Μελέτη σχετικά με τους προγνωστικούς δείκτες της χρόνιας νεφρικής βλάβης μετά από COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Shadithros7,7,1, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* και Claudio Ronco2,13,*

1 Τμήμα Εσωτερικής Ιατρικής II, Justus-Liebig-University Giessen, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Giessen and Marburg, Giessen, Γερμανία,

2 Τμήμα Νεφρολογίας, Αιμοκάθαρσης και Μεταμοσχεύσεων, International Renal Research Institute of Vicenza, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italy, 3 Department of Health Science, Section of Anesthesiology and Intensive Care, University of Florence, Florence, Italy, 4 Institute for Lung Health, Justus-Liebig-University Member of Germany, Giessen, Πανεπιστήμια του Giessen and Marburg Lung Center, Giessen, Γερμανία, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Germany, 7 Institute of Laboratory Medicine and Pathobochemistry, Molecular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germany, 8 Sechenov First An Moscow State University Careesiology9, Medicine and Pain Therapy, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Giessen and Marburg, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germany, 10Department of Lung Development and Remodelling, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Γερμανία, 11Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal, UniversitySaarburg, UniversitySaarmburg, Γερμανία, 12Μεταφραστική Καρδιονεφρική Ιατρική, Πανεπιστήμιο Saarland, Homburg/Saar, Γερμανία και 13 Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο της Πάντοβα, Πάντοβα, Ιταλία

*Αυτοί οι συγγραφείς είναι από κοινού τελευταίοι συγγραφείς.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η συσχέτιση των νεφρικών δεικτών με τη νεφρική ανάκαμψη μετά από οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και την εξέλιξη σε χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) μετά τη νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19) είναι ανεξερεύνητη. Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα είναι τα κύτταρα που επηρεάζονται περισσότερο από το AKI που σχετίζεται με τον COVID-19, σε συμφωνία με άλλες μορφές AKI σε κρίσιμη ασθένεια [1, 2]. Η μη προσαρμοστική αποκατάσταση των τραυματισμένων σωληναρίων μετά την ΑΚΙ μπορεί να προκαλέσει επίμονη κερδοφόρα σηματοδότηση και καθυστερημένη επίλυση της φλεγμονής κατά μήκος πολλαπλών οδών που οδηγούν τη νεφρική σωληναρισιακή διάμεση ίνωση και ως εκ τούτου προοδευτική ΧΝΝ [3].

Cistanche τονωτικό νεφρό

(Η σύγχρονη φαρμακολογική έρευνα, Cistanche deserticola, γνωστή ως τζίνσενγκ της ερήμου, και είναι ασφαλής για το cistanche. Μπορεί να διεγείρει την ορμόνη της υπόφυσης-επινεφριδίων, να βελτιώσει την ανοσοποιητική λειτουργία και να ενισχύσει τη φαγοκυτταρική ικανότητα των μονοπύρηνων μακροφάγων. Το deserticola μπορεί επίσης να έχει τη λειτουργία της ρύθμισης της ενδοκρινικής λειτουργίας και της προστασίας της νεφρικής λειτουργίας.

Το ουροποιητικό dickkopf-3 (uDKK3) είναι ένας πρόσφατα περιγραφόμενος νέος δείκτης εξέλιξης της ΧΝΝ σε διάφορες αιτίες της ΧΝΝ [4, 5]. Το DKK3 είναι μια εκκρινόμενη γλυκοπρωτεΐνη που προέρχεται από το νεφρικό σωληναριακό επιθήλιο που προκαλείται από το στρες και επάγει τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση μέσω της δράσης της στην κανονική οδό σηματοδότησης Wnt-κατενίνης [5]. Η αναλογία πρωτεΐνης ούρων: κρεατινίνη, αλβουμίνη: αναλογία κρεατινίνης (ACR) και αναλογία α1-μικροσφαιρίνης: κρεατινίνης (a1MGCR) αξιολογούνται συνήθως δείκτες σπειραματικής δυσλειτουργίας/βλάβης και δυσλειτουργίας των σωληναρίων στη ΧΝΝ [6]. υψηλότερα επίπεδα έχουν επίσης συσχετιστεί με ανεπιθύμητες εκβάσεις στον COVID-19 [2]. Αντίστοιχα, αξιολογήσαμε τον ρόλο των νεφρικών δεικτών για την παρακολούθηση της μετέπειτα εκτιμώμενης μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19.

ΣΥΝΤΟΜΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ

Αυτή είναι η δεύτερη αναφορά μιας εν εξελίξει προοπτικής, παρατήρησης, εθνικής, μονοκεντρικής μελέτης που διερευνά τη χρονική εξέλιξη των νεφρικών δεικτών σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. Στην παρούσα μελέτη, οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν εάν συναίνεσαν στη σύνδεση με διοικητικά δεδομένα για μακροχρόνια παρακολούθηση. Το πρωτόκολλο εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή δεοντολογίας (ΑΖ 58/20) και ήταν σύμφωνο με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Οι συμμετέχοντες ή οι νόμιμα εξουσιοδοτημένοι εκπρόσωποί τους παρείχαν γραπτή συγκατάθεση μετά από ενημέρωση. Η μελέτη καταχωρήθηκε στο ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Μια μείωση του eGFR (χρησιμοποιώντας την εξίσωση Χρόνιας Νεφροπάθειας Επιδημιολογίας Συνεργασίας) 6 μήνες μετά την εισαγωγή ορίστηκε ως μείωση του eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Δείγματα ούρων κηλίδας συλλέγονταν καθημερινά κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο [η uDKK3 και η ιντερλευκίνη ούρων (IL)-6 συλλέγονταν τρεις φορές την εβδομάδα] έως την ημέρα εξόδου και κατά την παρακολούθηση εξωτερικών ασθενών 3 και 6 μήνες μετά την εισαγωγή. Λεπτομερείς μέθοδοι (συμπεριλαμβανομένης της λογικής για τις τιμές αποκοπής) περιγράφονται στα Συμπληρωματικά δεδομένα.

Εκχύλισμα Cistanche σε σκόνη-τόνοςενδεικτικό νεφρό

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche για νεφρική νόσο

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ΒΑΣΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Από 66 ασθενείς έως τις 9 Νοεμβρίου 2020, νεφρικές παράμετροι έως και 6 μήνες μετά την εισαγωγή (αριθμοί μεγέθους δείγματος για βασικά χρονικά σημεία που παρέχονται στα Συμπληρωματικά δεδομένα, Πίνακας S1) ήταν διαθέσιμες για 55 ασθενείς (83,3%· οι υπόλοιποι 11 ασθενείς πέθαναν στο νοσοκομείο). Οι ασθενείς με μείωση του eGFR κατά 5 mL/min/1,73 m2 είχαν περισσότερες πιθανότητες να είναι μεγαλύτεροι και να έχουν υπέρταση, διαβήτη, ΧΝΝ, στεφανιαία νόσο και υψηλότερες βαθμολογίες βαρύτητας της νόσου κατά την εισαγωγή (Συμπληρωματικά δεδομένα, Πίνακας S2). Οι ασθενείς με μείωση του eGFR κατά 5 mL/min/1,73 m2 είχαν περισσότερες πιθανότητες να εισαχθούν στη μονάδα εντατικής θεραπείας, να αναπτύξουν AKI (63,2% έναντι 5,6%), να χρειαστούν επεμβατικό μηχανικό αερισμό κατά τη διάρκεια της παραμονής στο νοσοκομείο, να λάβουν πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη ή βανκομυκίνη και να έχουν μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας δεδομένων (Sup3).

Το χρονικό προφίλ των νεφρικών παραμέτρων μεταξύ των δύο ομάδων ήταν σημαντικά διαφορετικό (Πίνακας 1). Οι ασθενείς με επακόλουθη υψηλότερη έναντι χαμηλότερης μείωσης του eGFR είχαν υψηλότερες τιμές SCr εισαγωγής σε σύγκριση με την αρχική τιμή, πιθανότατα λόγω του υψηλότερου ποσοστού ασθενών που παρουσίαζαν AKI κατά την εισαγωγή (36,8% έναντι 2,8%). Την Ημέρα 31 μετά την εισαγωγή, και οι δύο ομάδες εμφάνισαν μειωμένο SCr σε σύγκριση με την αρχική τιμή, που πιθανότατα αντανακλά μειωμένη μυϊκή μάζα που σχετίζεται με κρίσιμη ασθένεια, προκαλώντας υπερεκτίμηση του eGFR. Η κυστατίνη C θεωρείται πιο ακριβής δείκτης για την εκτίμηση του GFR, αλλά τα σχετικά υψηλά επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε σύγκριση με το SCr μπορεί να έχουν επηρεαστεί, τουλάχιστον εν μέρει, από τη φαρμακευτική αγωγή υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών τις Ημέρες 7 και 31 μετά την εισαγωγή (Πίνακας 1). Πρέπει να σημειωθεί ότι 40 ασθενείς (72,7%) προσλήφθηκαν πριν από την έκδοση της καθοδήγησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας για τα κορτικοστεροειδή για τον COVID- 19, κάτι που αντικατοπτρίζεται στη χαμηλή συνολική συνταγή. Συγκεκριμένα, ενώ οι ασθενείς με υψηλότερη πτώση του eGFR είχαν υποστεί μεγαλύτερη βλάβη και υψηλότερα επίπεδα λειτουργικών δεικτών, οι ασθενείς με χαμηλότερη μείωση του eGFR εμφάνισαν ταχεία ομαλοποίηση μετά την Ημέρα 7 μετά την εισαγωγή. Επιπλέον, η προηγούμενη ομάδα εμφάνισε ένα διακριτό διφασικό μοτίβο των επιπέδων uDKK3 και ούρων IL-6, με μεγαλύτερο διαχωρισμό την Ημέρα 31 (Εικόνα 1).

