Στόχευση στη φλεγμονή που προάγει τον καρκίνο — Έχουν ενηλικιωθεί οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες; Μέρος 2ο

Μηχανισμοί Αντιφλεγμονώδους Θεραπείας

Καταστολή ογκογόνων οδών

Στόχευση εγγενών μονοπατιών στα καρκινικά κύτταρα.—Η σηματοδότηση COX2-PGE2 μπορεί να προσδώσει άμεσα στα επιθηλιακά κύτταρα προογκογονικά χαρακτηριστικά, διευκολύνοντας έτσι την ανάπτυξη καρκίνου που προκαλείται από φλεγμονή (Εικόνα 2). Το COX2 μπορεί να ενεργοποιήσει τις οδούς AKT, mTOR και NF-κB για να υποστηρίξει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων είτε απευθείας είτε μέσω σηματοδότησης PGE2. Κατά συνέπεια, η ασπιρίνη και οι εκλεκτικοί αναστολείς COX2 έχουν προ-αποπτωτικές και αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις στα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν την COX{10}}145. Επιπλέον, το PGE2 αποσιωπά τα ογκοκατασταλτικά γονίδια ενισχύοντας τη μεθυλίωση του προαγωγέα τους μέσω μιας οδού μεθυλτρανσφεράσης EP4-DNA146.

Αντίστοιχα, η συνδυασμένη θεραπεία με celecoxib και decitabine μετριάζει αποτελεσματικά την ανάπτυξη όγκου του εντέρου σε ποντίκια ApcMin/ plus146. Επιπλέον, η ηπατική υπερέκφραση COX2 προκαλεί αυθόρμητη ανάπτυξη HCC σε ποντίκια μειώνοντας την έκφραση της διοξυγενάσης μεθυλκυτοσίνης TET1 (μια απομεθυλάση του DNA), με αποτέλεσμα την αυξημένη μεθυλίωση του DNA, την επιγενετική σίγαση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων και την ενεργοποίηση ογκογόνων οδών. με θεραπεία με celecoxib40. Η θεραπεία με ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να εξουδετερώσει μια φλεγμονώδη απόκριση που σχετίζεται με τη γήρανση που προάγει την ανάπτυξη και τη διεισδυτικότητα των εντερικών κυττάρων με έλλειψη p53- και έτσι αποτρέπει την καρκινογένεση του παχέος εντέρου147.

Ο σχηματισμός και η ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων σχετίζεται εν μέρει με την ανισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος. Επομένως, η βελτίωση της ανοσίας του ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος μπορεί να αποτρέψει και να θεραπεύσει τους όγκους. Η μέθοδος θεραπείας που στοχεύει τα καρκινικά κύτταρα είναι η χρήση φαρμάκων ή εμβολίων που στοχεύουν συγκεκριμένα μόρια για να δράσουν άμεσα στα καρκινικά κύτταρα, να αναστέλλουν την ανάπτυξη και εξάπλωσή τους και ταυτόχρονα να κάνουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή να ανταποκρίνεται και να βελτιώνει την ανοσία τους. Επομένως, η στόχευση των καρκινικών κυττάρων και η βελτίωση της ανοσίας του σώματος μπορούν να αλληλοσυμπληρώνονται για να επιτύχουν καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα. Παράλληλα, πρέπει να προσέχουμε το ανοσοποιητικό μας στην καθημερινότητά μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία. Η τέφρα κρέατος περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες, δύο μανιτάρια, Huang Li, κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να αυξήσουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στα οφέλη για την υγεία του κιστάνσε

Παραδόξως, το PGE2 προάγει επίσης την αναγέννηση του παχέος εντέρου σε προκλινικά μοντέλα κολίτιδας μέσω της ενεργοποίησης προς τα εμπρός του μεταγραφικού ρυθμιστή YAP1, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει ογκογένεση. Συνεπώς, η χορήγηση του ΜΣΑΦ ινδομεθακίνης ή ενός ανταγωνιστή EP4 επιδεινώνει την κολίτιδα αλλά μπορεί να αποτρέψει την ογκογένεση του παχέος εντέρου σε ποντίκια148.

Μέσω της ανταγωνιστικής αναστολής της αναγωγάσης HMG-CoA, του ενζύμου περιορισμού του ρυθμού της οδού μεβαλονικού, οι στατίνες μπορούν να ενεργοποιήσουν τις οδούς AMPK και p38 MAPK ή να καταστέλλουν τη φωσφορυλίωση MYC για να προκαλέσουν διακοπή του κυτταρικού κύκλου και απόπτωση149-151. Ομοίως, η μετφορμίνη βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της έμμεσης ενεργοποίησης της AMPK, η οποία αναστέλλει τη δραστηριότητα του συμπλέγματος mTOR 1 (mTORC1), οδηγώντας έτσι σε διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης και με αποτέλεσμα ευρεία χημειοπροληπτική δράση του καρκίνου152. Η μετφορμίνη μπορεί επίσης να καταστέλλει την έκφραση της κυκλίνης D1 καθώς και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις που σχετίζονται με την ενεργοποίηση των βλαστοκυττάρων152-154.

Σε συμφωνία με τη σχέση μεταξύ διαβήτη και καρκίνου, η υπεργλυκαιμία βλάπτει τη φωσφορυλίωση και σταθεροποίηση του TET2 με τη μεσολάβηση AMPK, οδηγώντας σε παγκόσμια απομεθυλίωση του DNA και αναστολή της ανάπτυξης όγκου σε ποντίκια. οι αντικαρκινικές επιδράσεις της μετφορμίνης μπορεί επίσης να εξαρτώνται από τον επαναπρογραμματισμό ενός ευνοϊκού για τον καρκίνο επιγονιδιώματος μέσω της ενεργοποίησης αυτής της οδού AMPK-TET2155. Ομοίως, η μετφορμίνη έχει αποδειχθεί ότι ενσωματώνει μεταβολική και επιγενετική σηματοδότηση μέσω ενός άξονα AMPK-SETD2-EZH2, καταστέλλοντας έτσι τη μετάσταση του καρκίνου του προστάτη156.

Περιέργως, η μετφορμίνη επηρεάζει την ανάπτυξη του όγκου μόνο εάν χορηγείται σε περιόδους υπογλυκαιμίας που προκαλείται από νηστεία σε ποντίκια157. Μηχανιστικά, η αναστολή του CIP2A από τη μετφορμίνη μαζί με την ανοδική ρύθμιση της ισομορφής Β56δ της υπομονάδας PP2A B υπό συνθήκες χαμηλής γλυκόζης ενεργοποιεί τη σηματοδότηση GSK3, η οποία οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα της πρωτεΐνης προ-επιβίωσης MCL1 και, τελικά, σε θάνατο καρκινικών κυττάρων157 (ΕΙΚ. .

Στόχευση κυττάρων όγκου-εξωγενείς παράγοντες.

