Η αιτιοπαθογένεση της κόπωσης: απρόβλεπτη, περίπλοκη και επίμονη
May 16, 2022
Συγγραφέας:Τζέιμς Ε. Κλαρκ†, W. Fai Ng‡, Στιούαρτ Γουάτσον†, και Julia L. Newton
Αφηρημένητου Στουdy on Αιτίες τηςΣύνδρομο χρόνιας κόπωσης
Ιστορικό:Σύνδρομο χρόνιας κόπωσηςείναι μια κοινή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από σοβαρήκούρασημε αδιαθεσία μετά την άσκηση, μειωμένη γνωστική ικανότητα, κακή ποιότητα ύπνου, μυπόνος, πολυαρθρικός πόνος, ευαίσθητοι λεμφαδένες, πονόλαιμος ή πονοκέφαλος. Το καθοριστικό τουσύμπτωμα,Η κόπωση είναι κοινή σε πολλές ασθένειες.
Τομείς συμφωνίας:Η έρευνα έχει δημιουργήσει μια ευρεία εικόνα της εξασθένησης σε όλο τον κόσμοαυτόνομο, ενδοκρινικό και φλεγμονώδεςαν και φαίνεται να έχει επιτευχθεί πρόοδοςένα αδιέξοδο.
Τομείς διαμάχης:Η απουσία μιας σαφούς συναινετικής άποψης για την παθοφυσιολογία τουΗ κόπωση υποδηλώνει την ανάγκη μετάβασης από την εστίαση σε ανωμαλίες σε ένα σύστημα σε έναπειραματική και κλινική προσέγγιση που ενσωματώνειευρήματασε πολλαπλά συστήματα καιτα συστατικά τους μέρη και λαμβάνει υπόψη πολλαπλούς περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Σημεία ανάπτυξης:Το συζητάμε με αναφορά σε τρεις βασικούς παράγοντες, τον μη ντετερμινισμό, τον μητον αναγωγισμό και την αυτοοργάνωση και προτείνουν μια προσέγγιση που βασίζεται σε αυτές τις αρχέςμπορεί να προσφέρει ένα συνεκτικό επεξηγηματικό πλαίσιο για πολλά από τα παρατηρούμενα φαινόμενακούραση και προσφέρει πολλά υποσχόμενους τρόπους για μελλοντική έρευνα.
Λέξεις-κλειδιά:κούραση,περίπλοκο,σύνδρομο χρόνιας κόπωσης
Εισαγωγή Μελέτης για τα αίτια τηςΣύνδρομο χρόνιας κόπωσης
Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης(CFS) είναι μια κοινή απδιάδοση χαρακτηρίζεται από έντονη κόπωση για τουλάχιστον 6μήνες που συνοδεύονται από συμπτώματα που περιλαμβάνουν μετά την άσκησηαδιαθεσία, μειωμένη γνωστική ικανότητα, φτωχόςποιότητα ύπνου, μυϊκός πόνος, πολυαρθρικός πόνος, ευαισθησίαλεμφαδένες, πονόλαιμος ή πονοκέφαλος. Ο καρδινάλιος τουσύμπτωμα, η κόπωση εμφανίζεται συνήθως σε αρκετούςασθένειες, αναφέρεται σε έως και 90 τοις εκατό των ασθενών μεσκλήρυνση κατά πλάκας, Το 90 τοις εκατό των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπείαγια τον καρκίνο, 98 τοις εκατό των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, και 93,6 τοις εκατό των ασθενών με μείζονα κατάθλιψηδιαταραχή.Η παθοφυσιολογία του CFS καιτο σύμπτωμα της κόπωσης είναι ελάχιστα κατανοητό,ενώ πολλές γραμμές έρευνας έχουν εμπλακεί τώρατο αυτόνομο, ανοσοποιητικό και νευροενδοκρινικό σύστημα,Ο αιτιολογικός τους ρόλος στην αιτιολογία είναι επί του παρόντος ασαφήςκαι οριστικοί παθοφυσιολογικοί βιοδείκτες έχουνπαρέμεινε άπιαστο.Αυτή η απουσία σαφούς συναίνεσηςη άποψη της παθοφυσιολογίας της κόπωσης προτείνειτην ανάγκη να στραφούν από την εστίαση σε ανωμαλίεςσε ένα σύστημα σε μια πειραματική και κλινικήπροσέγγιση που ενσωματώνειευρήματασε πολλαπλέςσυστήματα και τα συστατικά τους μέρη και αυτό λαμβάνει υπόψηπολλαπλούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Το συζητάμε μεαναφορά σε τρεις βασικούς παράγοντες, τον μη ντετερμινισμό, τον μη αναγωγισμόκαι αυτοοργάνωση.
