Δομικές και λειτουργικές γνώσεις για τον πολυμορφισμό των ινιδίων συνουκλεΐνης Μέρος 4

7. Διαχωρισμός Φάσεων και Πυρήνωση: Μοριακή Βάση Πολυμορφισμού Ινιδίων

Αμέσως μετά την ανακάλυψη ότι η συσσώρευση -Syn δεν συνδέεται μόνο με το PD αλλά και το MSA και το DLB, ο βασικός ερευνητικός τομέας επικεντρώθηκε κυρίως στην κατανόηση της ικανότητας μιας πρωτεΐνης να προκαλεί κλινικά και παθολογικά ποικίλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Καθώς μεγαλώνετε, μπορεί να διαπιστώσετε ότι η μνήμη σας δεν είναι τόσο καλή όσο όταν ήσασταν παιδί. Μερικές φορές μπορεί να νιώθετε ακόμη και ότι ο εγκέφαλός σας είναι «σκουριασμένος» και είναι δύσκολο να θυμάστε νέες πληροφορίες. Τι μπορεί όμως να γίνει για να βελτιωθεί αυτή η κατάσταση; Έρευνες των τελευταίων ετών έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ MSA (σύμπλεγμα ντοπαμίνης-σακχαρίτη) και μνήμης.

Το MSA είναι ένα νευρικό κύκλωμα που περιλαμβάνει τον νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη. Η ντοπαμίνη είναι ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο και σχετίζεται με τα συναισθήματα, τα κίνητρα και την κίνηση. Οι ηλιόλιθοι είναι πυρήνες στον εγκέφαλο που ελέγχουν την κίνηση και συντονίζουν την κίνηση. Η σχέση με την ντοπαμίνη είναι ότι όταν το βασικό σώμα διεγείρεται από ντοπαμίνη, θα αυξήσει τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων του εγκεφάλου, προάγοντας έτσι το σχηματισμό και την εδραίωση της μνήμης.

Η έρευνα δείχνει ότι το MSA μπορεί να ενεργοποιηθεί και να διεγερθεί μέσω ψηφιακών παιχνιδιών, μουσικής προπόνησης, σωματικής άσκησης και κοινωνικής αλληλεπίδρασης. Αυτές οι μέθοδοι μπορούν να ενισχύσουν τη σύνδεση με το εγκεφαλονωτιαίο υγρό αυξάνοντας την απελευθέρωση ντοπαμίνης. Για παράδειγμα, στατικές ασκήσεις εγκεφάλου, όπως το Sudoku και τα σταυρόλεξα, έχουν αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τις δεξιότητες μνήμης. Η μουσική εκπαίδευση έχει επίσης αποδειχθεί ότι διεγείρει τα κυκλώματα MSA και ενισχύει τις ικανότητες μνήμης. Επιπλέον, η σωματική άσκηση και η κοινωνική αλληλεπίδραση έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχουν θετικό αντίκτυπο στην ενεργοποίηση του MSA, προάγοντας έτσι την υγεία του εγκεφάλου και τη βελτίωση της μνήμης.

Συνοψίζοντας, δεδομένου ότι οι δραστηριότητες MSA έχουν θετικό αντίκτυπο στη μνήμη, η εύρεση και η συμμετοχή σε δραστηριότητες που διεγείρουν το MSA είναι ένα σημαντικό βήμα για τη βελτίωση της μνήμης. Η σωματική δραστηριότητα, η συμμετοχή σε κοινωνικές δραστηριότητες και η εκμάθηση νέων δεξιοτήτων μπορούν να ενεργοποιήσουν και να τονώσουν το κύκλωμα MSA, προάγοντας έτσι τη βελτίωση της υγείας του εγκεφάλου και της μνήμης. Ας ξεκινήσουμε από τώρα και ας συμμετέχουμε ενεργά σε αυτές τις δραστηριότητες για να δώσουμε νέα ενέργεια και ζωντάνια στον εγκέφαλό μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Τα τελευταία χρόνια, η υπόθεση του στελέχους πριόν έχει αναδειχθεί ως η κύρια εξήγηση για την παρατηρούμενη μεταβλητότητα της νόσου στις συνουκλεινοπάθειες. Αν και μια σειρά από βιοφυσικά και βιολογικά δεδομένα υποστηρίζουν την ύπαρξη στελεχών -Syn [29,30,32-35,53], δεν είναι ακόμα σαφές πώς προέρχονται αυτά τα στελέχη και οι παράγοντες που οδηγούν τον σχηματισμό τους in vivo.