Πρώιμες μελέτες του επαγόμενου από τη διαιθυλνιτροζαμίνη HCC σε ποντίκια έδειξαν ότι η IL-1 που απελευθερώνεται από νεκρωτικά ηπατοκύτταρα δρα ως φλεγμονώδης διακόπτης που υποστηρίζει τον αντισταθμιστικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη HCC, η οποία θα μπορούσε να εξουδετερωθεί χρησιμοποιώντας τον ανταγωνιστή IL-1R ανακινρα158. Η IL-6 είναι ένας από τους κεντρικούς ενορχηστρωτές της διεπαφής φλεγμονής-καρκίνου, η οποία ενισχύει άμεσα τις πολλαπλασιαστικές και μεταστατικές ικανότητες των καρκινικών κυττάρων159. Μοντέλα ποντικών είχαν αποκαλύψει τη θεραπευτική δυνατότητα των φαρμάκων που στοχεύουν την IL-6 ή τον υποδοχέα της, αλλά, μάλλον απογοητευτικά, η tocilizumab, η canakinumab και η siltuximab είχαν περιορισμένη θεραπευτική δράση σε ασθενείς με καρκινική καχεξία109.

Ένα νέο μέλος της οικογένειας της IL-6, ο ανασταλτικός παράγοντας λευχαιμίας (LIF), έχει αναγνωριστεί ως βασικός παρακρινικός παράγοντας υπέρ του όγκου που εκκρίνεται από ενεργοποιημένα αστερικά κύτταρα του παγκρέατος. Ο αποκλεισμός του LIF χρησιμοποιώντας ένα μονοκλωνικό αντίσωμα περιόρισε την εξέλιξη του PDAC σε ποντίκια και αύξησε τις αποκρίσεις στη χημειοθεραπεία μετατρέποντας τα καρκινικά κύτταρα σε μια λιγότερο επιθετική και πιο ευαίσθητη στα φάρμακα κατάσταση9. Σε καρκίνους προστάτη ανθρώπου και ποντικού, η IL-23 που παράγεται από τα MDSC μπορεί να ενισχύσει τη δραστηριότητα των υποδοχέων ανδρογόνων (AR) στα καρκινικά κύτταρα, προάγοντας έτσι έναν ανθεκτικό στον ευνουχισμό φαινότυπο10. Συνεπώς, ένα αντίσωμα κατά της IL-23 ανέστρεψε την αντίσταση στη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σε ένα μοντέλο ποντικού καρκίνου του προστάτη10.

Ο ενεργοποιητής υποδοχέα σηματοδότησης πυρηνικού παράγοντα-κΒ (RANK) διέπει την οστεοκλαστογένεση και την οστική απορρόφηση και έχει εξεταστεί ως θεραπευτικός στόχος σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του μαστού ή του προστάτη11. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα που παράγουν RANK πρόσδεμα (RANKL) προάγουν επίσης την εξάπλωση των κυττάρων καρκινώματος του μαστού που εκφράζουν RANK στον πνεύμονα σε μοντέλα ποντικών160. Αντίστοιχα, η χορήγηση μιας ανταγωνιστικής πρωτεΐνης σύντηξης RANK–Fc μειώνει ουσιαστικά την πνευμονική μετάσταση σε αυτά τα μοντέλα160. Η λεμφοποιητίνη του θυμικού στρώματος που προέρχεται από μυελοειδή κύτταρα προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων μέσω της επαγωγής του αντιαποπτωτικού μορίου BCL-2 και ένα εξουδετερωτικό αντίσωμα στη λεμφοποιητίνη του θυμικού στρώματος αναστέλλει την ανάπτυξη τόσο των πρωτογενών όγκων όσο και των πνευμονικών μεταστάσεων σε ποντίκια161.

Ο CXCR4 είναι ένας υποδοχέας χημειοκίνης που εκφράζεται συνήθως από πολλαπλούς τύπους κυττάρων όγκου. Ο συνδέτης του, CXCL12, είναι συστατικό του φλεγμονώδους ΤΜΕ και μπορεί να ενισχύσει την επιβίωση και τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων. Η συστηματική χορήγηση του ανταγωνιστή CXCR4 πλεριξαφόρη (AMD3100) αναστέλλει την ανάπτυξη ξενομοσχευμάτων ενδοκρανιακού γλοιοβλαστώματος και μυελοβλαστώματος σε ποντικούς μειώνοντας την ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης ERK και AKT162. Ομοίως, η αναστολή του CXCR4 με μοτιξαφορτίδη (BL-8040) περιορίζει την ανάπτυξη νευροβλαστωμάτων ποντικού μέσω των ογκοκατασταλτικών microRNA miR-15a και miR-16-1, τα οποία αποσιωπούν το BCL-2 και έκφραση κυκλίνης D1163. Οι ιντεγκρίνες, οι λεκτίνες και οι νευρεγουλίνες είναι επίσης γνωστό ότι συμβάλλουν στη φλεγμονώδη ΤΜΕ και επομένως μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμοι θεραπευτικοί στόχοι164-166 εάν οι ογκογόνες ικανότητές τους μπορούν να ανασταλούν χρησιμοποιώντας τους αντίστοιχους ανταγωνιστές.

Η διαιτητική βιταμίνη D3 και η ανάλογή της καλσιτριόλη ρυθμίζουν πολλαπλά γονίδια δεσμεύοντας στον πυρηνικό υποδοχέα βιταμίνης D (VDR), μέλος της υπεροικογένειας των υποδοχέων στεροειδούς-θυρεοειδούς-ρετινοειδούς των μεταγραφικών παραγόντων που ενεργοποιούνται από συνδέτη. Θεωρητικά, η βιταμίνη D και η καλσιτριόλη θα μπορούσαν να καταστείλουν τη φλεγμονή, τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, την εισβολή και τη μετάσταση. Τέτοιες αντικαρκινικές επιδράσεις έχουν επικυρωθεί σε μοντέλα ξενομοσχευμάτων ποντικών αλλά, δυστυχώς, δεν έχουν αποδειχθεί σταθερά σε ανθρώπους125.

Διαταραχή του στρώματος που υποστηρίζει τον όγκο

Στοχεύοντας φλεγμονώδεις αγγελιοφόρους.

Ορισμένοι διαλυτοί παράγοντες δρουν ως απεσταλμένοι μετατοπίζοντας μεταξύ του όγκου και του στρώματός του, αποτελώντας έτσι σημαντικούς στόχους για αντιφλεγμονώδεις θεραπείες (Εικόνα 3). Στο προαναφερθέν μοντέλο HCC που προκαλείται από τη διαιθυλνιτροζαμίνη, η υπερβολική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) από φλεγμονώδη στρωματικά κύτταρα οδηγεί σε οξειδωτική βλάβη του DNA, θάνατο ηπατοκυττάρων και αντισταθμιστικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό167. Αντίστοιχα, η από του στόματος χορήγηση της χημικής αντιοξειδωτικής βουτυλιωμένης υδροξυανισόλης ή βιταμίνης Ε μειώνει την παραγωγή ROS και αποτρέπει το HCC167 που προκαλείται από τη διαιθυλνιτροζαμίνη.

Ομοίως, η βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη εξασθενεί την παραγωγή TNF και IL{1}} που προκαλείται από ROS από τα κύτταρα Kupffer και μπορεί να αποτρέψει τις προκακοήθεις χολαγγειοκυτταρικές βλάβες σε μοντέλα ποντικών με ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα168. Επιπλέον, το αντιοξειδωτικό Ν-ακετυλοκυστεΐνη αποτρέπει τον επαγόμενο από ROS θάνατο των Τ-κυττάρων κατά την ηπατική στεάτωση και καθυστερεί την ανάπτυξη HCC σε ποντίκια169 (Εικόνα 3α).