Μη ντετερμινισμός
'Ένας φιλόσοφος είπε κάποτε,"Είναι απαραίτητο για τηνίδια η ύπαρξη της επιστήμης ότι οι ίδιες προϋποθέσειςπαράγουν πάντα τα ίδια αποτελέσματα." Λοιπόν, αυτοίυφηγητής't!'— Richard P. Feynman
Έχουν εμπλακεί αρκετοί πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντεςσε κόπωση και CFS τα τελευταία 25 χρόνια. Αυτά ταπεριλαμβάνουν ορισμένα ιικά παθογόνα (π.χ. Epstein-Barrιός, XMRV και ανθρώπινος ερπητοϊός 6),άλλαασθένειες (π.χ. καρκίνος και ρευματοειδής αρθρίτιδα),καιψυχοκοινωνικές αντιξοότητες (π.χ. παιδικό τραύμα καιεπαγγελματικό άγχος) και παράγοντες που σχετίζονται με την άσκησηκαι διατροφή. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί,ωστόσο, ότι σποραδικές περιπτώσεις ιδιοπαθούς κόπωσης είναισυζητείται στη βιβλιογραφία.Η ασυνέπεια τωναυτά ταευρήματα μπορεί να υποδηλώνει ότι ένα ευρύ φάσμα τωνδυνητικοί αιτιολογικοί παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν μια κοινήσύνολο συμπτωμάτων,αλλά, κριτικά, η παρουσία τουαυτοί οι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες δεν οδηγεί αναπόφευκταστην κούραση. Αυτή η μη ντετερμινιστική άποψη συμβιβάζεταιμε τρέχοντα στοιχεία, που δείχνουν ότι συγκεκριμένο παράγοντες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για κόπωση, αλλά δεν μπορούνθεωρούνται ως αναπόφευκτοι πρόδρομοι.Επομένως, οη παρουσία κόπωσης δεν συνεπάγεται κανένα ιδιαίτεροαιτιολογικός παράγοντας ή μηχανισμός. Υπολογιστική έννοια,αυτό σημαίνει ότι πλήρεις πληροφορίες σχετικά με τοΗ τρέχουσα κατάσταση ενός συστήματος είναι ανεξάρτητη από την αρχική τουκατάσταση, ένα φαινόμενο που αναφέρεται ως Markovιδιοκτησία [Η ιδιότητα Markov αναφέρεται στο στατιστικόανεξαρτησία της τρέχουσας κατάστασης ενός στοχαστικούδιαδικασία από όλες εκτός από τις πιο πρόσφατες προηγούμενες καταστάσεις:
P(X_t|X_(t − 1)) = P(X_t |X_1,... X_(t − 1))].
Στοπερίπτωση κόπωσης, αυτό σημαίνει ότι για οποιονδήποτε ασθενή εμείςδεν μπορεί να πει με βεβαιότητα εάν ένα από τα προαναφερθέντααιτιολογικοί παράγοντες είναι παρόντες πριν από την κλινικήεξέταση, και για οποιοδήποτε πείραμα δεν μπορούμεπείτε με βεβαιότητα πριν από τη μέτρηση τι τομέση βαθμολογία σε ορισμένες αιτιολογικά σημαντικέςμεταβλητόςίσως είναι. Μπορούμε, ωστόσο, να ποσοτικοποιήσουμε αυτή την αβεβαιότηταμε τη μορφή πιθανοτήτων και αυτό (εμείςδιστακτικά ελπίδα!) φτάνει στην καρδιά αυτού που εννοείται'παράγοντες κινδύνου' και'ανομοιογένεια'.
Αυτό συνεπάγεται ευρύτερη αναπαραγωγή μελετών και πλήρητην εκτίμηση ότι ορισμένα πειράματα δεν θα αποδώσουν σημαντικάΑποτελέσματα—πράγματι είναι κρίσιμο νακαθιερώνουμε ακριβείς κατανομές πιθανοτήτων που εμείςαναγνωρίζουν εκείνες τις μελέτες που δεν παράγουν σημαντικές ευρήματα. Οι λόγοι πιθανοτήτων μπορούν να εκφραστούν σεΜπεϋζιανοί όροι ως ο λόγος των μεταγενέστερων κατανομώναπό δύο ομάδες που βασίζονται στα ίδια στοιχείακαι έτσι οι αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης παρέχουν χρήσιμεςαποτελέσματα, αν και ποσοτικοποιούν πλήρως την υπό όρουςπιθανότητες κόπωσης δεδομένου κάθε πιθανού κινδύνουπαράγοντα και τους συνδέσμους τους είναι το επόμενο βήμα. BayesΟι αναλυτικές τεχνικές αντιπροσωπεύουν μια φυσική λύσησε αυτό το πρόβλημα επιτρέποντας στις υπάρχουσες πεποιθήσεις να είναιενημερώθηκε υπό το φως νέων αποδεικτικών στοιχείων. Αυτό είναι σε αντίθεσηστον λιγότερο χρήσιμο, αλλά πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο, συχνόθέση που έχει πολύ λιγότερη προγνωστική χρησιμότητα. BayesianΟι προσεγγίσεις έχουν επίσης το ρεαλιστικό όφελοςμεγαλύτερηςflευελιξία και εξάρτηση σε λιγότερες υποθέσεις. Δικα τουςΣυνεπώς, η υιοθέτηση θα επιτρέψει μια πολύ πλουσιότερη εκτίμησητης ετερογένειας της κόπωσης και μπορεί τελικάπαρέχει χρήσιμους οδηγούς για στοχευμένη πρόληψηπαρεμβάσεις.Φυσικά, αυτό έχει ισχυρές επιπτώσειςπαθοφυσιολογικές διατομικές μελέτες που κατά μέσο όροσε μεγάλες ομάδες ασθενών και έτσι μπορεί να χάσει τοπλήρης φύση αυτής της μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων. Με ομιλίαΜε πιθανολογικούς όρους, η υψηλή μεταβλητότητα αντιστοιχεί απλώςχαμηλότερη ακρίβεια στις αναμενόμενες πεποιθήσεις, καιΈτσι, η μεταβλητότητα καθίσταται κρίσιμη κατά τη συλλογιστική σε απιθανοτικό πλαίσιο και μπορεί να ποσοτικοποιηθείστοστατιστικές ακριβείας των κατανομών πιθανοτήτων. Αυτά ταμπορεί να ελεγχθεί αναλυτικά χρησιμοποιώντας βασικές συγκρίσεις τωναυτά τα μέτρα σε διάφορες δημογραφικές ομάδες ήμπορεί να εξεταστεί χρησιμοποιώντας πιο προηγμένα στατιστικά στοιχείασχετικά με τα μέτρα της εντροπίας και της διασταυρούμενης εντροπίας, όπως έχειέχει γίνει πρότυπο στη βιοπληροφορική και έχει χρησιμοποιηθείσε ορισμένες μελέτες σε ασθενείς με CFS με ενδιαφέρουσακαι ενημερωτικά αποτελέσματα.31,32 Ως εκ τούτου, στη διεξαγωγήαυτές οι μελέτες, ενώ συγκρίνονται οι μέσες βαθμολογίες σε διάφορεςμεταβλητές αποτελέσματος, θα είναι κρίσιμο να εξεταστούν οιμεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών.Ο μη-ντετερμινισμός είναι επομένως ένα ισχυρό, αλλά συχνάυποτιμημένη έννοια στη σκέψη σχετικά με την κούρασηασθένεια. Υιοθετώντας αυτήν την προσέγγιση, μπορούμεεκτιμούν την τεράστια ετερογένεια στην αιτιοπαθογένεσηκαι, πράγματι, η ίδια η μεταβλητότητα σε βασικές παραμέτρους μπορείεμφανίζονται ως πιθανοί δείκτες. Σκεφτόμαστε τη μεταβλητότητααπαιτεί πιθανολογική (στατιστική) προσέγγιση δηλαδήπου χαρακτηρίζεται από μεγάλη αναπαραγωγή πειραμάτων καιμπορεί επίσης να περιλαμβάνει νέες μεθόδους συμπερασμάτων, ιδιαίτεραΜπεϋζιανή ανάλυση.
Μη αναγωγισμός
'Το σύνολο είναι περισσότερο από το άθροισμα των μερών του'— Αριστοτέλης
Η κόπωση και το CFS έχει αποδειχθεί ότι περιλαμβάνουν αρκετούςμη φυσιολογικά λειτουργούντα ρυθμιστικά συστήματα. οΟι πιο σταθερά αποδεικνυόμενες ανωμαλίες βρίσκονται σετο αυτόνομο νευρικό σύστημα, τον άξονα HPA και τοανοσοποιητικό σύστημα.33–35 Παρόλα αυτά η ταύτιση διαγνωστικών δεικτών που σχετίζονται με αυτά τα συστήματαπαραμένει άπιαστο,12 άρα δεν είναι πλέον σαφές εάν η απομείωσησε κάθε σύστημα είναι κεντρικής αιτιολογικής σημασίαςή αντιπροσωπεύει ένα επιφαινόμενο που σχετίζεται μεένας γενικότερος αιτιολογικός μηχανισμός. Ενώ μοντέλαέχουν προταθεί που συνδυάζουν διάφορους παράγοντες,36 έχουν αποδειχθεί ελλιπείς ή δύσκολεςγια δοκιμή καιγενικά εξακολουθούν να υιοθετούν μια γραμμική προσέγγιση. Το υποστηρίζουμεΑυτό προκύπτει από την αποτυχία να εκτιμήσουμε το οικείοσχέσεις μεταξύ διαφορετικών υποσυστημάτων που είναικαθοριστικής σημασίας για τη διαδικασία της νόσου. Η τρέχουσα άποψη είναιεγγενώς αναγωγικό και υποθέτει ότι κάποιοι μοναχικοίπαράγοντας (ή συλλογή παραγόντων) μπορεί να εξηγήσει και να προβλέψειτην έναρξη της κόπωσης.
Αυτό αντικατοπτρίζεταισε αρκετές μεθοδολογικέςπροσεγγίσεις που προσπάθησαν να αναγνωρίσουν βιοδείκτεςενσωματώνοντας μεταβλητότητα αρτηριακής πίεσης,37 υπερυψωμένοπροφλεγμονώδηεπίπεδα κυτοκίνης,38 ανυψωμένο φυσικόφονικά κύτταρα39, και ορισμένοι πολυμορφισμοί νουκλεοτιδίωνσε βασικά νευροενδοκρινικά γονίδια (υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών,NR3C1 και κατεχόλη-o-μεθυλοτρανσφεράση)40,41 αλλάαπέτυχαν να μεταφερθούν στην κλινική διάγνωση και έχουνδεν έχει αντιγραφεί σε άλλες μελέτες.25 Στην ουσία, τοοι αναγωγικές προσεγγίσεις αναζητούν κάποιο μεμονωμένο παράγοντα ήσυλλογή παραγόντων που μεταβάλλεται σε ασθενείς σε σύγκρισημε στοιχεία ελέγχου και θέσεις που αυτά εξηγούν (ή ίσωςείναι, με κυριολεκτική έννοια) κόπωση. Αυτό είναι το αναλυτικόσυνέπεια της υπόθεσης ότι οι καταστάσεις της νόσου (συμπεριλαμβανομένωνυγεία) είναι το γραμμικό άθροισμα των συστατικών μερών.Ως εκ τούτου, αν και η έρευνα έχει εντοπίσειορισμένους βασικούς τομείςτης έρευνας μέχρι σήμερα, η αναγωγική προσέγγιση έχειεμπόδισε την περαιτέρω πρόοδο.Αντίθετα, ο μη αναγωγισμός υποστηρίζει ότι τοκρίσιμη πτυχή της κόπωσης δεν είναι τα συστατικά τουαυτά τα ίδια τα υποσυστήματα, αλλά μάλλον οι αλληλεπιδράσειςμεταξυ τους. Κάτω από αυτό το πλαίσιο, κόπωσηγίνεται αναδυόμενη ιδιότητα της δυναμικής του συστήματοςθεωρείται ως σύνολο και ο ρόλος του μεσοκυττάριουσηματοδότηση και μοριακή δυναμική γίνονταικρίσιμος.11 Ευρετικά, αυτή είναι μια μορφή βιοϊατρικήςολισμός και περικλείεται από τη συστημική προσέγγισηστη βιολογία.42,43
Αυτό το λέει αντί να εστιάζει στο πρόσθετοεπιδράσεις κάθε πιθανού αιτιολογικού παράγοντα, πρέπειεστίαση στον τρόπο με τον οποίο μια αλλαγή σε μία μεταβλητήυποδηλώνει μια αλλαγή στις άλλες μεταβλητές. Αυτό έχειαπέκτησε σημαντικήσε άλλες πτυχές της βιοϊατρικής, ιδιαίτερα τη γενετική όπου η βιοπληροφορικήοι προσεγγίσεις γίνονται τυπικές,44,45 αν και έχειδεν υιοθετήθηκε από ερευνητές στην κόπωση, όπουείναι πιθανό να αποφέρει σημαντικά κέρδη.
Εκτός από το ότι είναι εννοιολογικά φειδωλό, αυτόη προσέγγιση έχει νόημα δεδομένων των στοιχείων ότι ητο αυτόνομο νευρικό σύστημα, το ανοσοποιητικό σύστημα καιο άξονας HPA είναι στενά συνδεδεμένοι. Για παράδειγμα, τοαντιφλεγμονώδηιδιότητες της αυξημένης κορτιζόληςέχουν αποδειχθεί καλά ότι γλυκοκορτικοειδέςη ενεργοποίηση των υποδοχέων φαίνεται να έχει θετική επίδραση σεαντιφλεγμονώδηπαραγωγή κυτοκίνης46 τέτοια που,μετά την πρόκληση στρες, μια κατάσταση κυριαρχίας Th2και αντιφλεγμονώδηεμφανίζεται δραστηριότητα.10,47 Ομοίως, επηρεάζονται και τα δύο συστήματααπό τη δράσητου αυτόνομου νευρικού συστήματος. Νοραδρενεργικές προβολέςαπό το εγκεφαλικό στέλεχος υπάρχουν σε μια ποικιλία απόανοσιακά όργανα που εκφράζουν β-αδρενεργικούς υποδοχείς.48,49 Επομένως, η νεύρωση της νοραδρεναλίνης αναστέλλειτην απελευθέρωση προφλεγμονωδώνκυτοκίνες κατά τη διάρκειαστρες.50,51.
Το PNS έχει επίσης ανασταλτική δράσητο φλεγμονώδεςαπόκριση μέσω διαμόρφωσης από ακετυλοχολίνη.52,53 Φαίνεται ξεκάθαρο ότι οι αλλαγές στην αλληλεπίδρασημεταξύ αυτών των συστημάτων μπορεί να είναι ζωτικής σημασίαςσημασία για την αιτιοπαθογένεση της κόπωσης καιθα πρέπει να είναι το επίκεντρο της περαιτέρω έρευνας.Όπως προκύπτει από την προηγούμενη παράγραφο, στο αμη αναγωγικό πλαίσιο, εντός και εντός του συστήματοςη μοριακή σηματοδότηση γίνεται κρίσιμη.54 Είναι ενδιαφέροννα σημειώσουμε ότι πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει κατεχολάμηνευρική υποανταπόκριση στο stress test ινσουλίνης,55 αυξημένηΑπόκριση του άξονα HPA στη φαρμακολογική πρόκληση33 και απώλεια επικοινωνίας μεταξύ των δικτύων κυτοκινών.56 Αυτό παρέχει σαφείς αποδείξεις ότι η φύση τουΗ κόπωση και το CFS μπορεί να βρίσκονται στην αποτελεσματικότητατου μηνύματοςδιέλευση και διακυτταρική επικοινωνία μεταξύποικίλες σειρές φυσιολογικών δικτύων. Αν καιανεξερεύνητο, αυτό παρέχει επίσης μια δοκιμαστική υπόθεσηεξηγώντας το τεράστιο φάσμα άλλων διαταραχών στις οποίεςδιαπιστώνεται κόπωση, ως λειτουργική/δομική αλλαγή στοοποιοδήποτε σημείο σε αυτά τα δίκτυα είναι ικανό να προκαλέσειπαγκόσμια αλλαγή στην παραγωγή και μεταβαλλόμενο νευροπεπτίδιομετάδοση. Πράγματι, αυτό το πλαίσιο κάνει αναζητήσειςγια συγκεκριμέναβιοδείκτες κάπως μάταιοι, και πολλά άλλαΗ επιτυχία μπορεί να επιτευχθεί μέσω ευρέων χαρακτηριστικώνακεραιότητα δικτύου εντός συστημάτων.Είναι σημαντικό να το αναγνωρίσουμε με περισσότερες λεπτομέρειεςμια ομάδα έχει υιοθετήσει τη συστημική προσέγγισηΈρευνες για την κόπωση, με χρήση θεωρητικών πληροφοριώνμέτρα αμοιβαίας εξάρτησης.31,32
Συγκεκριμένα, έναμεγάλη και κομψή μελέτη εξέτασε τη φλεγμονώδη περιβάλλον σε ασθενείς με CFS για την παροχή ουσιαστικών αποδεικτικών στοιχείωνότι οι αμοιβαίες πληροφορίες που περιέχονται με αδίκτυο κυτοκίνης–οι αλληλεπιδράσεις των κυτοκινών μεταβάλλονταιασθενείς και περιγράφονται από έναν συγκεντρωμένο κόμβο Th1κύτταρα.56 Αυτό συμβαίνει παρά τη μειωμένη παρουσία αυτών των cytoκινες,57 επισημαίνοντας αλλαγές στον κανονισμό τηςσεflατμοποιητικό σύστημα και απώλεια ανάδρασης μεταξύ τωνδύο δίκτυα κυψελών. Αυτή είναι μια εντυπωσιακή απόδειξη ότιαλλαγές στις επιδράσεις διαφορετικών παραγόντων σε καθένα από αυτάάλλα μπορεί να είναι κρίσιμα στη μελέτη της κόπωσης και παρόμοιαπρέπει να υιοθετηθούν γενικά. Αυτό συνεπάγεταιμελέτες μεγάλης κλίμακας που εξετάζουν διάφορες πτυχές τουαυτόνομο, ανοσοποιητικό και νευροενδοκρινικό σύστημααποκτήσουν μια πλήρη περιγραφή της κόπωσης και της αιτιολογίας τηςκαι θεραπεία. ΕΙΔΙΚΑ,υπολογιστική μοντελοποίηση τουδιάφορα ρυθμιστικά συστήματα και επακόλουθη δοκιμή τουπροβλέψεις σε μεγαλύτερες εστιασμένες μελέτες είναι δικαιολογημένες.