Η πιθανή απάντηση θα μπορούσε να βρίσκεται στην οριοθέτηση των μονοπατιών συσσωμάτωσης και στη διάκριση των μοριακών παραγόντων που κρύβονται πίσω από το σχηματισμό στελεχών. Ο σχηματισμός αμυλοειδούς δεν διέπεται μόνο από πρωτογενή πυρήνωση αλλά κυριαρχείται από δευτερογενή γεγονότα πυρήνωσης κατά το μεγαλύτερο μέρος της φάσης ανάπτυξης συσσωμάτωσης, όπως συζητήθηκε προηγουμένως [189].

Αυτή η δευτερεύουσα πυρήνωση περιλαμβάνει την επιμήκυνση νέων ινιδίων από τους υπάρχοντες σπόρους με τη στρατολόγηση μονομερών από το διάλυμα. Οποιεσδήποτε αλλαγές στις συνθήκες διάλυσης των ινιδίων τείνουν να μεταβάλλουν τον ρυθμό πρωτογενών και δευτερογενών γεγονότων πυρηνοποίησης [188,189]. Για παράδειγμα, το όξινο pH ενισχύει τη σύνδεση των μονομερών -Syn στην επιφάνεια του ινιδίου, αυξάνοντας έτσι τους ρυθμούς δευτερογενούς πυρήνωσης [189,302].

Δεδομένου ότι η επαγόμενη από τους σπόρους πολλαπλασιασμός των συσσωματωμάτων αποδίδεται στον κατακερματισμό και την επιμήκυνση των σπόρων των ινιδίων, αυτό μας οδηγεί να υποθέσουμε ότι το φαινόμενο του στελέχους είναι, τουλάχιστον εν μέρει, συνέπεια δευτερογενούς πυρήνωσης. Επιπλέον, πολλά είδη συνυπάρχουν σε διαφορετικά στάδια της κινητικής συσσωμάτωσης [17,303,304], υποδηλώνοντας τη συμμετοχή ενδιάμεσων συσσωμάτωσης στην υπαγόρευση του πολυμορφισμού.

Η χαρτογράφηση του διαμορφωτικού χώρου του μονομερούς -Syn αποκαλύπτει έναν δομικό υποπληθυσμό του μονομερούς -Syn που προάγει τη σύνδεσή του με μεμβράνες και προκαλεί το σχηματισμό διαφόρων ολιγομερών και ινιδίων [170].

Το εργαστήριό μας έδειξε πρόσφατα ότι η ετερογενής πυρήνωση κατά τη διάρκεια της οδού συσσωμάτωσης αποτελεί τη βάση της προέλευσης του πολυμορφισμού [252]. Δημιουργήσαμε δύο διαφορετικά πολύμορφα, HMFs (Helix matured fibrils) και PMFs (Pre-matured fibrils), από τα ενδιάμεσα συσσωμάτωσης που σχηματίστηκαν κάτω από τις ίδιες συνθήκες συναρμολόγησης.

Τα PMF δεν έχουν σταθερό πυρήνα αμυλοειδούς και διαθέτουν περιεκτικότητα σε τυχαία πηνία μαζί με στοιχεία φύλλου. Επιπλέον, το δομημένο φύλλο από τα υπολείμματα 74-79 απουσιάζει από τον τομέα NAC του (υπολείμματα 65-80), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα PMF είναι λιγότερο διατεταγμένα ινίδια τύπους. Αντίθετα, τα μορφολογικά και δομικά διακριτά HMF είναι πιο συμπαγή και καλά διατεταγμένα με σταθερό πυρήνα ινιδίων [252].