Η IL-17 εμπλέκεται στην παθογένεση τόσο της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH) όσο και της αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, συμπεριλαμβανομένων των δεσμών με τη φλεγμονή του ήπατος, την ινογένεση και την καρκινογένεση. Σε ποντίκια, η στόχευση της IL-17 ή του ανοδικού επαγωγέα της IL-23 κατέστειλε σημαντικά την ανάπτυξη HCC170,171 που σχετίζεται με το NASH ή την αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Παραδόξως, η IL{10}} προερχόμενη από CD4 συν Τ κύτταρα βρέθηκε ότι αμβλύνει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα των χημειοθεραπευτικών παραγόντων σε ποντίκια και αυτό το αποτέλεσμα θα μπορούσε να αποφευχθεί με τον αποκλεισμό της οδού IL{-1R172 ( ΣΧ. 3β).

Το συστατικό 3 του συμπληρώματος (C3) ρυθμίζεται προς τα πάνω στα λεπτομηνιγγικά μεταστατικά κύτταρα ποντικού και ανθρώπου και μπορεί να ενεργοποιήσει τη σηματοδότηση του υποδοχέα C3a (C3aR) στο επιθήλιο του χοριοειδούς πλέγματος, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να αλλάξει τη σύνθεση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού με τρόπο που προάγει την ανάπτυξη του όγκου173. Αντίστοιχα, ένας ανταγωνιστής C3aR είναι αποτελεσματικός στη μείωση των λεπτομηνιγγικών μεταστάσεων του καρκίνου του μαστού και του πνεύμονα σε ποντικούς173 (ΣΧΗΜΑ 3γ).

Η γλυκοζαμινογλυκάνη υαλουρονάνη (ΗΑ), ένα κύριο συστατικό της εξωκυτταρικής μήτρας, είναι άφθονη στο μικροπεριβάλλον των χρόνιων φλεγμονωδών ασθενειών καθώς και σε αρκετές κακοήθειες. Σε ένα γενετικά τροποποιημένο μοντέλο ποντικού (GEMM) του PDAC, το HA έχει αναγνωριστεί ως ένας κρίσιμος τροποποιητής της αγγειακής λειτουργίας του όγκου και της ενζυματικής εξάντλησης του ΗΑ χρησιμοποιώντας PEGylated ανθρώπινη ανασυνδυασμένη υαλουρονιδάση (PEGPH20) ουσιαστικά ενισχυμένη χορήγηση φαρμάκου και θεραπευτική δις αποτελεσματικότητα όγκου ΣΧ. 3δ). Δυστυχώς, ωστόσο, η προσθήκη PEGPH20 στην τυπική χημειοθεραπεία βρέθηκε ότι αυξάνει την τοξικότητα του φαρμάκου και συνεπώς μειώνει τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς με αυτή τη νόσο175.

Στόχευση φλεγμονωδών κυττάρων.

Τα μακροφάγα είναι οι κυρίαρχοι ενορχηστρωτές φλεγμονωδών σημάτων που προάγουν τον καρκίνο και η αφθονία των ΤΑΜ σχετίζεται με όγκους υψηλού βαθμού και κακή πρόγνωση176. Η κυτοκίνη CSF1 έχει σημαντικούς ρόλους στη ρύθμιση της στρατολόγησης και της λειτουργίας των μακροφάγων μέσω της σηματοδότησης CSF1R (Εικόνα 3e).

Η αναστολή του CSF1R μπορεί να εξαντλήσει ειδικά τα TAMs και να καταστέλλει την εξέλιξη του γλοιώματος177 και τη μετάσταση του εγκεφάλου του καρκίνου του πνεύμονα178 σε μοντέλα ποντικών. Αυξημένη έκφραση CSF1 έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη που έλαβαν θεραπεία με ακτινοθεραπεία ή θεραπεία στέρησης ανδρογόνων. σε μοντέλα ποντικιών, αυτή η ανοδική ρύθμιση του CSF1 καταλήγει στην επίκτητη αντίσταση στη θεραπεία, η οποία μπορεί να αντιστραφεί μέσω της αναστολής του CSF1R179,180. Σε ένα διαφορετικό μοντέλο, η αναστολή του CSF1R δεν επηρεάζει την ανάπτυξη ή τη μετάσταση του όγκου του μαστού, αλλά μάλλον ευαισθητοποιεί τους όγκους στη χημειοθεραπεία181. Οι χημειοκίνες και οι υποδοχείς χημειοκινών έχουν εμπλακεί στη διήθηση όγκου από μακροφάγα. Συνεπώς, τα αντισώματα που στοχεύουν το CCL2 ή το CCL5 εμποδίζουν την ανάπτυξη και τη διάδοση του όγκου σε πολλαπλά προκλινικά μοντέλα176.

Σε ένα μοντέλο ποντικού με υπερβολική ενεργοποίηση συμπληρώματος, η χορήγηση ενός ανταγωνιστή του χημειοτακτικού υποδοχέα αναφυλατοξίνης C5a (C5aR) του συστατικού συμπληρώματος εξασθενεί τη φλεγμονή και την ογκογένεση που προκαλείται από μακροφάγους182. Ο συζευγμένος με πρωτεΐνη G υποδοχέας 109A (GPR109A) έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα σε μακροφάγους του παχέος εντέρου και δενδριτικά κύτταρα (DCs) και είναι απαραίτητος για την επαγωγή της έκφρασης IL-18 στο επιθήλιο του παχέος εντέρου. οι αγωνιστές GPR109A νιασίνη (βιταμίνη Β3) και βουτυρικό καταστέλλουν αποτελεσματικά τους εντερικούς όγκους που προκαλούνται από φλεγμονή και ApcMin/ plus σε ποντίκια183.

Τα ουδετερόφιλα συχνά συσσωρεύονται τόσο στους πρωτογενείς όγκους όσο και στις προμεταστατικές κόγχες ως απόκριση σε ποικίλα φλεγμονώδη περιβάλλοντα184. Επιπλέον, το αντίσωμα anti-Ly6G που καταστρέφει τα ουδετερόφιλα αποτρέπει αποτελεσματικά τη διάδοση των καρκινικών κυττάρων σε μακρινά όργανα σε ποντίκια185 (ΣΧΗΜΑ 3e). Τα προφλεγμονώδη μόρια, όπως το πλαίσιο ομάδας υψηλής κινητικότητας 1 (HMGB1), το IL-1 , το IL{10}} και το G-CSF, βοηθούν στη διαμόρφωση των φαινοτύπων των ουδετερόφιλων που προάγουν τον όγκο. Έτσι, η εξουδετέρωση ή η αναστολή αυτών των παραγόντων είναι αποτελεσματική στη μείωση της μετάστασης σε προκλινικά μοντέλα186,187. Επιπλέον, η φαρμακολογική αναστολή του ενζύμου αραχιδονική 5-λιποξυγενάση ή ουδετερόφιλα που σχετίζονται με την εξωκυτταρική παγίδα (τα τελευταία χρησιμοποιούν αντισώματα antiCCDC25) που παράγει λευκοτριένια παρεμβαίνει στις προ-μεταστατικές λειτουργίες των ουδετερόφιλων σε πολλές ρυθμίσεις{20}{2.