Στους 6 μήνες μετά την εισαγωγή, μόνο οι μέσες τιμές a1MGCR και uDKK3 παρέμειναν αυξημένες στην ομάδα της υψηλότερης πτώσης του eGFR. Επιπλέον, ενώ η μέση uDKK3 στην ομάδα μείωσης του χαμηλότερου eGFR ήταν στο κατώτερο όριο ανίχνευσης, αυτή στην ομάδα της υψηλότερης πτώσης eGFR παρέμεινε αυξημένη και ήταν συγκρίσιμη με αυτή άλλων πληθυσμών με προοδευτική ΧΝΝ [4]. Τα διαγράμματα spline των νεφρικών και φλεγμονωδών παραμέτρων κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης φαίνονται στα Συμπληρωματικά δεδομένα, Εικόνα S1.

Σούπερμαν βότανα σιστάνι-τονίζωνεφρό

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Μεταξύ των επιζώντων του COVID-19, η βραχυπρόθεσμη εξέλιξη της νεφρικής λειτουργίας συσχετίστηκε με παρατεταμένη μεγαλύτερη βλάβη και υψηλότερα επίπεδα λειτουργικών δεικτών με ένα κυρίως σωληνάριο στην αρχική φάση (έως και 7 ημέρες μετά την εισαγωγή). Ωστόσο, τα διφασικά μοτίβα uDKK3 και ούρων IL-6 σε ασθενείς με υψηλότερη μείωση του eGFR υποδηλώνουν την ανάπτυξη ενός επάλληλου τραυματισμού «δευτέρου χτυπήματος» σε ανεπίλυτο AKI, συμβάλλοντας δυνητικά σε παρατεταμένο ή/και προοδευτικό σωληναριακό στρες και νεφρική φλεγμονή, με αποτέλεσμα δυσπροσαρμοστική αποκατάσταση και μετάβαση AKI-CKD. Η παρατεταμένη ανύψωση uDKK3 στους 6 μήνες μπορεί να υποδηλώνει χρονισμό οξείας σωληναριακής βλάβης. Οι κοινώς χρησιμοποιούμενοι δείκτες ούρων (π.χ. a1MGCR, ACR) μπορεί να είναι λιγότερο κατάλληλοι για τη διάκριση ασθενών με προοδευτική ΧΝΝ μετά την COVID-19.

Οφέλη του cistanche tubulosa-tonifyiτου νεφρού

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >Το 50% των ασθενών έλαβαν εξιτήριο νωρίτερα και δεν ήταν διαθέσιμοι για επισκέψεις εξωτερικών ασθενών εκείνη την ημέρα (π.χ. λόγω αποκατάστασης). Τα παρατηρούμενα διφασικά μοτίβα uDKK3 και ούρων IL-6 δείχνουν σύμφωνα με την προηγούμενη βιβλιογραφία [3]-ότι ένα δεύτερο κύμα τραυματισμού που επιτίθεται σε μη επιλυμένο AKI μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα παθοφυσιολογικό μέσο μετάβασης από AKI-CKD. Η αιτιολογία του διφασικού προτύπου είναι άγνωστη, αλλά περιλαμβάνει παράγοντες πέρα ​​από τη συστηματική φλεγμονή, καθώς η υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη δεν εμφάνισε τέτοιο μοτίβο. Η ενεργοποίηση σηματοδότησης Wnt–κατενίνης προάγει την εξέλιξη της ΧΝΝ μετά από πειραματική AKI μέσω ενεργοποίησης ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έκφρασης κυτοκίνης που προκαλείται από στρες (π.χ. IL-6 και IL-8) σε σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, ανεξέλεγκτης ενεργοποίησης ινοβλαστών και εξωκυτταρικής απομάκρυνσης.