Αυτά περιέχουν πολύ εκτεθειμένες υδρόφοβες επιφάνειες και είναι δυνητικά πιο τοξικά από τα λιγότερο διατεταγμένα PMF. Αυτά τα πολύμορφα εμφανίζουν όχι μόνο δομικές διαφορές αλλά και διαφορετικές βιολογικές δραστηριότητες [252].

Μια παρόμοια μελέτη που περιελάμβανε την ταυτοποίηση των ενδιαμέσων συσσωμάτωσης παρουσία μιας μεμβράνης φωσφολιπιδίου αποκάλυψε ότι τα προϊνώδη είδη περιέχουν δύο περιοχές βρόχου με υπολείμματα 57 έως 61 και 71 έως 80 [305]. Αυτά τα ενδιάμεσα στη συνέχεια αναδιατάσσονται σε ινώδη είδη με το μεγαλύτερο μέρος της περιοχής NAC και το Ν-άκρο (υπολείμματα 38-80) να αποτελούν μέρος της τελικής διαμόρφωσης ινιδίων [305].

Έχουν επίσης αναφερθεί μελέτες με συσσωματώματα A , PrP και tau, όπου προκύπτουν διακριτές βιολογικές ιδιότητες λόγω δομικών διαφορών μεταξύ των πολύμορφων [28,306-309]. Για παράδειγμα, μορφολογικά και δομικά διαφορετικά ινίδια Α που σχηματίζονται υπό συνθήκες ηρεμίας και ανάδευσης δείχνουν σημαντικές διαφορές στην τοξικότητα των πρωτογενών νευρώνων, με τα ινίδια σε ηρεμία να είναι πιο τοξικά σε σύγκριση με άλλα [28].

Μια σειρά από δομικά διαφορετικές διαμορφώσεις PrPSc εμφανίζει τροπισμό του κυττάρου ξενιστή, με ένα συγκεκριμένο σύνολο στελεχών που στοχεύουν κατά προτίμηση νευρώνες, αστροκύτταρα ή ακόμα και τα δύο [307,308]. Έτσι, τα στελέχη -Syn που προκύπτουν από την ετερογενή πυρήνωση στην οδό συσσωμάτωσης μπορεί να προκαλέσουν παραλλαγές στην κλινική και παθολογική οδό παρουσιάζοντας μεταβλητή κυτταροτοξικότητα και διαφορετικές ιδιότητες που μοιάζουν με πριόν (Εικόνα 5).

Πρόσφατα, η εξέλιξη της έννοιας της συσσωμάτωσης πρωτεϊνών σε ένα πιο θεμελιώδες φαινόμενο, δηλαδή τον διαχωρισμό υγρής-υγρής φάσης (LLPS), έχει επηρεάσει σημαντικά το πεδίο και οδήγησε την έρευνα σε μια νέα κατεύθυνση [310-314]. Οι πρωτεΐνες επωάζονται σε διάφορες συνθήκες, για παράδειγμα, συνθήκες pH, θερμοκρασίας και αλατιού [315-317].

Τα συμβάντα διαχωρισμού φάσεων προωθούνται παρουσία μοριακών συσσωρευτών, όπως η πολυαιθυλενογλυκόλη, η δεξτράνη ή η φικολόλη, που βοηθούν στην αύξηση της τοπικής συγκέντρωσης πρωτεΐνης και διευκόλυνση του σχηματισμού σταγονιδίων [315-318]. Στη συνέχεια, η δυναμικότητα, η ωρίμανση και το προφίλ συσσωμάτωσης διερευνώνται χρησιμοποιώντας έναν μοναδικό συνδυασμό βιοφυσικών, βιοχημικών και φασματοσκοπικών μεθόδων [315,317].