Οι ινοβλάστες είναι συνήθως το πιο άφθονο στρωματικό συστατικό στους συμπαγείς όγκους και αυτά τα κύτταρα μπορούν να ενεργοποιηθούν κατά τη διάρκεια της φλεγμονής των ιστών και της ινογένεσης. Ως εκ τούτου, οι ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs) συμμετέχουν αναπόσπαστα στη φλεγμονή που προάγει τον καρκίνο. Οι θεραπείες στόχευσης του CAF, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων εξουδετέρωσης της πρωτεΐνης ενεργοποίησης των ινοβλαστών, των ανταγωνιστών της οδού CXCL12-CXCR4, του all-trans ρετινοϊκού οξέος, του υποκαταστάτη VDR καλσιποτριόλη και του ανοσοτροποποιητικού και αντιφλεγμονώδους παράγοντα ουρσοδεοξυχολικού οξέος, έχουν επιδείξει αντικαρκινικές δράσεις219119,19,19,19 προκαρκινικού καρκίνου, (Εικ. 3ε)

Τα αιμοπετάλια υποτίθεται ότι προάγουν τη διάδοση των καρκινικών κυττάρων. Για παράδειγμα, η συσσώρευση αιμοπεταλίων και η αγγειογένεση του όγκου αναστέλλονται σημαντικά με τη χρήση αντιαιμοπεταλιακών ή αντισωμάτων κατά της IL-6, τα οποία ενισχύουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της πακλιταξέλης σε ένα μοντέλο ποντικού με καρκίνο των ωοθηκών193. Επιπλέον, η καταστολή της ενεργοποίησης και της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων με χρήση ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης μπορεί να καταργήσει τη φλεγμονή και την καρκινογένεση που σχετίζεται με τον HBV ή με το NASH194,195 (ΣΧΗΜΑ 3e).

Προαγωγή της αντικαρκινικής ανοσίας

Χρήση συμβατικών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων.

Τα αυξανόμενα στοιχεία από προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι τα συμβατικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα ασκούν ανοσοτροποποιητικές λειτουργίες (ΕΙΚ. 3f,g). Συγκεκριμένα, η αναστολή COX συνεργάζεται με την αναστολή PD-1 στην εκρίζωση όγκων ποντικών68,196. Μηχανιστικά, η PGE2 που προέρχεται από όγκο βλάπτει τη στρατολόγηση συμβατικών DC τύπου 1 με τη μεσολάβηση κυττάρων φυσικού φονέα, καταλήγοντας έτσι στην ανοσοδιαφυγή του όγκου, η οποία θα μπορούσε να αντιστραφεί με θεραπεία με ασπιρίνη ή celecoxib68,196 (ΣΧ. 3g). Σύμφωνα με τις ανοσοκατασταλτικές του ιδιότητες, η PGE2 που παράγεται από γηρασμένα ηπατικά αστερικά κύτταρα θέτει σε κίνδυνο τη λειτουργία των Τ κυττάρων σε ποντίκια με HCC που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά197. Συνεπώς, ένας ανταγωνιστής EP4 αποκαθιστά την αντικαρκινική ανοσία και εξασθενεί την ανάπτυξη HCC σε αυτό το μοντέλο197. Το PGE2 έχει επίσης εμπλακεί στην πόλωση Μ2 των μακροφάγων198.

Η μετφορμίνη πυροδοτεί την ενεργοποίηση της AMPK και συνεπώς αποσιωπά τον παράγοντα που προκαλείται από την υποξία, ο οποίος είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας ζωτικής σημασίας για την πρόκληση έκφρασης CD39 και CD73 στα MDSC. Τα CD39 και CD73 μεσολαβούν στην παραγωγή του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα αδενοσίνη. Συνεπώς, η καταστολή της έκφρασης αυτών των πρωτεϊνών από τη μετφορμίνη αναζωογόνησε την αντινεοπλασματική δράση των CD8 συν Τ κυττάρων σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών199 (Εικόνα 3g). Είναι ενδιαφέρον ότι η επαγόμενη από τη μετφορμίνη ενεργοποίηση AMPK μπορεί να προκαλέσει άμεσα φωσφορυλίωση PD-L1, η οποία οδηγεί σε ανώμαλη γλυκοζυλίωση, συσσώρευση ενδοπλασματικού δικτύου και αποικοδόμηση πρωτεϊνών που σχετίζεται με το ενδοπλασματικό δίκτυο, εκδηλώνοντας έτσι έναν πιθανό μηχανισμό για αυξημένη δραστηριότητα των Τ κυττάρων και, επομένως, ανοσοθεραπεία . 3στ). Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί αυξημένη διήθηση CD8 συν Τ κυττάρων και άλλων ανοσοκυττάρων στο TME σε ασθενείς με ESCC που λαμβάνουν χαμηλή δόση μετφορμίνης201.

Η ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης μπορεί επίσης να ενισχύσει τη σηματοδότηση των υποδοχέων των Τ κυττάρων και να αποτρέψει την εξάντληση των Τ κυττάρων. Συγκεκριμένα, η διακοπή της εστεροποίησης της χοληστερόλης χρησιμοποιώντας τον αναστολέα ακυλοτρανσφεράσης 1 της ακυλ-CoA χοληστερόλης αβασιμίβη ενισχύει την αντικαρκινική δράση της αναστολής της PD-1 σε προκλινικά μοντέλα202,203. Επιπλέον, οι συμβατικοί αντι-αιμοπεταλικοί παράγοντες μπορούν να βελτιώσουν τη θεραπεία με βάση τα Τ κύτταρα σε μοντέλα ποντικών στα οποία τα αιμοπετάλια περιορίζουν την αντικαρκινική ανοσία που προκαλείται από Τ κύτταρα μέσω ενός άξονα 204 που κυριαρχεί στις επαναλήψεις γλυκοπρωτεΐνης Α (GARP)–TGF (ΣΧΗΜΑ 3g).

Χρησιμοποιώντας στοχευμένους πράκτορες.

Οι στοχευμένοι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες μπορεί επίσης να αξιοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή για την καταπολέμηση του καρκίνου και πολλοί από αυτούς τους παράγοντες εξαρτώνται από τον χειρισμό της πλαστικότητας των μυελοειδών κυττάρων (Εικόνα 3). Η αναστολή του CSF1R εξαντλεί άμεσα ή επαναπρογραμματίζει τα ανοσοκατασταλτικά TAMs και κατά συνέπεια βελτιώνει τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις σε πολλά προκλινικά μοντέλα205-208. Τα ΤΑΜ μπορούν επίσης να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία του καρκίνου που βασίζεται σε αντισώματα μέσω της εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης. Παραδόξως, όταν φαγοκυτταρώνουν το DNA του όγκου, τα TAM προσδίδουν ανοσοκαταστολή μέσω της ανοδικής ρύθμισης της έκφρασης PD-L1 και ινδολεαμίνης 2, 3-διοοξυγενάσης (IDO), η οποία εξαρτάται από την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους και την παραγωγή IL{10}}. Επομένως, η θεραπεία με ένα αντίσωμα κατά της IL-1 βελτιώνει ουσιαστικά την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αντι-HER2 σε ανοσοεπαρκείς ποντικούς που φέρουν HER2 συν καρκινικά κύτταρα του μαστού209.

