις in vitro, in vivo και in silico σχεδιάστηκαν για να αποκαλύψουν τις επιδράσεις του κεφίρ σε χρόνιες ασθένειες. Η κατανόηση της επιρροής των ατομικών διαφορών στα κλινικά αποτελέσματα θα συνεισέφερε σημαντικά στην αποτελεσματικότητα του συμπληρώματος κεφίρ σε χρόνιες παθήσεις. Ωστόσο, η αποσαφήνιση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της εντερικής μικροχλωρίδας και του κεφίρ συνεχίζει να αποτελεί πρόκληση. Από αυτή την άποψη, η μελλοντική έρευνα πρέπει να επικεντρωθεί στη διαστρωμάτωση των κλινικών δοκιμών με βάση τα μεμονωμένα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης μικροβίων.

Συνεισφορές συγγραφέα: Διαδικασία ιδεών και αναθεώρησης, TMCP και ECV. Σχήματα 1–4, ECV και Εικόνα 5, TMCP. Προετοιμασία πινάκων, BPC, TMCP και ECV, Ανασκόπηση και επεξεργασία τελικού χειρογράφου, LZC, MC-T., AMMT, SSM και BPC. Εποπτεία, TMCP, BPC και E.CV Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν με ευγνωμοσύνη την Κρατική Υπηρεσία για την Ανάπτυξη της Επιστήμης και Καινοτομίας του Espírito Santo (FAPES) και το Εθνικό Συμβούλιο για την Ανάπτυξη της Επιστήμης και της Τεχνολογίας (CNPq), Agencia Estatal de Investigación.

Το Ministryio de Ciencia e Innovación (Ισπανία), συνεισέφερε σε αυτήν την επιστημονική παραγωγή με τις ακόλουθες επιχορηγήσεις: (α) PRONEX (FAPES/CNPq), ECV, Έκδοση 24/2018, Termo Outorga 569/2018. (β) PPSUS (FAPES/CNPq/Decit-MS/SESA), ECV, Επεξεργασία 03/2018. Termo Outorga 225/2018; (γ) Universal (FAPES), BPC, Edital 21/2018, Termo Outorga120/2019; (δ) Agencia Estatal de Investigación, MCT, (PID2020-119178GB-I00); (ε) Grant FAPES, BPC:Processo 552/2018. (στ) Grant CNPq, ECV: Processo 305740/2019-9; (ζ) Grant CNPq, TMCP: Processo309277/2019-1; (η) Grant CNPq, SSM: Processo 312056/2018-5. Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Singh, Α.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oxidative Stress: A Key Modulator in Neurodegenerative Diseases. Molecules 2019,24, 1583. [CrossRef] [PubMed]2. Stephenson, J.; Nutma, Ε.; van der Valk, Ρ.; Amor, S. Φλεγμονή σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις του ΚΝΣ. Immunology 2018,154, 204–219. [CrossRef]

3. Salman, MM; Al-Obaidi, Ζ.; Kitchen, P.; Loreto, Α.; Bill, RM; Wade-Martins, R. Advances in Applying Computer-Aided DrugDesign for Neurodegenerative Diseases. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2021, 22, 4688. [CrossRef] [PubMed]

4. Aldewachi, Η.; Al-Zidan, RN; Conner, MT; Salman, MM πλατφόρμες προσυμπτωματικού ελέγχου υψηλής απόδοσης στην ανακάλυψη νέων φαρμάκων για νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Bioengineering 2021, 8, 30. [CrossRef]

5. Livingston, G.; Huntley, J.; Sommerlad, Α.; Ames, D.; Ballard, C.; Banerjee, S.; Brayne, C.; Burns, Α.; Cohen-Mansfield, J.; Cooper, C.; et al. Πρόληψη, παρέμβαση και φροντίδα της άνοιας: Έκθεση 2020 της Επιτροπής Lancet. Lancet 2020, 396, 413–446. [CrossRef]

6. Rodríguez, JM; Murphy, Κ.; Stanton, C.; Ross, RP; Kober, ΟΙ; Juge, Ν.; Avershina, Ε.; Rudi, Κ.; Narbad, Α.; Jenmalm, MC; et al. Η σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου σε όλη τη διάρκεια της ζωής, με έμφαση στην πρώιμη ζωή. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26050.[CrossRef] [PubMed]

7. Friques, AG; Arpini, CM; Kalil, IC; Gava, AL; Leal, MA; Πόρτο, ML; Nogueira, BV; Dias, AT; Andrade, TU;Pereira, TM; et al. Η χρόνια χορήγηση του προβιοτικού κεφίρ βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία σε αυθόρμητα υπερτασικούς. J. Transl. Med. 2015, 13, 390. [CrossRef] [PubMed]

8. von Mutius, E. Το σχήμα του μικροβιώματος στην πρώιμη ζωή. Nat. Med. 2017, 23, 274–275. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com