Τα φαινόμενα διαχωρισμού φάσεων διαφόρων αμυλοειδογόνων πρωτεϊνών έχει αποδειχθεί ότι προηγούνται της συσσωμάτωσης και του σχηματισμού ινιδίων. Έχει προταθεί ότι η παρουσία περιοχών ενδογενούς διαταραχής (IDRs), περιοχών που μοιάζουν με πριόν (PLD) και τομέων χαμηλής πολυπλοκότητας (LCD) προάγουν τον σχηματισμό συμπυκνωμάτων διαχωρισμένων φάσεων των αμυλοειδογόνων πρωτεϊνών [310,315,316,319,320].

Το εργαστήριό μας έδειξε πρόσφατα ότι το LLPS του -Syn είναι κρίσιμο γεγονός στην πρώιμη φάση υστέρησης και προηγείται της συσσώρευσής του υπό συνθήκες διαχωρισμού φάσης (παρουσία συνωστισμού, στρεσογόνοι παράγοντες, συμπαράγοντες αμυλοειδούς, κ.λπ.) [315].

Η εμφάνιση αυτών των διαχωρισμένων σε φάση σταγονιδίων στη φάση υστέρησης της κινητικής συσσωμάτωσης υποδηλώνει ότι τα LLPs μπορεί να ενισχύσουν τα γεγονότα πυρήνωσης αυξάνοντας την τοπική συγκέντρωση των μορίων πρωτεΐνης [315,320]. Επιπλέον, τα διαχωρισμένα σε φάση σταγονίδια -Syn υφίστανται μετάβαση από υγρό σε στερεό με το χρόνο και καταλήγουν στο σχηματισμό αμυλοειδούς υδρογέλης [315].

Αυτές οι αμυλοειδείς υδρογέλες είχαν προηγουμένως αποδειχθεί ότι παγιδεύουν κυτταροτοξικά ολιγομερή και ινίδια [321], υποδεικνύοντας την πιθανότητα ότι τα ινίδια που σχηματίζονται μέσω LLPS θα μπορούσαν να είναι τοξικά. Ωστόσο, υπό κανονικές συνθήκες συναρμολόγησης (χωρίς διαχωρισμό φάσεων), τα -Syn ινίδια εμφανίζουν πολύ μικρή ή καθόλου κυτταροτοξικότητα [322,323]. Αυτό υποδηλώνει ότι τα ινίδια που σχηματίζονται υπό συνθήκες διαχωρισμού φάσης και μη διαχωρισμού φάσης μπορεί να είναι διαφορετικά.

Επιπλέον, ο σχηματισμός ινιδίων σε αραιά διαλύματα (γνωστό ότι συμβαίνει μέσω πρωτογενούς και δευτερογενούς πυρήνωσης) [189] και ότι εντός των συμπυκνωμάτων (μέσω LLPS) δεν είναι αμοιβαία αποκλειόμενα γεγονότα [324], αλλά διαφορετικά μονοπάτια συσσωμάτωσης μπορούν να οδηγήσουν στο σχηματισμό διαφορετικών ινιδίων (Εικόνα 6).

Για παράδειγμα, η TDP-43, μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στο ALS/FTD, υφίσταται μαρμαρυγή με ή χωρίς LLPS. Ωστόσο, η κινητική της μαρμαρυγής και στις δύο περιπτώσεις είναι διαφορετική, υποδηλώνοντας τη συμμετοχή πολύπλοκων διεργασιών στην μαρμαρυγή παρουσία LPS [329].