Σε ένα άλλο μοντέλο καρκίνου του μαστού210, η γενετική ανεπάρκεια της έκφρασης IL-1 αυξάνει την αναλογία DC προς μακροφάγο εντός του όγκου και τα αντισώματα κατά της IL-1 συνεργάζονται με τη θεραπεία κατά της PD-1 στην εξάλειψη του όγκου. Σε απόκριση σε φλεγμονώδη διέγερση ή χημειοέλξη, τα CD11b συν Gr1 συν μυελοειδή κύτταρα συχνά διεισδύουν σε θέσεις όγκου και ασκούν ανοσοκατασταλτική δράση σε διάφορα μοντέλα ποντικών. η φαρμακολογική εξάντληση ή διαχωρισμός αυτών των κυττάρων (τα οποία συνήθως αναφέρονται ως MDSC) από όγκους χρησιμοποιώντας ένα αντίσωμα anti-Gr1 ή έναν ανταγωνιστή CXCR1/2, αντίστοιχα, αποκατέστησε την αντινεοπλασματική ανοσία211-214. Συγκεκριμένα, η υπερέκφραση της IL-1 οδήγησε σε κινητοποίηση και ενεργοποίηση των MDSC στο πρώιμο στάδιο της γαστρικής καρκινογένεσης και, ως εκ τούτου, η θεραπεία με αντι-IL-1 μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη καρκίνου διεγείροντας την αλλαγή του ανοσοκατασταλτικού περιβάλλοντος του νεοπλασματικού ιστούς215 .

Αξιοσημείωτα, μελέτες που χρησιμοποιούν δείγματα ανθρώπινου CRC έχουν αποκαλύψει ότι τα φλεγμονώδη DCs μπορούν να προκαλέσουν IL-17-που παράγουν κύτταρα δT (δT17) με τρόπο που εξαρτάται από την IL-23-216. Εκτός από την IL-17, αυτά τα κύτταρα δT17 εκκρίνουν επίσης TNF, IL-8 και GM-CSF, τα οποία μπορούν να προσελκύσουν τα MDSC και να διατηρήσουν την ανοσοκατασταλτική τους δραστηριότητα, η οποία είναι αναστρέψιμη με την IL-23 εξουδετέρωση216 (Εικ. 3g). Επιπλέον, σε ένα GEMM φλεγμονώδους καρκίνου του πνεύμονα, ο συναποκλεισμός της IL-23 και του CCL9 ακύρωσε τον ανοσοποιητικό αποκλεισμό που προκλήθηκε από το MYC και την εξέλιξη του όγκου217.

Ο άξονας C5a–C5aR συμβάλλει στις ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις των μυελοειδών κυττάρων. Για παράδειγμα, το C5a που παράγεται τοπικά στο TME μπορεί να στρατολογήσει MDSC και να προωθήσει την παραγωγή ROS και δραστικών ειδών αζώτου, τα οποία παρεμποδίζουν την αντινεοπλασματική δραστηριότητα των CD8 συν Τ κυττάρων. Προκλινικά, η φαρμακολογική αναστολή ή η γενετική κατάλυση του C5aR μειώνει την ανάπτυξη του όγκου μέσω της αύξησης της αφθονίας και της κυτταροτοξικότητας των CD8 συν Τ κυττάρων218. Επιπλέον, ο ανταγωνιστής C5aR PMX-53 βελτιώνει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας ή της χημειοθεραπείας σε διάφορα μοντέλα ποντικών219,220. Μια δοκιμή φάσης Ι του μονοκλωνικού αντισώματος C5aR1 IPH5401 σε συνδυασμό με το αντίσωμα anti-PD-L1 durvalumab σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους προχωρημένου σταδίου βρίσκεται σε εξέλιξη221 (STELLAR-001; NCT03665129). Οι πρωτεΐνες του σημείου ελέγχου φαγοκυττάρωσης, όπως το CD47, είναι επιπλέον νέοι στόχοι για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου222 και ενδέχεται να παρέχουν περισσότερες ευκαιρίες για συνδυασμούς με αντιφλεγμονώδεις παράγοντες.

Εκτός από τα μυελοειδή κύτταρα, τα CAF, τα Β κύτταρα, τα δΤ κύτταρα, τα έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα τύπου 1 (ILC1) και τα συνδεδεμένα με τον βλεννογόνο αμετάβλητα κύτταρα Τ μπορούν επίσης να περιορίσουν τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις κάτω από ορισμένες φλεγμονώδεις καταστάσεις191,223-227 Ωστόσο, ειδικά αντι- Οι φλεγμονώδεις στρατηγικές για τη στόχευση αυτών των τύπων κυττάρων λείπουν, με πιθανή εξαίρεση των CAF. Για παράδειγμα, η αναστολή του CXCR4 μπορεί να καταστήσει τους όγκους ανταποκρινόμενους στην ανοσοθεραπεία ξεπερνώντας τον ινωτικό και ανοσοκατασταλτικό ΤΜΕ τόσο στα μοντέλα HCC όσο και στα μοντέλα PDAC228,229.

Ο TNF μπορεί να προκαλέσει άμεσα τον επαγόμενο από την ενεργοποίηση θάνατο των Τ κυττάρων, ενώ ο TGF παρεμποδίζει τη λειτουργία των κυτταροτοξικών ανοσοκυττάρων (ΣΧ. 3g). Ως εκ τούτου, η στόχευση οποιασδήποτε από αυτές τις κυτοκίνες χρησιμοποιώντας etanercept ή alisertib, αντίστοιχα, ενισχύει τις αντικαρκινικές επιδράσεις των ICIs108,116. Οι ογκογόνες οδοί μεταδίδουν επίσης μη συμβατικά φλεγμονώδη σήματα για την άμεση καταστολή των κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων. Για παράδειγμα, η απώλεια των ογκοκατασταλτών APC στα κύτταρα όγκου του εντέρου ή του PTEN στα κύτταρα μελανώματος τα αναγκάζει να εκκρίνουν πρωτεΐνη 2 (DKK2) που σχετίζεται με το Dickkopf, η οποία εμποδίζει την ενεργοποίηση του μετατροπέα σήματος και του ενεργοποιητή της μεταγραφής 5 (STAT5) μέσα στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω δέσμευσης στην πρωτεΐνη 5 (LRP5)230 που σχετίζεται με τον υποδοχέα LDL. Αντίστοιχα, ένα αντίσωμα αντι-DKK2 ενεργοποιεί εκ νέου τα κύτταρα φυσικών φονέων που διεισδύουν στον όγκο και τα CD8 συν Τ κύτταρα και ενισχύει τις αποκρίσεις στην αναστολή PD-1 σε μοντέλα ποντικών αυτών των καρκίνων230.

Μετριασμός των irAE.