Τζίνσενγκ της ερήμου-τονίζωνεφρό

Αν και η παρατεταμένη ενεργοποίηση της σηματοδότησης Wnt-κατενίνης θεωρείται επιζήμια και προάγει τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση, η παροδική ενεργοποίηση πιστεύεται ότι είναι ευεργετική με τον μετριασμό του αρχικού τραυματισμού και την επιτάχυνση της επακόλουθης ανάρρωσης μετά από AKI [9, 10]. Έτσι, τα επίμονα αυξημένα επίπεδα uDKK3 μπορεί να υποδηλώνουν συνεχές σωληναριακό «στρές» που οδηγεί σε προοδευτική νεφρική ίνωση ανεξάρτητα από τον τύπο της ΧΝΝ. Συγκεκριμένα, ο βαθμός στον οποίο η διαμεσολαβούμενη από τον COVID-19 ανισορροπία του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης μπορεί να συμβάλλει στην ενεργοποίησή του είναι άγνωστος. Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες με μεγάλες περιόδους παρακολούθησης για να διευκρινιστεί ο ρόλος του uDKK3 για την παρακολούθηση της μετάβασης AKI-CKD μετά τον COVID-19.

ΔΟΚΙΜΑΣΤΙΚΗ ΕΓΓΡΑΦΗ

Πληροφορίες εγγραφής κλινικής δοκιμής: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

Συμπληρωματικά δεδομένα είναι διαθέσιμα στο NDT Online.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Οι συγγραφείς ευχαριστούν το νοσηλευτικό προσωπικό των ιατρικών και χειρουργικών μονάδων εντατικής θεραπείας και των εξωτερικών ιατρείων για τη σκληρή δουλειά και τη δέσμευσή τους για την ευημερία των ασθενών. Χωρίς την υποστήριξή τους, αυτό το έργο δεν θα ήταν δυνατό.

ΕΙΚΟΝΑ 1: (Α) Αναλογία λευκωματίνης: κρεατινίνης, (Β) a1MGCR, (C) αναλογία DKK3:κρεατινίνης και (D) IL-6 επίπεδα απέκκρισης στα ούρα που διαστρωματώνονται με eGFR μειώνονται 6 μήνες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο. Το σχήμα απεικονίζει τα επίπεδα βιοδεικτών σε ασθενείς με COVID-19 τις Ημέρες 0 (ημέρα εισαγωγής στο νοσοκομείο), 7, 31 και 180 μετά την εισαγωγή, στρωματοποιημένα με μείωση του eGFR (μπλε γραμμή<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Werion Α, Belkhir L, Perrot Μ et al. Ο SARS-CoV-2 προκαλεί μια συγκεκριμένη δυσλειτουργία του εγγύς νεφρικού σωληνίσκου. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τον COVID-19: συναινετική αναφορά της 25ης Ομάδας Εργασίας για την Ποιοτική Πρωτοβουλία Οξύ Νόσων (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Πρόοδος μετά το AKI: κατανόηση των δυσπροσαρμοστικών διαδικασιών αποκατάστασης για την πρόβλεψη και τον εντοπισμό θεραπειών. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki Μ et al. Το Dickkopf-3 (DKK3) στα ούρα εντοπίζει ασθενείς με βραχυπρόθεσμο κίνδυνο απώλειας του eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Ουρική Dickkopf-3 και νεφρική βλάβη που σχετίζεται με σκιαγραφικό. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Νεφρική νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων Ομάδα Εργασίας ΧΝΝ. KDIGO 2012 Οδηγία κλινικής πρακτικής για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Το Tubular Dickkopf-3 προάγει την ανάπτυξη νεφρικής ατροφίας και ίνωσης. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Η ειδική για τους ινοβλάστες σηματοδότηση βήτα-κατενίνης υπαγορεύει το αποτέλεσμα της ΑΚΙ. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Το μακροφάγο Wnt7b είναι κρίσιμο για την επισκευή και την αναγέννηση των νεφρών. Proc Natl Acad Sci ΗΠΑ 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Η ειδική για τα σωληνάρια αφαίρεση της ενδογενούς βήτα-κατενίνης επιδεινώνει την οξεία νεφρική βλάβη σε ποντίκια. Kidney Int 2012; 82: 537–547