Ως εκ τούτου, θα ήταν πολύ σημαντικό να τεθούν μερικές ερωτήσεις όπως εάν τα ινίδια που σχηματίζονται με ή χωρίς διαχωρισμό φάσεων είναι δομικά και λειτουργικά διακριτά μεταξύ τους ή, με απλά λόγια, παρουσιάζουν πολυμορφισμό ινιδίων. Εάν διαφορετικές συνθήκες LLPS ή μεταλλάξεις έχουν κάποιο ρόλο στον καθορισμό της συμπεριφοράς του στελέχους των σχηματιζόμενων ινιδίων -Syn;

Για παράδειγμα, οι παθογόνες μεταλλάξεις στο FUS έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζουν διαφορετικές βιοφυσικές ιδιότητες σε σύγκριση με την πρωτεΐνη άγριου τύπου [327]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι, όπως και σε συνθήκες μη διαχωρισμού φάσης, όπου διαφορετικές συνθήκες διαλύματος δημιουργούν πολύμορφα [29], τα ινίδια που σχηματίζονται κάτω από τις διαφορετικές συνθήκες διαχωρισμού φάσης θα μπορούσαν επίσης να είναι διαφορετικά (Εικόνα 7).

Για παράδειγμα, η φάση -Syn που διαχωρίζεται κάτω από διαφορετικές συνθήκες, όπως η παρουσία PTMs, οικογενείς μεταλλάξεις, μικρά μόρια ή μεταλλικά ιόντα, μπορεί να δείξει πολυμορφισμό και να σχηματίσει διαφορετικούς τύπους ινιδίων (Εικόνα 7).

Ωστόσο, αυτό το φαινόμενο δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί καθώς θα χρειαζόταν εκτενές χαρακτηρισμό των ινιδίων που σχηματίζονται μέσα στα σταγονίδια. Πιστεύουμε ότι η συνύπαρξη διαμορφωτικά διακριτών ενδιάμεσων ειδών και πλήθος οδών συσσωμάτωσης που παρατηρούνται με ή χωρίς LLPS θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση της προέλευσης του πολυμορφισμού .

Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα σε αυτό το πεδίο για να σκιαγραφηθεί η συμβολή της ετερογενούς πυρήνωσης και των πολλαπλών οδών συσσωμάτωσης στον πολυμορφισμό των ινιδίων. Η ανάπτυξη και η εφαρμογή διαφόρων βιοφυσικών τεχνικών θα μπορούσε να μας βοηθήσει να αποκτήσουμε διορατικές πληροφορίες σχετικά με τα μοριακά συμβάντα που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του LLPS και την επακόλουθη ωρίμανση των σταγονιδίων.

8. Κλινικές και Θεραπευτικές Επιπτώσεις του Πολυμορφισμού

Οι μελέτες που συζητήθηκαν στην ανασκόπηση παρέχουν πειστικές αποδείξεις ότι το -Syn μπορεί να σχηματίσει ποικίλα πολύμορφα με διακριτές δομικές και βιολογικές ιδιότητες. Παρόμοια με τα πριόν, όπου κάθε ασθένεια πριόν κωδικοποιείται από μια ξεχωριστή διαμόρφωση της λανθασμένα διπλωμένης πρωτεΐνης, κάθε συνουκλεινοπάθεια συνδέεται επίσης πιθανώς με μια μοναδική δομή -Syn.

Ωστόσο, διαφορετικές δομές ινιδίων για την ίδια πρωτεΐνη θέτουν αρκετές προκλήσεις στην ανάπτυξη φαρμάκων κατά των νευροεκφυλιστικών διαταραχών. Θεραπείες όπως η ανοσοθεραπεία θα ήταν ιδιαίτερα ειδικές για ένα συγκεκριμένο στέλεχος, αλλά μπορεί να μην αναγνωρίσουν ένα διαφορετικό. Ομοίως, η ανάπτυξη μικρών θεραπευτικών μορίων ή φαρμάκων για τον αποκλεισμό ή την επιβράδυνση της διαδικασίας συσσωμάτωσης πρωτεϊνών πρέπει να ελέγχεται για πολλαπλές διαμορφώσεις. Λαμβάνοντας υπόψη την πολυπλοκότητα των ινιδίων και τον πολυμορφισμό τους, η στόχευση του μονομερούς -Syn θα μπορούσε να είναι μια επιλογή.