Οι αντιφλεγμονώδεις παράγοντες έχουν επίσης απαραίτητο ρόλο στην εξασθένιση των irAE. Όπως συζητήθηκε, η συνετή χρήση ενός αντισώματος αντι-IL-6R μπορεί να εξασθενήσει το CRS που προκαλείται από τα κύτταρα CAR T, το οποίο διαφορετικά μπορεί να περιορίσει τη θεραπευτική αξία αυτής της καινοτόμου ανοσοθεραπείας231. Ο ανταγωνισμός IL-1R μέσω μηχανικής anakinra ή CAR T κυττάρων είναι επίσης ικανός να ακυρώσει τη θνησιμότητα που σχετίζεται με CRS σε μοντέλα ποντικιών231. Ομοίως, η προφυλακτική χρήση ανταγωνιστών TNF μπορεί να βελτιώσει την κολίτιδα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό που σχετίζεται με τη διπλή αναστολή antiCTLA4 και αντι-PD{11}} σε ένα μοντέλο ποντικού καρκίνου του παχέος εντέρου108. Είναι σημαντικό ότι αυτές οι αντιφλεγμονώδεις θεραπείες μπορούν να ενισχύσουν περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας και να παρατείνουν την επιβίωση σε προκλινικά μοντέλα, τα οποία είναι επιθυμητά χαρακτηριστικά για κλινική χρήση.

Προκαρκινικοί κίνδυνοι των αντιφλεγμονωδών

Τα αυξανόμενα κλινικά και προκλινικά στοιχεία υποστηρίζουν την ευρεία θεραπευτική δράση της μετφορμίνης σε ένα ευρύ φάσμα τύπων καρκίνου. Ωστόσο, το μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAF έχει αποδειχθεί ότι ξεφεύγει από το ανασταλτικό στρες της ανάπτυξης που επιβάλλει η μετφορμίνη232. Η φωσφατάση διπλής εξειδίκευσης DUSP6 ρυθμίζει αρνητικά τη δραστηριότητα ERK κατάντη του ογκογόνου BRAF και η υπερενεργοποίηση της AMPK από τη μετφορμίνη έχει ως αποτέλεσμα τη στόχευση του DUSP6 για αποικοδόμηση και, ως εκ τούτου, ενισχύει την έκφραση του VEGFA που καθοδηγείται από ERK, η οποία παρακάμπτει τις ανασταλτικές επιδράσεις της μετφορμίνης και της μετφορμίνης AMPK. σηματοδότηση; Έτσι, η μετφορμίνη διεγείρει αντιπαραγωγικά την αγγειογένεση και επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου232.

Οι αναστολείς του mTOR (το συστατικό κινάσης του mTORC1) θεωρούνται από καιρό ως πιθανές θεραπείες για τον καρκίνο. Ως ανοσοκατασταλτικό φάρμακο, ωστόσο, βρέθηκε ότι ο αναστολέας mTOR ραπαμυκίνη ενεργοποιεί τον προ-ογκογόνο παράγοντα STAT3 σε ένα μοντέλο ποντικού με στεατοτικό HCC. Μηχανιστικά, η ειδική για ηπατοκύτταρα απώλεια της δραστηριότητας του mTORC1 προώθησε την ηπατοκαρκινογένεση μέσω της υπερενεργοποίησης του AKT λόγω της διακοπής ενός βρόχου αρνητικής ανάδρασης233. Ένας άλλος πιθανός κίνδυνος που σχετίζεται με τη χρήση μετφορμίνης σχετίζεται με τις επακόλουθες αυξήσεις στα κυκλοφορούντα επίπεδα του παράγοντα αύξησης/διαφοροποίησης 15 (GDF15), ο οποίος προκαλεί απώλεια βάρους και συσχετίζεται με καχεξία και φτωχά αποτελέσματα επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο234.235.

Με τη θεραπεία με στατίνες για το PDAC, η διαταραχή της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης μπορεί να προκαλέσει την εξαρτώμενη από την απόκριση στερόλης πρωτεΐνη που δεσμεύει την πρωτεΐνη (SREBP) έκφραση του TGF και τη μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό στα καρκινικά κύτταρα236, η οποία μπορεί να προάγει την εξέλιξη της νόσου. Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται γενικά ως αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες για τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με χημειοθεραπεία ή που προκαλούνται από ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο προχωρημένου σταδίου. Τα δεδομένα πολλαπλών ομικών από μοντέλα ξενομοσχευμάτων που προέρχονται από ασθενείς υποδεικνύουν ότι αυτοί οι παράγοντες μπορούν να ενεργοποιήσουν τη σηματοδότηση υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών σε απομακρυσμένες μεταστατικές θέσεις, γεγονός που με τη σειρά του αυξάνει τον μεταστατικό αποικισμό και μειώνει την επιβίωση του ποντικού μέσω της ρύθμισης προς τα πάνω του διαμεμβρανικού υποδοχέα τυροσίνης-πρωτεϊνικής κινάσης (RE217). . Η ενδοαγγείωση των καρκινικών κυττάρων είναι μια βασική διαδικασία που εμπλέκεται στη μεταστατική διάδοση σε μακρινά όργανα. Αντίστοιχα, το αντιπηκτικό βαρφαρίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την αγγειακή διαρροή σε όγκους του μαστού, η οποία συνοδεύτηκε από σημαντικές αυξήσεις στον αριθμό των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων και των μεταστάσεων στους πνεύμονες238.

Ειδικοί για κυτοκίνη ή ειδικοί για υποδοχείς κυτοκίνης θεραπευτικοί παράγοντες έχουν δοκιμαστεί σε δοκιμές απόδειξης της ιδέας σε πολλούς τύπους καρκίνου. Ωστόσο, τα παράδοξα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της προσεκτικής κλινικής εφαρμογής και περαιτέρω διερεύνησης στον μοριακό τους μηχανισμό. Παρά τα αναφερόμενα κλινικά οφέλη της θεραπείας κατά της IL-198, η IL-1 είναι απαραίτητη για την ανοσοεπιτήρηση του καρκίνου σε διάφορα πλαίσια (Εικόνα 4). Πρώτον, ο ανοσογονικός κυτταρικός θάνατος σε εγκατεστημένους όγκους σχετίζεται με την ενεργοποίηση των DCs με άθικτο φλεγμονώδες μηχανισμό για την έκκριση IL-1, η οποία ενεργοποιεί τις ειδικές για τον όγκο αποκρίσεις Τ κυττάρων239. Αντίθετα, οι αντικαρκινικές επιδράσεις των χημειοθεραπευτικών παραγόντων μειώνονται με τη συγχορήγηση ενός αντισώματος εξουδετέρωσης της IL239.