Αυτοοργάνωση
'Η ζωντανή ύλη αποφεύγει τη διάσπαση προς την ισορροπία'— Έρβιν Σρέντιγκερ
Στη βασική σειρά διαλέξεων του,'Τι είναι η ζωή?' Schrö-ο dinger πρότεινε ότι τα βιολογικά συστήματα διαθέτουν τοκρίσιμη ικανότητα να διατηρήσουν το εσωτερικό τους περιβάλλον στοπρόσωπο ενός συνεχώς μεταβαλλόμενου περιβάλλοντος.58 Αυτό είναιπεριγράφεται από μια αρχή αυτοοργάνωσης σύμφωνα με την οποίατέτοια συστήματα διασφαλίζουν ότι καταλαμβάνουν περιορισμένοεσωτερικά συνεπείς περιβαλλοντικές καταστάσειςγια τη δημιουργία και διατήρηση της ομοιόστασης.59 Αυτή η αυτοοργάνωσηη συμπεριφορά είναι θεμελιώδης για την επιμονήτου συστήματος με την πάροδο του χρόνου και θεωρείται ότι είναιεπιτυγχάνεται με την προσαρμογή των εσωτερικών και εξωτερικών καταστάσεωνμέχρι να φτάσουν σε μια πυκνότητα ισορροπίας ελάχιστηςεντροπία.60,61 Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η αρχή συνεπάγεται ότιτα βιολογικά συστήματα είναι θερμοδυναμικά ανοιχτά62 πράγμα που ευρετικά σημαίνει ότι μπορούν να αλλάξουν τουςπεριβάλλον για να ανταποκρίνεται στις φυσιολογικές απαιτήσεις τουςή μπορούν να αλλάξουν τη φυσιολογική τους διαμόρφωση ώστε να ταιριάζει καλύτερα με το περιβάλλον. Στην πράξη αυτόαντιπροσωπεύει τους τυπικούς βρόχους αρνητικής ανάδρασης πουχαρακτηρίζουν ομοιοστατικούς ρυθμιστές (π.χ. κορτιζόληανατροφοδότηση από υποδοχείς κορτικοστεροειδών, τον βαροϋποδοχέααντανάκλαση) και διασφαλίζει το περιβαλλοντικότα σήματα που λαμβάνονται από συγκεκριμένα κύτταρα είναι συνεπήμε το σημείο ρύθμισης ενός συστήματος. Αυτό, λοιπόν, επιτρέπειτο σύστημα για να αποφύγει τη φθορά στην ισορροπία.
Ωστόσο, εάν το περιβάλλον είναι επαρκέςάκρο,αυτό είναι πιθανό να απαιτήσει μια αλλαγή στη φυσιολογικήκατάσταση (πράγματι αν δεν γίνει αυτό είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμασοβαρή προσβολή της φυσιολογικής ακεραιότητας αν όχι του θανάτου63). Ο κρίσιμος ρόλος μιας μεγάλης σειράς περιβαλλοντικώνπαράγοντες στην αιτιολογία της κόπωσης και την εμφάνιση τηςη επιγενετική ως βασικός τομέαςτης έρευνας64 υποστηρίζει αυτό ωςμια κρίσιμη εκτίμηση. Για παράδειγμα, χρόνια λοίμωξηαναφέρεται συχνά από τους ασθενείς ως η κατακρήμνισηπαράγοντα στην ασθένειά τους και σε πρόσφατο επιγονιδίωμαμελέτες έχουν δείξει υπομεθυλίωση σε αρκετές CpGνησίδες ανοσοτροποποιητικών γονιδίων.65 Μεθυλίωσητων γονιδίων καθοριστικής σημασίας για τον άξονα HPA και τον αυτόνομο τόνο έχειαποδείχθηκε ως απάντηση στο περιβαλλοντικόπροκλήσεις σε υγιή δείγματα και σε άλλες ασθένειεςπου, ενδιαφέροντα, περιλαμβάνει POTS.66–68 Δεδομένου τουπληθώρα στοιχείων που υποδηλώνουν τη βιολογικήΗ έκπτωση στην κόπωση περιλαμβάνει κρίσιμα τρία ομοιοστατικάσυστήματα και την αλληλεπίδραση με το περιβάλλον τουςΗ επιγενετική είναι ένας κρίσιμος τομέας για μελλοντική διερεύνηση.Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι το περιβάλλον αναφέρεταισε οποιαδήποτεflδιακυμάνσεις εκτός του συστήματος ενδιαφέροντος, άρατο περιβάλλον για τον άξονα HPA περιλαμβάνει σήματααπό το αυτόνομο και ανοσοποιητικό σύστημα. Ως εκ τούτου,η αρχή της αυτοοργάνωσης υποστηρίζει ότι η κόπωση είναιπροϊόν βιολογικών αγώνων ως εσωτερικών συστημάτωνπροσπαθούν να συμβιβάσουν τις φυσιολογικές τους καταστάσεις μετο χρόνιο περιβάλλον τους. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτή η αρχήπροτείνει το επιγονιδίωμα και αλλαγές στο εσωτερικόΤο φυσιολογικό περιβάλλον είναι ένα ρεαλιστικά προσαρμοστικόαπάντηση σε απρόβλεπτους στρεσογόνους παράγοντες, τις συνέπειεςεκ των οποίων έχει ως αποτέλεσμα την έναρξη των συμπτωμάτων.32 Η ικανότητα των βιολογικών συστημάτων να ρυθμίζουντις φυσιολογικές τους παραμέτρους έναντι των στοχαστικώνπεριβαλλοντικέςflΟι μετατροπές είναι κρίσιμες αλλά συχνά παραβλέπονται. Το εύρημαότι η κούραση φαίνεται να είναι αποφασιστικής σημασίαςεξαρτώνται από τη λειτουργία σε τρία από τα κύρια ομοιοστατικάτα συστήματα επισημαίνουν έναν κρίσιμο ρόλο της αλληλεπίδρασηςμεταξύ περιβάλλοντος και φυσιολογίας.
Συζήτηση Μελέτηςσχετικά με τις αιτίες τηςΣύνδρομο χρόνιας κόπωσης
Σε αυτό το άρθρο, έχουμε επισημάνει τρεις βασικές αρχέςπου θα πρέπει να ενημερώνει τις προσεγγίσεις στην έρευνα σεκόπωση και CFS. Ενώ μπορεί να υπονοούνται σε κάποιουςμελέτες και πτυχές μπορεί να αναγνωριστούν από το πεδίο γενικά, η επίσημη περιγραφή και η σχέση τους μετα στοιχεία στη βιβλιογραφία δεν είναι μόνο χρήσιμα αλλάαπαραίτητη για περαιτέρω πρόοδο. Πράγματι, το υποστηρίζουμεκάθε θεωρητική προσέγγιση της κόπωσης πρέπει να είναι σε θέση ναενσωματώσει αυτές τις αρχές.Τα ρυθμιστικά συστήματα που έχουν εμπλακείσε κόπωση υπόκεινται σε τυχαία περιβαλλοντικάflucφροντιστήρια καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής τους και έτσι προσπαθούνγια την επιβολή σταθερότητας και των δύο μέσω διαμόρφωσηςένα καθορισμένο σημείοπου παρέχει τη μέγιστη πρόβλεψη και με την αλλαγήτο εσωτερικό φυσιολογικό περιβάλλον.69 Αυτό σημαίνει ότιΗ φυσιολογική παραγωγή είναι μια τιμή προσδοκίας υπολογισμόςκαθορίζεται ως συνάρτηση της προηγούμενης εισαγωγής που η ίδια είναι απροϊόν της παραγωγής. Υπάρχει εγγενής εγκύκλιοςυπονοούμενη αιτιότητασε αυτό το πλαίσιο που διατηρεί την αυτοοργανωτική φύση των συστημάτων. Εφαρμόζοντας αυτόν τον φορμαλισμό, έχουν αναπτυχθεί θεωρητικές αναφορές για τη λειτουργία του εγκεφάλου που περιγράφουν τον εγκέφαλο ως γεννήτρια προβλέψεων από πάνω προς τα κάτω σχετικά με τα πιθανά συστατικά των αισθητηριοκινητικών και ενδοδεκτικών δεδομένων που θα αμφισβητηθούν έναντι των διαταραχών του πραγματικού κόσμου.70–72 Πράγματι, μια ευρεία Μια σειρά δεδομένων υποστηρίζει τώρα αυτόν τον ισχυρισμό.73 Κατά συνέπεια, η συνδεσιμότητα του εγκεφάλου σε οποιοδήποτε σημείο κωδικοποιεί ένα είδος κατανομής πιθανοτήτων στο περιβάλλον του με προσδοκίες που σχετίζονται με τονικές συναπτικές κινήσεις και την ακρίβεια που αντικατοπτρίζει την έκταση του μηνύματος από κάτω προς τα πάνω ή τον έλεγχο του συναπτικού κέρδους.70 Εάν οι προβλέψεις παραβιάζονται από απροσδόκητα περιβαλλοντικά δεδομένα, η συναπτική δραστηριότητα μπορεί να αλλοιωθεί, το περιβάλλον μπορεί να αλλάξει για να διατηρηθεί η πρόβλεψη ή η ακρίβεια μπορεί να χαλαρώσει.69 Η αλλόσταση ουσιαστικά περιγράφει το δεύτερο φαινόμενο69 και απαιτεί πολύ ακριβή κωδικοποίηση. Τέτοια ακρίβεια είναι ικανή να μετριάσει τα αυτόνομα αντανακλαστικά σε απρόβλεπτες περιστάσεις για να επιστρέψει τα συστήματα στις σταθερές τονικές κινήσεις τους.74
Ωστόσο, εάν το περιβάλλον γίνει απρόβλεπτο και παρουσιάζει έντονες διακυμάνσεις (π.χ. σε υπερπροπόνηση, παιδικό τραύμα, χρόνια μόλυνση κ.λπ.), η ακρίβεια καθίσταται αδύνατη και τα αντίστοιχα αυτόνομα αντανακλαστικά αφήνονται να επιμείνουν. Φυσικά, εάν μια τέτοια περιβαλλοντική απρόβλεπτη κατάσταση γίνει χρόνια, τότε η ακρίβεια στα αισθητηριοκινητικά/ενδοσυλληπτικά δεδομένα μειώνεται σημαντικά με αποτέλεσμα την αυξημένη αυτόνομη κίνηση. Αυτό αφαιρεί την απαρχαιωμένη αντίθεση μεταξύ της εισόδου και της εξόδου του εγκεφάλου και μετατοπίζει την εστίαση στις προσπάθειες του εγκεφάλου να επιλύσει τις διαφορές μεταξύ των δύο. Ουσιαστικά, αυτό που προτείνουμε είναι ότι η κόπωση προκύπτει από μια υπολογιστική παθολογία που χαρακτηρίζεται από μια χρόνια αδυναμία συνδυασμού προβλέψεων από πάνω προς τα κάτω (δηλ. τονωτικές αυτόνομες κινήσεις) και δεδομένων από κάτω προς τα πάνω (δηλ. αυτόνομα αντανακλαστικά τόξα). Αυτό θα πρέπει να εκδηλωθεί ως αυξημένος συμπαθητικός-πνευμονογαστρικός τόνος με απώλεια ανάδρασης από κάτω προς τα πάνω (δηλ. απώλεια κέρδους baroreflex) - το αυτόνομο προφίλ που συνήθως εμφανίζεται στην κόπωση. Αυτό τοποθετεί το αυτόνομο νευρικό σύστημα στην καρδιά της κόπωσης και συγκεκριμένα της αποτυχίας των ρυθμιστικών βρόχων ανάδρασης να διατηρήσουν τον κατάλληλο αυτόνομο τόνο.