Ωστόσο, αυτό είναι επίσης δύσκολο λόγω της εγγενώς διαταραγμένης φύσης της πρωτεΐνης. Παρά αυτές τις προκλήσεις, η ανίχνευση και ο χαρακτηρισμός των στελεχών που προέρχονται από ασθενείς -Syn θα ανοίξει ένα παράθυρο ευκαιριών για βαθύτερη κατανόηση και χαρακτηρισμό των συννουκλεινοπαθειών. Θα διευκολύνει την ανάπτυξη νέων θεραπειών και πιο ισχυρών συστημάτων ταξινόμησης των συνουκλεϊνοπαθειών.

Σε αυτό το πλαίσιο, πολύ ευαίσθητες τεχνικές όπως το PMCA [330], η δοκιμασία μετατροπής που προκαλείται από σεισμό σε πραγματικό χρόνο (RT-QuIC) [331] και ο επαγωγέας έκρηξης HANDaiamyloid (HANABI) [332] έχουν συμβάλει σημαντικά στην ενίσχυση των συναθροίσεων από το ΕΝΥ ασθενών εγκεφάλους. Τα PMCA και RT-QuIC έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διάκριση μεταξύ στελεχών PD/MSA και PD/DLB που προέρχονται από ασθενείς -Syn, αντίστοιχα [52,333].

Η χρήση αυτών των τεχνικών θα βοηθούσε στην παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου με την πάροδο του χρόνου και θα βοηθούσε στην πρώιμη και ειδική διάγνωση των συνουκλεϊνοπαθειών. Επιπλέον, οι κλινικές και παθολογικές διαφορές και η ετερογένεια από ασθενή σε ασθενή που παρατηρείται στην PD και σε συναφείς διαταραχές μπορεί να επηρεάσουν τον τρόπο με τον οποίο πρέπει να αντιμετωπίζονται οι ασθενείς με συνουκλεϊνοπάθεια. Από τώρα, όλοι οι ασθενείς με PD λαμβάνουν τον ίδιο τύπο θεραπείας και δεν γίνεται διάκριση μεταξύ των ασθενών ανάλογα με τον τρόπο με τον οποίο έχουν αποκτήσει τη νόσο και τα συμπτώματα που παρουσιάζουν.

Ως εκ τούτου, αναμένουμε ότι τα φάρμακα και οι θεραπευτικοί παράγοντες που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν παθογόνα είδη -Syn μπορεί να περιλαμβάνουν τη χρήση είτε ενός φαρμάκου που βασίζεται σε απλή διαμόρφωση είτε ενός κοκτέιλ φαρμάκων ενάντια σε διάφορα πολύμορφα ή στελέχη που κατοικούνται στον ασθενή ανθρώπινο εγκέφαλο. Επιπλέον, αρκετές βασικές παράμετροι θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά περίπτωση, όπως το προφίλ της νόσου, τα παθολογικά και κλινικά συμπτώματα, οι τύποι και η φύση των στελεχών πρωτεΐνης που εμπλέκονται και ο ρυθμός εξέλιξης της νόσου κατά τη θεραπεία ασθενών με συνουκλεϊνοπάθειες.

Επομένως, ο εντοπισμός πιθανών θεραπευτικών στόχων και ο σχεδιασμός φαρμάκων που βασίζονται στη διαμόρφωση είναι το επόμενο μεγάλο βήμα προς την ανάπτυξη φαρμάκων κατά της PD και των σχετικών διαταραχών. Η δημιουργία της σύνδεσης μεταξύ της διάδοσης του στράιν και του φαινοτύπου της νόσου θα προσφέρει πολύτιμες γνώσεις για την ανάπτυξη αποτελεσματικών στρατηγικών για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Μια άλλη πρόκληση είναι η παροχή φαρμάκων στον εγκέφαλο για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών, που αντιμετωπίζουν κυρίως οπισθοδρομήσεις λόγω των περιοριστικών αιματοεγκεφαλικών φραγμών [32]. Έχουν γίνει πολυάριθμες προσπάθειες διανομής φαρμάκων μέσω νανοφορέων, μεθόδων άμεσης χορήγησης φαρμάκων, παροδικής διαταραχής του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και θεραπειών με βλαστοκύτταρα [33-37]. Ωστόσο, καμία από τις θεραπείες δεν μπόρεσε να ξεπεράσει πλήρως τις τρέχουσες προκλήσεις [32].

9. Τελικές παρατηρήσεις και ανοιχτές ερωτήσεις

Η συμπεριφορά του στελέχους που μοιάζει με prion του -Syn εξακολουθεί να είναι ένα αινιγματικό φαινόμενο. Είναι εκπληκτικό πώς μια μεμονωμένη πρωτεΐνη χωρίς καμία σωστή δομή μπορεί να διπλωθεί με πολλούς διαφορετικούς τρόπους και να υιοθετήσει διαμορφώσεις που οδηγούν σε διάφορες παθολογίες.

Πολλά αναπάντητα ερωτήματα χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση, ακόμη και μετά από μια εντυπωσιακή εργασία σε στελέχη πολυμορφών -Syn. Για παράδειγμα, τι οδηγεί τον σχηματισμό του στελέχους -Syn υπό δεδομένες κυτταρικές και περιβαλλοντικές συνθήκες; Πώς αυτά τα στελέχη στοχεύουν διαφορετικούς τύπους κυττάρων και περιοχές του εγκεφάλου; Τα στελέχη -Syn εξελίσσονται, αλλάζουν ή προσαρμόζονται με το χρόνο ανάλογα με τους ξενιστές παράγοντες;

Πώς η παρουσία άλλων πρωτεϊνών, προσδεμάτων, μεμβρανών ή συμπαραγόντων επηρεάζει το σχηματισμό του στελέχους; Τα στελέχη -Syn έχουν την ικανότητα να διασταυρώνονται μεταξύ τους και να οδηγούν σε μικτές παθολογίες; Τα στελέχη -Syn παρεμβαίνουν και εμποδίζουν τη διάδοση μεταξύ τους, όπως τα πριόν;

Είναι δυνατόν ή διαθέτουμε τεχνικές αρκετά ευαίσθητες ώστε να γίνεται διάκριση μεταξύ των στελεχών PD και MSA σε πρώιμο στάδιο της διάγνωσης; Λαμβάνοντας υπόψη την επέκταση του φαινομένου του στελέχους πριόν σε πολλές άλλες αμυλοειδογόνες πρωτεΐνες, μπορεί επίσης να είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τα βασικά μοριακά συμβάντα στη βιολογία του στελέχους και τις αποτελεσματικές στρατηγικές σχεδιασμού.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, SM, and SKM research (ανασκόπηση βιβλιογραφίας). SM;LG; RB και ASS? σύνταξη-πρωτότυπο προετοιμασία σχεδίου, SM; LG; RB και ASS? συγγραφή-κριτική και μοντάζ, SM; LG; RB; ASS και SKM? οπτικοποίηση, SM; διαχείριση έργου, SM και SKM. εποπτεία, SM και SKM. απόκτηση χρηματοδότησης, οι SKM, SM και SKM συνεισφέρουν εξίσου αντίστοιχους συγγραφείς. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το Τμήμα Βιοτεχνολογίας (DBT) [BT/PR22749/BRB/10/1576/2016], Κυβέρνηση της Ινδίας.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Ευχαριστίες: Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν το Τμήμα Βιοτεχνολογίας (DBT), την κυβέρνηση της Ινδίας για την οικονομική υποστήριξη. Ευχαριστούμε τον Pradeep Kadu για τη βοήθειά του στη δημιουργία φιγούρων. Η SM είναι ευγνώμων στην Επιτροπή Πανεπιστημιακών Χορηγιών της Ινδίας για την υποτροφία της.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Συντομογραφίες

-συνουκλεΐνη ( -Syn), νόσος του Πάρκινσον (PD), ατροφία πολλαπλού συστήματος (MSA), άνοια με σώμα Lewy (DLB), άνοια με νόσο του Πάρκινσον (PDD), σώματα Lewy (LBs), νευρίτες Lewy (LNs), νόσος Alzheimer (AD ), Γλοιακά κυτταροπλασματικά εγκλείσματα (GCIs), μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTMs), άγριου τύπου (WT), κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία (cryo-EM), φασματοσκοπία NMR στερεάς κατάστασης (ssNMR), ηλεκτρονική μικροσκοπία μετάδοσης (TEM), μικροσκοπία ατομικής δύναμης (AFM), κυκλικός διχρωμισμός (CD), ραχιαίος κινητικός πυρήνας του πνευμονογαστρικού νεύρου (DMV), εντερικό νευρικό σύστημα (ENS). -Συνουκλεΐνη ( syn); -συνουκλεΐνη ( -Syn); Πρωτεϊνική κυκλική ενίσχυση λανθασμένης αναδίπλωσης (PMCA); Διαχωρισμός φάσης υγρού-υγρού (LLPS).

Αναφορές

1. Spillantini, MG; Goedert, M. Οι άλφα-συνουκλεινοπάθειες: Νόσος Πάρκινσον, άνοια με σώματα Lewy και ατροφία πολλαπλών συστημάτων. Αννα. NY Acad. Sci. 2000, 920, 16–27. [CrossRef] [PubMed]

2. Spillantini, MG; Crowther, RA; Jakes, R.; Hasegawa, Μ.; Goedert, M. -Συνουκλεΐνη σε νηματοειδείς εγκλείσεις σωμάτων Lewy από τη νόσο του Πάρκινσον και την άνοια με σωμάτια Lewy. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 1998, 95, 6469–6473. [CrossRef] [PubMed]

3. Spillantini, MG; Schmidt, ML; Lee, VM; Trojanowski, JQ; Jakes, R.; Goedert, Μ. Α-συνουκλεΐνη σε σώματα Lewy. Nature 1997,388, 839–840. [CrossRef]

4. Galvin, JE; Lee, VM; Trojanowski, JQ Synucleinopathies: Κλινικές και παθολογικές επιπτώσεις. Αψίδα. Neurol. 2001, 58, 186–190.[CrossRef]

5. Mahul-Mellier, AL; Burtscher, J.; Maharjan, Ν.; Weerens, L.; Croisier, Μ.; Kuttler, F.; Leleu, Μ.; Knott, GW; Lashuel, HA Η διαδικασία σχηματισμού σώματος Lewy, και όχι απλώς η ινιδοποίηση άλφα-συνουκλεΐνης, είναι ένας από τους κύριους οδηγούς του νευροεκφυλισμού. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2020, 117, 4971–4982. [CrossRef] [PubMed]

6. Shahmoradian, SH; Lewis, AJ; Genoud, C.; Hench, J.; Moors, TE; Navarro, PP; Castano-Diez, D.; Schweighauser, G.; GraffMeyer, Α.; Goldie, KN; et al. Η παθολογία Lewy στη νόσο του Πάρκινσον αποτελείται από συνωστισμένα οργανίδια και λιπιδικές μεμβράνες. NatNeurosci. 2019, 22, 1099–1109. [CrossRef] [PubMed]

7. Ναύλοι, MB; Jagannath, S.; Lashuel, HA Αντίστροφη μηχανική Σώματα Lewy: Πόσο μακριά έχουμε φτάσει και πόσο μακριά μπορούμε να πάμε; Nat.Rev. Neurosci. 2021, 22, 111–131. [CrossRef] [PubMed]

8. Serpell, LC; Berriman, J.; Jakes, R.; Goedert, Μ.; Crowther, RA Η περίθλαση ινών συνθετικών νημάτων άλφα-συνουκλεΐνης δείχνει διασταυρούμενη βήτα διαμόρφωση παρόμοια με αμυλοειδές. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2000, 97, 4897–4902. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com