Δεύτερον, ο άξονας του ρυθμιστικού παράγοντα 1 (IRF1) της IL-1 -STAT1-ιντερφερόνης είναι θεμελιώδης για την παραγωγή IL{-9 και IL{-21 από κύτταρα T helper 9 (TH9), καθώς αποδεικνύεται από την καθοδική ρύθμιση της έκφρασης Irf1, Il9 και Il21 σε κύτταρα TH9 που διεισδύουν στον όγκο μετά από θεραπεία με έναν ανταγωνιστή IL-1R. Αυτή η οδός βρέθηκε ότι είναι κρίσιμη για τις αντικαρκινικές λειτουργίες των κυττάρων TH9 σε ποντίκια240. Τρίτον, σε ένα μοντέλο ποντικού CRC που βασίζεται σε Apc, η σηματοδότηση IL-1R σε επιθηλιακά κύτταρα και Τ κύτταρα έχει προ-ογκογονικές επιδράσεις, ενώ η ειδική για μυελοειδή κύτταρα IL-1Σηματοδότηση R εξουδετερώνει τη δυσβίωση που προάγει τον όγκο και φλεγμονή241. Τέταρτον, σε μοντέλα ποντικού καρκίνου του μαστού, μια συστηματική φλεγμονώδης απόκριση με τη μεσολάβηση της IL-1 -έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπει τη διαφοροποίηση των κυττάρων που προκαλούν μετάσταση και τον αποικισμό απομακρυσμένων ιστών και την αναστολή της σηματοδότησης IL{-1R στο Η θέση του πρωτοπαθούς όγκου οδηγεί σε μεταστατική εξέλιξη242.

Σύμφωνα με αυτά τα προκλινικά ευρήματα, οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού που εκφράζουν υψηλά επίπεδα IL-1 έχει βρεθεί ότι έχουν καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης από εκείνους με χαμηλή έκφραση IL-1242. Ομοίως, πολλά διαφορετικά αντιδιαισθητικά αποτελέσματα μπορεί να εξηγήσουν τα απογοητευτικά κλινικά αποτελέσματα που έχουν επιτευχθεί μέχρι σήμερα με παράγοντες που στοχεύουν το CSF1R. Για παράδειγμα, σε ένα GEMM γλοιοβλαστώματος, τα μακροφάγα που επιμένουν μετά την αναστολή του CSF1R παράγουν αυξητικό παράγοντα 1 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF1), ο οποίος μπορεί να οδηγήσει στην υποτροπή του όγκου μέσω της ενεργοποίησης του PI3K12. Παραδόξως, η αναστολή του CSF1R μπορεί επίσης να επηρεάσει τα CAF και, ειδικότερα, να αναγκάσει αυτά τα κύτταρα να εκφράσουν την ειδική για κοκκιοκύτταρα χημειοκίνη CXCL1, η οποία εκκινεί ένα ανοσοανασταλτικό κύκλωμα243.

Απαραίτητα στοιχεία από αναλύσεις μεμονωμένων κυττάρων των CRC από ποντίκια υποδεικνύουν ότι ο ανταγωνισμός του CSF1R μειώνει τους πληθυσμούς των φλεγμονωδών μυελοειδών κυττάρων F4/80hi ενώ συγκρατεί αυτούς με προ-αγγειογονικές και ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες13. Σε μοντέλα καρκίνου του μαστού σε ποντίκια, η θεραπεία με ανταγωνιστή CCL2 μειώνει την αφθονία των TAMs και των μεταστάσεων διατηρώντας τα φλεγμονώδη μονοκύτταρα στο μυελό των οστών, αλλά η διακοπή αυτής της θεραπείας έχει ως αποτέλεσμα ένα θανατηφόρο αποτέλεσμα ανάκαμψης που προκαλείται από την IL-6 και τον VEGF έκκριση244 .

Πιθανότατα, οι στρατηγικές στόχευσης ουδετερόφιλων μπορεί επίσης να έχουν κακή αντικαρκινική αποτελεσματικότητα επειδή τα ουδετερόφιλα έχουν ανοσοδιεγερτικές δραστηριότητες σε ορισμένα σενάρια245,246. Ομοίως, το σύστημα συμπληρώματος μπορεί να ενισχύσει τις κλινικές αποκρίσεις σε διάφορες θεραπείες καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των μονοκλωνικών αντισωμάτων, των εμβολίων και της ακτινοθεραπείας, θυμίζοντας τους κινδύνους που συνδέονται με θεραπείες που στοχεύουν το συμπλήρωμα221.247. Η εξάντληση των CAF μπορεί επίσης να προκαλέσει ανοσοδιαφυγή, για παράδειγμα, αυξάνοντας την αφθονία των ρυθμιστικών Τ κυττάρων στο TME του PDAC248.

Τα αντιοξειδωτικά πιστεύεται ότι ασκούν αντικαρκινικές επιδράσεις κυρίως λόγω της παρεμβολής στην προ-ογκογόνο οξειδοαναγωγική σηματοδότηση. Παραδόξως, σε ορισμένα προκλινικά μοντέλα, οι αντιοξειδωτικές θεραπείες επιταχύνουν την εξέλιξη και τη μετάσταση του όγκου μέσω της αδρανοποίησης ογκοκατασταλτών ή του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού249-252, αντικατοπτρίζοντας τα αποτελέσματα που παρατηρούνται στο κλινικό περιβάλλον143.

Δεδομένων των εκτεταμένων μοριακών διασταυρώσεων και της αλληλεπίδρασης, της κυτταρικής προσαρμοστικότητας και του ειδικού πλαισίου οργάνου, η αντιφλεγμονώδης θεραπεία που στοχεύει έναν μεμονωμένο ανοσοτροποποιητικό παράγοντα μπορεί να οδηγήσει σε εξέλιξη όγκου ή αναδιαμόρφωση ΤΜΕ. Μαζί, τα παράδοξα ευρήματα που συζητήθηκαν παραπάνω θα πρέπει να προκαλέσουν ιδιαίτερη προσοχή κατά τη μετάφραση των αντιφλεγμονωδών θεραπειών σε κλινική χρήση.

συμπεράσματα

Μέχρι σήμερα, πολλά φάρμακα και υποψήφια φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί τόσο προκλινικά όσο και κλινικά για να περιορίσουν τις φλεγμονώδεις καταστάσεις που τροφοδοτούν την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου. Πολυάριθμες προκλινικές μελέτες έχουν παράσχει πληροφορίες για τους μηχανισμούς που διέπουν τις περίπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ καρκίνου, φλεγμονής και ανοσίας, οι οποίες θα οδηγήσουν τελικά σε πιο καινοτόμες αντιφλεγμονώδεις θεραπείες καρκίνου που φθάνουν στην κλινική. Λαμβάνοντας υπόψη τις προόδους που περιγράφονται στο παρόν, ερευνητές και ογκολόγοι που εργάζονται μαζί θα πρέπει να είναι σε θέση να αναπτύξουν επιτυχημένες στρατηγικές για την αναστολή της φλεγμονής που σχετίζεται με τον καρκίνο και να καταστήσουν μια τέτοια προσέγγιση βασική βάση της σύγχρονης θεραπείας του καρκίνου. Μέχρι στιγμής, οι αντιφλεγμονώδεις στρατηγικές έχουν αποδειχθεί μάλλον αποτελεσματικές στην πρόληψη του καρκίνου και τα συμβατικά φάρμακα όπως η ασπιρίνη έχουν οδηγήσει σε πολύ μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας από καρκίνο από τις νέες και πολύ πιο εξελιγμένες στοχευμένες θεραπείες. Δεδομένης της βελτιωμένης κατανόησής μας για το TME, τα ερευνητικά εργαλεία και τα ζωικά μοντέλα, ελπίζουμε ότι, την επόμενη δεκαετία, αρκετές αντιφλεγμονώδεις θεραπείες θα προωθηθούν στην κλινική και θα αποδειχθούν αποτελεσματικές στην πρόληψη ή τη θεραπεία του καρκίνου.