Φυσικά, σύμφωνα με την αρχή του μη αναγωγισμού, αυτή η απώλεια ακρίβειας θα οδηγήσει σε αλλαγές σε άλλα ρυθμιστικά συστήματα λόγω της αυξημένης σηματοδότησης κατεχολαμινών. Η επακόλουθη δυναμική δικαιολογεί είτε μια αλλαγή στη φυσιολογική κατάσταση ή χαλάρωση στο κέρδος ελέγχου στους ανιόντες βρόχους ανάδρασης και το τυπικό προφίλ του άξονα HPA που φαίνεται στο CFS πιθανότατα αντανακλά το τελευταίο, το οποίο υποδεικνύεται από την απώλεια κιρκάδιου ρυθμισμού και το ρυθμό μεταβολής της κορτιζόλης.75 Κιρκαδικό Οι διακυμάνσεις στην κορτιζόλη είναι συνέπεια του εξαίρετου ελέγχου της ευαισθησίας των υποδοχέων των επινεφριδίων και των γλυκοκορτικοειδών, ο οποίος βελτιώνεται με την απώλεια ελέγχου κέρδους από το χρόνιο περιβαλλοντικό στρες. Πράγματι, αυτή η εικόνα υποστηρίζεται από μια πρόσφατη ανασκόπηση που δείχνει την εξασθένηση της απόκρισης αφύπνισης της κορτιζόλης ως την πιο σταθερή ανωμαλία στο CFS.76 Πράγματι, μπορεί να είναι ασαφές τα συμπεράσματα σχετικά με τον βασικό τόνο του άξονα HPA λαμβάνοντας υπόψη μεμονωμένες στατιστικές μετρήσεις της κορτιζόλης σε όλη την ημέρα χωρίς προσοχή στις κιρκαδικές διακυμάνσεις. Συγκεκριμένα, μπορεί να είναι μια χρήσιμη οδός για μελλοντική εργασία να διερευνηθεί εάν το γεωμετρικό μοτίβο της αλλαγής της κορτιζόλης κατά την κιρκαδική περίοδο μεταβάλλεται στους ασθενείς σε σχέση με τους ελέγχους. Οι φλεγμονώδεις δείκτες είναι πιθανό να αλλοιωθούν με παρόμοιο τρόπο και να χαρακτηρίζονται από απώλεια ανάδρασης εντός των δικτύων κυτοκινών, ακριβώς σύμφωνα με τους Broderick et al. (2010).56 Η υπόθεση που υποβάλαμε είναι ότι αυτό αντανακλά την περιβαλλοντική αβεβαιότητα και τις ενισχυτικές επιδράσεις στα αυτόνομα αντανακλαστικά τόξα. Σύμφωνα με αυτήν την αντίληψη, η κόπωση είναι μια περίοδος παρατεταμένης και υπερκινητικής αυτόνομης οδήγησης και των επιπτώσεών της σε άλλα ρυθμιστικά συστήματα. Η χρόνια κόπωση σχετίζεται με την ακατάλληλη απώλεια του ελέγχου της αντανακλαστικής ανάδρασης και τις επιβλαβείς επιπτώσεις αυτής στην ανοσολογική/ενδοκρινική λειτουργία.
Μελλοντική δουλέια Μελέτησχετικά με τις αιτίες τηςΣύνδρομο χρόνιας κόπωσης
Δεδομένης αυτής της άποψης για την κόπωση και το CFS, αρκετοί τρόποιπιθανές μελλοντικές εργασίες γίνονται σημαντικές. Ισωςτο πιο σχετικό σχετίζεται με την προτεινόμενη μεταβλητότητασε φυσιολογικά προφίλπου αναμένονται βάσει αυτούφορμαλισμός και λέει ότι η αναζήτηση μιας συνεπούςο βιοδείκτης μπορεί να αποδειχθεί άπιαστος κάτω από έναν αναγωγικόπλησιάζω. Αντίθετα, επιβάλλεται έρευνα που βασίζεται σε συστήματα.Κατά την πρώτηΓια παράδειγμα, αυτό συνεπάγεται μαθηματικά και υπολογιστικάμοντελοποίηση, χρησιμοποιώντας μπεϋζιανή τεχνικήερωτήσεις,77 να καθιερώσει μια βασική προσέγγιση για την κατανόησηακεραιότητα του συστήματος που μπορεί στη συνέχεια να χρησιμοποιηθεί για να εξεταστείφαινότυποι που αναδύονται από βλάβες σε διαφορετικά σημείαμέσα σε αυτά τα συστήματα ή αλλοιώσεις στο νευρομόδολ. Αναμένεται ότι θα υπάρξουν παρόμοια αποτελέσματαπου αποκτήθηκε από διαγραφές σε πολλά σημεία, και ούτω καθεξήςη μετάφραση αυτής της προσέγγισης σε αιτιολογικές μελέτες μπορείαναζητήστε μάλλον μέτρα συνολικής ακεραιότητας του συστήματοςπαρά μοναδικές παραμέτρους. Ομοίως, η ίδια η μεταβλητότηταμπορεί να ποσοτικοποιηθεί, και αυτό μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμο για την κατανόησηη παθογόνος διαδικασία. Στη μετάφραση αυτού, αυπολογιστική προσέγγιση στη βασική ερευνητική απεικόνισηυπάρχουν πλέον τεχνικές που επιτρέπουν την εξέταση τουλειτουργική συνδεσιμότητα μεταξύ διαφορετικών περιοχών του εγκεφάλου.
Υποθέτουμε ότι θα υπάρξουν αλλαγές στη συνδεσιμότηταεξέχουσα στην κόπωση, και αυτό θα είναι πιο παραγωγικόδιαδρομή παρά αναλυτικές τεχνικές που οδηγούνται από τογενικό γραμμικό μοντέλο.Φυσικά, αυτή η νέα προσέγγιση προτείνει διάφοραεπίπεδα στα οποία μπορεί να στοχευτεί η θεραπεία (Εικ.1). οπρώταεπαναφέρει τον έλεγχο περιβαλλοντικών κερδώνμέσω παρέμβασης που καθοδηγείται από τη συμπεριφορά, και αυτόμπορεί να εξηγήσει τη φαινομενική αποτελεσματικότητατης γνωστικής-συμπεριφορικήςθεραπεία και διαβαθμισμένη άσκηση.78 Επιπλέον, θα μπορούσε να επιτευχθεί με άμεση φαρμακολογικήεπαναφορά του αυτόνομου τόνου ή με επανεγκατάστασηβρόχους αρνητικής ανάδρασης εντός της αυτόνομης ιεραρχίας. Η θεμελιώδης κυκλικότητα που υπονοείται από έναν μη αναγωγικό, πλαίσιο αυτοοργάνωσης σημαίνει στόχευσηΚαι τα τρία μπορεί να αποδειχθούν πιο ελκυστικά. Πράγματι, αυτόμπορεί να υποδεικνύει γιατί οι μεμονωμένοι φαρμακολογικοί παράγοντες έχουνπαρουσίασε περιορισμένη επιτυχία σε κλινικές δοκιμές (Κουτί 1). συμπέρασμαΗ κόπωση και το CFS είναι ετερογενή, διαδεδομένα καιαναπηρία, και όμως η κατανόησή μας για ένα βασικό νευροπαθολογικόη διαδικασία είναι κακή και αντίστοιχαΟι θεραπευτικές επιλογές είναι επί του παρόντος περιορισμένες. Έχουμε προτείνειτρεις αρχές που επιτάσσει η βιβλιογραφίαπου όμως έχουν παραμεληθεί μέχρι σήμερα. Μεπαρακινώντας μια προσέγγιση που βασίζεται σε αυτές τις αρχές,φτάνουμε σε ένα συνεκτικό επεξηγηματικό πλαίσιο γιαπολλά από τα παρατηρούμενα φαινόμενα στην κόπωση πουπροσφέρει πολλά υποσχόμενους τρόπους για μελλοντική έρευνα.
ΒΡΕΙΤΕ ΤΗΝ ΚΑΛΥΤΕΡΗ ΒΟΤΑΝΙΚΗ ΟΛΙΣΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ
Η προσεκτικά χειροποίητη φόρμουλα Neuro Regen περιλαμβάνει τα βότανα που έχουν ερευνηθεί καλύτερα. δείχνει εκπληκτικές δυνατότητες για ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ διαχείρισης του στρες
Περιλαμβάνει:
Cistancheείναι το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο βότανο στις συνταγές της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής για την ανακούφιση της σωματικής κόπωσης και τη θεραπείανευρασθένεια. Στην πραγματικότητα,Cistancheείναι ένα είδος τροφικού υλικού. Στη θεωρητική βάση της παραδοσιακής ιατρικής, η σύγχρονη ιατρική έχει επίσης διεξαγάγει πολλές έρευνες σχετικά με την επίδραση κατά της κόπωσηςCistanche. Πειράματα έχουν αποδείξει ότι ηκατά της κούρασηςεπίδραση τουCistancheοφείλεται στη βελτίωση των οργάνων του σώματος τουCistanche. Cistancheμπορεί να βελτιώσει τις λειτουργίες των νεφρών και του ήπατος, επιτυγχάνοντας έτσι μιαδράση κατά της κούρασης. Ακολουθεί μια επισκόπηση του τρόπου με τον οποίο το Cistanche μπορεί να ανακουφίσει την κούραση.
(ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΣΥΝΔΕΣΜΟΥ ΠΑΡΑΠΑΝΩ ΓΙΑ ΝΑ ΜΑΘΕΤΕ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟ CISTANCHEΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΝΤΙ-ΚΟΥΡΑΣΗΣ)