Οι πολυάριθμοι και διαφορετικοί δεσμοί μεταξύ καρκίνου και φλεγμονής παρουσιάζουν όλες θεραπευτικές ευκαιρίες, ειδικά όταν η έννοια της «φλεγμονής» διευρύνεται για να συμπεριλάβει ιογενείς, βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις. Ωστόσο, πολλά εμπόδια και αβεβαιότητες παραμένουν σε κάθε βήμα της μετάφρασης ενός αντιφλεγμονώδους παράγοντα σε κλινική χρήση. Πρώτον, παραμένει ασαφές εάν οι φλεγμονώδεις απολύσεις που εντοπίζονται σε προκλινικά μοντέλα είναι στοχεύσιμες και μπορούν να ληφθούν φάρμακα. Δεύτερον, η ετερογένεια και η πλαστικότητα του ΤΜΕ παρουσιάζει προβλήματα στη στόχευση μιας μεμονωμένης κυτοκίνης ή ακόμα και ενός μεμονωμένου τύπου κυττάρου. Οι επιπτώσεις των διαταραγμένων βρόχων αρνητικής ανάδρασης και η ενεργοποίηση αντισταθμιστικών οδών είναι επίσης δύσκολο να προβλεφθούν. Τρίτον, δεδομένου ότι οι ασθενείς με καρκίνο συνήθως χορηγούνται σε συμβατικές θεραπείες, υπάρχει ανάγκη να εντοπιστούν πιο συγκεκριμένοι φλεγμονώδεις στόχοι που είναι υπεύθυνοι για την αντίσταση στη θεραπεία ή τα ανεπιθύμητα συμβάντα.

Τέταρτον, σε αντίθεση με άλλες στοχευμένες θεραπείες, λείπουν κλινικά εφαρμόσιμοι βιοδείκτες για την επιλογή των αντιφλεγμονωδών παραγόντων και την αξιολόγηση των αντικαρκινικών τους επιδράσεων. Πέμπτον, οι επιδράσεις ενδογενών παραγόντων, όπως η ηλικία και η μικροχλωρίδα του ασθενούς, στο μέγεθος των φλεγμονωδών αποκρίσεων και στα αποτελέσματα των αντιφλεγμονωδών θεραπειών μένει να προσδιοριστούν253.254. Συγκεκριμένα, η σύνθεση της μικροχλωρίδας έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας, υποδηλώνοντας ότι οι μικροβιακές παρεμβάσεις θα μπορούσαν ενδεχομένως να αξιοποιηθούν για τη βελτίωση της πρόληψης ή της θεραπείας του καρκίνου255.256. Αναγκαστικά, ο καθορισμός ενός θεραπευτικού παραδείγματος για αντιφλεγμονώδεις θεραπείες θα απαιτούσε βελτιστοποιημένα φαρμακευτικά προγράμματα καθώς και κατάλληλα ζωικά μοντέλα και σχέδια κλινικών δοκιμών. Επιπλέον, ενσωματωτικές αναλύσεις υψηλής ανάλυσης που χρησιμοποιούν τεχνολογίες πολλαπλών ωμικών, μονοκυττάρων ή/και χωρικών τεχνολογιών θα πρέπει να παρέχουν βαθύτερες γνώσεις για τις τοπικές θεραπευτικές αποκρίσεις και τις ακριβείς κυτταρικές και μοριακές συνέπειες των αντιφλεγμονωδών θεραπειών. Τέλος, η εφαρμογή εξατομικευμένων, πολλαπλών παραγόντων, αντιφλεγμονωδών σχημάτων στην εποχή της ανοσοθεραπείας είναι πιθανώς ένα άλλο κλειδί για τη θεραπεία του καρκίνου.

Συμπληρωματικό υλικό

Ανατρέξτε στην έκδοση Web στο PubMed Central για συμπληρωματικό υλικό.

Ευχαριστίες

Το έργο των συγγραφέων υποστηρίζεται από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (2016YFC0905900 έως BS), το Κρατικό Πρόγραμμα Κλειδιών του Εθνικού Ιδρύματος Φυσικών Επιστημών (81930086 έως BS· 81871970 και 81672801 προς JH) και το NIH των ΗΠΑ (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 και Tower Cancer Research Grant to MK). Το έργο του JH υποστηρίζεται επίσης από το Πρόγραμμα Εκατό Ταλέντο του Πανεπιστημίου Sun Yat-sen. Τα στοιχεία σε αυτήν την ανασκόπηση συντάχθηκαν με τη βοήθεια του Δρ Haiyan Zhang (Κέντρο Καρκίνου του Πανεπιστημίου Sun Yat-sen).

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Greten FR & Grivennikov SI Φλεγμονή και καρκίνος: εναύσματα, μηχανισμοί και συνέπειες. Immunity 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Ανοσία, φλεγμονή και καρκίνος. Cell 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Φλεγμονή και καρκίνος: πίσω στο Virchow; Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Φλεγμονή που σχετίζεται με τον καρκίνο και αποτελεσματικότητα θεραπείας. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD et al. Μια συνολική άποψη του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος: τάσεις, κίνδυνος, πρόληψη και διαχείριση. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. Επίδραση του εμβολιασμού κατά του HPV και του προσυμπτωματικού ελέγχου του τραχήλου της μήτρας στην εξάλειψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: μια συγκριτική ανάλυση μοντελοποίησης σε 78 χώρες χαμηλού και χαμηλότερου μεσαίου εισοδήματος. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Η ασπιρίνη και ο κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου και άλλων καρκίνων του πεπτικού συστήματος: μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση έως το 2019. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Πρόσφατες εξελίξεις στην κλινική πράξη: χημειοπρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου στον πληθυσμό μέσου κινδύνου. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y et al. Στοχεύοντας την παρακρινική αλληλεπίδραση με τη μεσολάβηση LIF για θεραπεία και παρακολούθηση του καρκίνου του παγκρέατος. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto Α et al. Η IL-23 που εκκρίνεται από τα μυελοειδή κύτταρα οδηγεί τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη. Nature 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Ρόλοι του άξονα RANKL-RANK στην αντικαρκινική ανοσία - επιπτώσεις στη θεραπεία. Nat. Κλιν. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Ορτύκι DF et al. Το μικροπεριβάλλον του όγκου αποτελεί τη βάση της επίκτητης αντίστασης στην αναστολή του ΕΝΥ-1R στα γλοιώματα. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. Οι αναλύσεις ενός κυττάρου ενημερώνουν τους μηχανισμούς θεραπειών που στοχεύουν στα μυελοειδή στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Ανοσολογία όγκων και εξέλιξη όγκου: αλληλένδετες ιστορίες. Immunity 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: έλεγχος της αντικαρκινικής ανοσίας από φλεγμονή που σχετίζεται με τον καρκίνο. Immunity 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Χαρακτηριστικά του καρκίνου: η επόμενη γενιά. Cell 144, 646-674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm