Αναστολείς συμμεταφορέων γλυκόζης νατρίου-2: Επίκεντρο στις ευνοϊκές επιδράσεις στα κλινικά αποτελέσματα πέρα ​​από τον διαβήτη Ⅱ

3. Μείωση του σωματικού βάρους

Οι πρώτες μελέτες που δοκίμασαν τις γλιφλοζίνες για αποτελεσματικότητα και ασφάλεια συνήθως ανέφεραν επίσης ααπώλεια σωματικού βάρους[38–41], ακόμη και αν όχι όλοι [42]. Οι γλιφλοζίνες διεγείρουνλιπόλυση,οξείδωση λιπιδίων, καικετογένεση, που βοηθά στη μείωση του σωματικού λίπους [43]. Η αλλαγή στη μικροχλωρίδα του εντέρου μπορεί να οδηγήσει εν μέρει στη μείωση του σωματικού βάρους. Αυτό αποδείχθηκε σε ποντίκια [44], αλλά όχι σε ανθρώπους [45].Απώλεια γλυκόζηςμειώνει τοθερμίδεςδιαθέσιμα στον οργανισμό. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σευπερφαγίαγια αντιστάθμιση, όπως αναφέρεται στην αναφορά [18]. Ωστόσο, δεν είναι όλα τα πειράματα σε συμφωνία με αυτό. Οι Sawada et al. ανέφεραν καμία υπερφαγία σε σύγκριση με αρουραίους που δεν έλαβαν θεραπεία όταν οι αρουραίοι τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Στο πείραμά τους, η εξήγηση για τα πιο αργά κέρδη στο σωματικό βάρος ήταν ο νευρικός άξονας ήπατος-εγκεφάλου-λιπώδους ιστού. Η τοφογλιφλοζίνη μείωσε τη λιπώδη μάζα σε άθικτα ποντίκια, αλλά αυτή η επίδραση μετριάστηκε από την ηπατική βαγοτομή [46]. Η αναστολή του SGLT2 από την καναγλιφλοζίνη προήγαγε τη θερμογένεση του λίπους, τη μιτοχονδριακή βιογένεση και τη λιπόλυση μέσω της οδού -αδρενοϋποδοχέα-κυκλική αδενοσίνη30 5 0 -μονοφωσφορική-πρωτεϊνική κινάση Α [47]. Επιπλέον, οι αναστολείς SGLT 2 προκαλούν λιπόλυση λευκού λιπώδους ιστού. Αυτό το αποτέλεσμα δεν είναι ιδιαίτερα επιθυμητό καθώς μπορεί να προκαλέσει διαβητική κετοξέωση [48], αλλά μπορεί να αποτρέψει τη συσσώρευση λίπους που προκαλείται από την ινσουλίνη. Καθώς τόσο οι αμερικανικές όσο και οι ευρωπαϊκές κατευθυντήριες γραμμές συνιστούν τη θεραπεία της παχυσαρκίας σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 (T2D) [49], η μείωση του σωματικού βάρους μπορεί να είναι μια άλλη οδός για καλύτερα αποτελέσματα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία.

ΠΟΣΟ ΧΡΟΝΟΣ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΕΡΓΑΣΕΙ ΤΟ CISTANCHE ΓΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ;

4. Μείωση της αρτηριακής πίεσης

Οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν την αρτηριακή πίεση, όπως βρέθηκε σε προηγούμενες μελέτες [40,41] και συγκεντρωτικά δεδομένα [50], και επιβεβαιώθηκε σε πρόσφατες μετααναλύσεις [51,52]. Ωστόσο, η πραγματική μείωση είναι μόνο αρκετά mmHg σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα. Η καναγλιφλοζίνη προκάλεσε νατριούρηση, αλλά όχι παραγωγή ούρων, επομένως δεν παρατηρήθηκε οσμωτική διούρηση [53]. Ωστόσο, στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, βρέθηκε οσμωτική διούρηση, αλλά η κλασματική απέκκριση νατρίου δεν ήταν αυξημένη [54]. Η δαπαγλιφλοζίνη βρέθηκε να μειώνει τον εκτιμώμενο όγκο πλάσματος κατά περίπου 10%, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει στη μείωση της αρτηριακής πίεσης [55]. Οι εξωκυτταρικοί όγκοι και οι όγκοι του πλάσματος μειώθηκαν επίσης μετά την εμπαγλιφλοζίνη [56]. Η περιεκτικότητα σε νάτριο στο δέρμα μειώθηκε μετά από 6 εβδομάδες δαπαγλιφλοζίνης [57]. Ο χαμηλότερος όγκος πλάσματος και η περιεκτικότητα σε νάτριο στο σώμα είναι πιθανώς οι κύριοι μηχανισμοί που μειώνουν την αρτηριακή πίεση. Στα ζώα, η νυχτερινή εμβάπτιση μπορεί επίσης να αποκατασταθεί με γλιφλοζίνες. στους ανθρώπους, το πρότυπο διατηρήθηκε [58]. Αυτή η επίδραση αυξάνεται σε συνδυασμό με αναστολείς RAAS. Βρέθηκε επίσης ένα όφελος σε συνδυασμό με β-αναστολείς ή αναστολείς διαύλων ασβεστίου [59] αλλά δεν ενισχύθηκε από τα θειαζιδικά διουρητικά ή τη φουροσεμίδη, πιθανώς επειδή οι γλιφλοζίνες πυροδοτούν μια σημαντική αύξηση της ρενίνης και της αλδοστερόνης του πλάσματος [29]. Ωστόσο, δεν βρήκε κάθε μελέτη συσχέτιση με άλλα αντιυπερτασικά [60]. Η μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας που οδηγεί ο νεφρός μπορεί να είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς που οδηγούν σε μειωμένη συχνότητα καρδιακής ανεπάρκειας, όπως συνοψίζεται σε μια πρόσφατη ανασκόπηση [61]. Κατά τη γνώμη μας, τοπροστασία των νεφρώνδεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την επίδραση της αρτηριακής πίεσης, καθώς η σπειραματική και διάμεση ίνωση και οι φλεγμονώδεις διηθήσεις εξασθενήθηκαν από την εμπαγλιφλοζίνη, χωρίς καμία επίδραση στην αρτηριακή πίεση στην εξαρτώμενη από αγγειοτενσίνη ΙΙ υπέρταση σε αρουραίους [62]. Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, οι κλινικές οδηγίες συνιστούν τη θεραπεία της υπέρτασης και τη διατήρηση της φυσιολογικής αρτηριακής πίεσης τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς πληθυσμούςπρόληψη καρδιαγγειακών και νεφρικών επιπλοκών[63-66]. Η συμβολή των αναστολέων SGLT2 στη μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι ένα άλλο όφελος που οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα.

5. Αγγειακές επιδράσεις και φλεγμονή

Τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα, καθώς και τα αποτελέσματα των νεφρών που αναφέρονται παραπάνω, μπορεί να οφείλονται σε αγγειακές, φλεγμονώδεις και υποκυτταρικές αλλαγές. Πράγματι, η φλεγμονή, η αγγειογένεση, η αθηροσκλήρωση και η αρτηριακή δυσκαμψία επηρεάστηκαν από αυτό το φάρμακο.

Η ενεργοποίηση της οικογένειας NLR, του φλεγμονώδους 3 (NLRP3) που περιέχει τον τομέα πυρίνης και η επακόλουθη απελευθέρωση ιντερλευκίνης (IL)-1 προκαλεί αθηροσκλήρωση και καρδιακή ανεπάρκεια [67]. Οι ασθενείς με T2D και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο έλαβαν αναστολέα SGLT2 εμπαγλιφλοζίνη ή σουλφονυλουρία για 30 ημέρες, με την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 να αναλύεται σε μακροφάγους. Ενώ η ικανότητα μείωσης της γλυκόζης του αναστολέα SGLT2 είναι συγκρίσιμη με τη σουλφονυλουρία, έδειξε μεγαλύτερη μείωση στην έκκριση IL{12}} σε σύγκριση με τη σουλφονυλουρία, συνοδευόμενη από αυξημένο υδροξυβουτυρικό ορό και μειωμένη ινσουλίνη ορού [67].

Η καναγλιφλοζίνη μείωσε τη λεπτίνη αύξησε την αδιπονεκτίνη και μείωσε την προφλεγμονώδη IL-6. Σε αυτή τη μελέτη βρέθηκε επίσης κάποια αύξηση στον άλφα παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF). Ωστόσο, η αιτία και η σημασία αυτού είναι άγνωστη [68].

Η καναγλιφλοζίνη μείωσε την αγγειογένεση σε διαβητικούς ποντικούς [69]. Ωστόσο, αυτό είναι ένα δίκοπο μαχαίρι. Μπορεί να μειώσει την αποκατάσταση μετά από ισχαιμία, όπως στην αναφερόμενη μελέτη. Η δοκιμή CANVAS ανέφερε υψηλότερη συχνότητα ακρωτηριασμών και σε ανθρώπους, ακόμα κι αν αυτό δεν επιβεβαιώθηκε σε άλλες μελέτες. Από την άλλη πλευρά, η αναστολή της αγγειογένεσης μπορεί να οδηγήσει σε βραδύτερη εξέλιξη της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας [70]. Η δεύτερη μελέτη χρησιμοποίησε το ίδιο μοντέλο διαβητικών ποντικών αλλά ένα διαφορετικό φάρμακο, την τοφογλιφλοζίνη. Και τα δύο φάρμακα μείωσαν τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα. Μια πιλοτική δοκιμή σε ανθρώπους υποδηλώνει επίσης ευεργετικά αποτελέσματα στην αμφιβληστροειδοπάθεια [71].

Μια άλλη κοινή οδός που οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα μπορεί να είναι η βελτιωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία [72,73]. Βελτιωμένη παραγωγή ενέργειας και μιτοχονδριακή βιογένεση βρέθηκαν σε πειραματικές μελέτες [74].

Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμες μακροχρόνιες δοκιμές με αποτέλεσμα την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης σε ανθρώπους. Οι παράγοντες κινδύνου αθηροσκλήρωσης, όπως ο μεταβολισμός της γλυκόζης, οι συγκεντρώσεις ουρικού οξέος, η ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης και η μείωση του σωματικού βάρους επηρεάζονται όλοι από τις γλιφλοζίνες. Οι αλλαγές του λιπιδαϊκού προφίλ έχουν επίσης διερευνηθεί λεπτομερέστερα, καθώς και οι παράμετροι της αγγειακής ακαμψίας και της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Η δαπαγλιφλοζίνη αποδείχθηκε ότι μειώνει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε διαβητικούς ποντικούς με έλλειψη apo-E [75]. Σε ένα διαφορετικό μοντέλο, η εμπαγλιφλοζίνη επιτάχυνε την υποχώρηση της αθηροσκλήρωσης [76]. Μειωμένη περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια και αύξηση της HDL χοληστερόλης βρέθηκε επίσης σε υπερτριγλυκεριδαμικά ποντίκια [77]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι οι αναστολείς SGLT2 αυξάνουν τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL)-χοληστερόλη και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL)-χοληστερόλης. Οι γλιφλοζίνες μείωσαν επίσης τις συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων, κάτι που είναι σύμφωνο με μελέτες σε ζώα [28]. Η αυξημένη LDL-χοληστερόλη δεν είναι επιθυμητό αποτέλεσμα. Ωστόσο, μια μελέτη με δαπαγλιφλοζίνη βρήκε αύξηση της λιγότερο αθηρογόνου, μεγάλης άνωσης LDL-χοληστερόλης και καταστολή της αθηρογόνου, μικρής πυκνής LDL-χοληστερόλης [27], γεγονός που υποδηλώνει ένα πιο ευνοϊκό προφίλ. Οι αγγειακές παράμετροι μελετήθηκαν επίσης σε ανθρώπους. Η αρτηριακή δυσκαμψία είναι ένας καθιερωμένος παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακό κίνδυνο. Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση μιας μελέτης φάσης ΙΙΙ με em pagliflozin, ο δείκτης περιπατητικής αρτηριακής ακαμψίας εμφάνισε πτωτική τάση και η παλμική πίεση και το διπλό προϊόν (συστολική ΑΠ * καρδιακός ρυθμός) ήταν σημαντικά χαμηλότερα [50]. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση πέντε τυχαιοποιημένων μελετών με καναγλιφλοζίνη, η πίεση παλμού και το διπλό προϊόν μειώθηκαν επίσης [78]. Ωστόσο, το διπλό προϊόν δεν είναι πολύ χρήσιμος παράγοντας πρόβλεψης των καρδιαγγειακών εκβάσεων [79]. Η οξεία φαρμακευτική αγωγή με δαπαγλιφλοζίνη μείωσε την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο και την ανεξάρτητη αγγειοδιαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας και την ταχύτητα παλμικού κύματος [80]. Η διαστολή που προκαλείται από τη ροή βελτιώθηκε επίσης σε μια άλλη μελέτη [81]. Η βελτιωμένη αγγειακή υγεία και η λιγότερη φλεγμονή μπορεί να είναι ένα άλλο όφελος των αναστολέων SGLT2. Ωστόσο, εξακολουθούν να λείπουν μακροχρόνιες μελέτες σε ανθρώπους.

6. Άλλες συνέπειες για τη μεταβολική και τη σύνθεση του αίματος

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι γλιφλοζίνες έχουν επίσης σημαντικές επιδράσεις σε παραμέτρους που δεν σχετίζονται άμεσα με τον κύριο αντιδιαβητικό τους ρόλο [82,83]. Μερικά από αυτά μπορούν να προσθέσουν στα ευεργετικά αποτελέσματα των γλιφλοζινών. Άλλοι μπορεί να μεσολαβούν στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυτό το φάρμακο. Η γλυκοζουρία αυξάνει την απέκκριση του ουρικού οξέος [84]. Αυτό πιθανότατα δεν προκαλείται από το SGLT2 επειδή το SGLT2 δεν μεταφέρει φρουκτόζη και η φρουκτοζουρία έχει την ίδια ουρικοζουρική δράση στα ποντίκια [85]. Ο συνδετικός μεταφορέας μπορεί να είναι ο μεταφορέας γλυκόζης τύπου 9 (GLUT9), ο οποίος μεταφέρει εξόζες και ουρικό οξύ προς την αντίθετη κατεύθυνση. Εάν υπάρχει άφθονη γλυκόζη στον αυλό, η απέκκριση ουρικού οξέος αυξάνεται τόσο στο εγγύς σωληνάριο όσο και στον αγωγό συλλογής, όπου εντοπίζονται διαφορετικές ισομορφές της GLUT 9 [86]. Ωστόσο, σε μια πρόσφατη μελέτη σε ποντίκια, ο μεταφορέας ουρικού άλατος URAT1, αντί του GLUT9, ήταν απαραίτητος για την ουρικοζουρική δράση της καναγλιφλοζίνης [87]. Τα αρχικά επίπεδα ουρικού οξέος συσχετίστηκαν με χειρότερα αποτελέσματα σε μια υπο-ανάλυση της μελέτης EMPA-Reg και η εμπαγλιφλοζίνη βελτίωσε αυτά τα αποτελέσματα [88]. Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από τέσσερις μελέτες με καναγλιφλοζίνη, βρέθηκε μείωση 13% στη συγκέντρωση ουρικού οξέος [25]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση δικτύου [26] επιβεβαίωσε αυτά τα ευρήματα. Η ουρικοζουρία είναι ένα φαινόμενο κατηγορίας. Ωστόσο, μεμονωμένες ενώσεις δεν βρέθηκαν ίσες σε αυτή τη μελέτη. Μια ιαπωνική ανάλυση τριών μελετών με λουσεογλιφλοζίνη βρήκε τόσο μειωμένο όσο και αυξημένο ουρικό οξύ μετά από 12 εβδομάδες και αυτό το αποτέλεσμα εξαρτιόταν από την αρχική συγκέντρωση ουρικού οξέος, τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη και τη σπειραματική διήθηση [89]. Επομένως, απαιτείται περισσότερη έρευνα για την αποσαφήνιση αυτών των διαφορών.

Η ανεπάρκεια μαγνησίου αυξάνει τους καρδιαγγειακούς κινδύνους και οι διαβητικοί έχουν συχνά υπομαγνησιαιμία [90]. Η θεραπεία με γλιφλοζίνη αυξάνει το μαγνήσιο στο πλάσμα [22]. Σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 10 μελέτες, βρέθηκε διόρθωση της υπομαγνησιαιμίας από τη δαπαγλιφλοζίνη [23].

Η υπερκαλιαιμία είναι συχνή σε ασθενείς με μειωμένη σπειραματική διήθηση και διαβήτη. Τα φάρμακα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης αυξάνουν σημαντικά αυτόν τον κίνδυνο. Από την άλλη, η υποκαλιαιμία αποτελεί επίσης κίνδυνο, κυρίως σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η αυξημένη περιφερική ροή νεφρώνα αυξάνει τις απώλειες καλίου. Η εκ των υστέρων ανάλυση της δοκιμής CREDENCE έδειξε χαμηλότερη επίπτωση υπερκαλιαιμίας ή έναρξη δεσμευτών καλίου [20]. Σύμφωνα με μια ανασκόπηση των Fillipatos et al., μια πολύ μικρή αύξηση στη συγκέντρωση καλίου αναφέρθηκε σε ορισμένες μελέτες, αλλά δεν βρέθηκε σημαντική αλλαγή [21].

Οι αναστολείς SGLT2 αυξάνουν τον αιματοκρίτη και αυτό το αποτέλεσμα εξαρτάται ελαφρώς από τη δόση [30]. Μπορεί εν μέρει να αποδοθεί σε μείωση του όγκου του πλάσματος, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως. Ωστόσο, σε μια ανάλυση της μελέτης EMPA-REG, παρατηρήθηκε επίσης μια παροδική αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων, υποδηλώνοντας αυξημένη παραγωγή ερυθροκυττάρων [91]. Αυξημένη παραγωγή ερυθροκυττάρων βρέθηκε επίσης σε άλλη μελέτη με εμπαγλιφλοζίνη: η τρανσφερίνη ήταν αυξημένη, ενώ η φερριτίνη, ο συνολικός σίδηρος και ο κορεσμός της τρανσφερρίνης μειώθηκαν. Υπήρχε κάποια τάση προς αύξηση της ερυθροποιητίνης [92].

Οι ενδείξεις για αλλαγές στον μεταβολισμό των οστών είναι κάπως αντικρουόμενες. Μερικές μικρές μελέτες δεν βρήκαν αλλαγές στις παραμέτρους του σχηματισμού ή της απορρόφησης των οστών [39,93]. Από την άλλη πλευρά, σε υγιείς εθελοντές, η καναγλιφλοζίνη αύξησε τα φωσφορικά, τον αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών 23 (FGF-23) και την παραθορμόνη (PTH) και μείωσε 1,25-ΟΗ βιταμίνη D, σε μια διασταυρούμενη μελέτη, και πολύ παρόμοια ευρήματα έχουν αποδειχθεί μετά τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη [22,24]. Σε μια εκ των υστέρων ανάλυση της δοκιμής IMPROVE, η δαπαγλιφλοζίνη αύξησε τα φωσφορικά άλατα ορού, την PTH και την FGF- 23 και έτεινε να μειώσει 1,25-ΟΗ βιταμίνη D, χωρίς καμία συσχέτιση με τις αλλαγές στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και λευκωματουρία [24].

Ορισμένες αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους έχουν συσχετιστεί με καλύτερα αποτελέσματα και ορισμένες με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Ωστόσο, καθώς μπορεί να αναμειγνύονται σε μεμονωμένους ασθενείς, είναι δύσκολο να προβλεφθεί το αποτέλεσμα μόνο σε αυτή τη βάση.

7. Προστασία των νεφρών

Καθώς το SGLT 2 βρίσκεται στο νεφρό, η πρώτη θετική επίδραση στα όργανα θα πρέπει να βρεθεί εκεί. Στην πραγματικότητα, οι αιμοδυναμικοί, σπειραματικοί και σωληναριδικοί μηχανισμοί λειτουργούν από κοινού και όλοι συμβάλλουν στην ευεργετική επίδραση, που αποδεικνύεται ως βραδύτερη επιδείνωση της σπειραματικής διήθησης [94] και καλύτερη νεφρική επιβίωση σε κλινικές μελέτες, μαζί με μειωμένη λευκωματουρία [3. 95]. Οι ασθενείς χωρίς διαβήτη ωφελήθηκαν στον ίδιο βαθμό, όπως και οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία [96]. Αυτή η επίδραση δεν μετριάστηκε από σημαντικά χαμηλότερη αρχική σπειραματική διήθηση και τα οφέλη για τους ασθενείς με ΧΝΝ βαθμού 4 ήταν συνεπή με άλλους ασθενείς σε DAPA-CKD [97]. Μια post hoc ανάλυση της έκβασης του EMPA-REG βρήκε μια σταθερή μείωση της νεφρικής έκβασης στις κατηγορίες κινδύνου KDIGO [98].

Οι μη διαβητικοί ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια εμφάνισαν επίσης λιγότερα νεφρικά αποτελέσματα σε διάστημα 16 μηνών θεραπείας [9].

Η σπειραματική προστασία είναι η κύρια οδός για καλύτερα αποτελέσματα. Έχει ήδη αναφερθεί χαμηλότερη συστηματική αρτηριακή πίεση και μείωση της υπερδιήθησης. Ωστόσο, μια πτώση στον ρυθμό σπειραματικής διήθησης εμφανίζεται στην αρχή της θεραπείας, η οποία πιθανώς απουσιάζει σε άτομα με φυσιολογικό ρυθμό σπειραματικής διήθησης [99] και δεν διατηρείται. Σε μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, υπήρξε μείωση της σπειραματικής διήθησης στην αρχή της θεραπείας, αλλά αυτή βρέθηκε ότι ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας [100]. Στη μελέτη DECLARE-TIMI, η μείωση ήταν μεγαλύτερη μετά από ένα έτος, η ίδια μετά από 2 χρόνια και χαμηλότερη από ό,τι στους μάρτυρες μετά από 3 ή 4 χρόνια [3], δείχνοντας καλύτερη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας μετά τη θεραπεία με δαπαγλιφλοζίνη. Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν με την καναγλιφλοζίνη στη μελέτη CREDENCE. Αυτό το αποτέλεσμα διατηρήθηκε σε ομάδες με χαμηλότερο GFR [101,102].

Η μείωση της αναλογίας λευκωματίνης/κρεατινίνης σε όσους ξεκινούν με λευκωματουρία είναι αξιοσημείωτη και, σε αντίθεση με τη μείωση της σπειραματικής διήθησης, συνήθως διατηρείται [96,103]. Η υπέρ πρωτεϊνουρία/λευκωματουρία είναι ένας υποκατάστατος δείκτης και η ελάττωσή της δεν μπορεί να αντικαταστήσει τα δύσκολα αποτελέσματα. Ωστόσο, στη δοκιμή CREDENCE, η μείωση της λευκωματουρίας που προκαλείται από την καναγλιφλοζίνη συσχετίστηκε ανεξάρτητα με χαμηλότερο κίνδυνοπρωτογενές νεφρικό αποτέλεσμα, μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο. Η υπολειπόμενη λευκωματουρία μετά από 26 εβδομάδες ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για νεφρικά και καρδιαγγειακά συμβάντα [101]. Σε μη διαβητικούς, η μείωση της λευκωματουρίας είναι μειωμένη σε σύγκριση με τους διαβητικούς, αλλά η επίδραση στα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμη [104].

Η μειωμένη απορρόφηση νατρίου στο εγγύς σωληνάριο αυξάνει την παροχή νατρίου στην ωχρά κηλίδα. Η σωληναριακή ανάδραση στη συνέχεια αυξάνει τον τόνο των προσαγωγών αρτηριακών αγγείων και μειώνει τη σπειραματική διήθηση, καταργώντας την υπερδιήθηση που οδηγεί σε λευκωματουρία και σπειραματική βλάβη, η οποία επίσης βρέθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 (T1D) [105]. Ωστόσο, σε διαβητικούς τύπου 2, βρέθηκε μετασπειραματική παρά προ-σπειραματική αγγειοδιαστολή [106].

Τα σωληναριακά κύτταρα προστατεύονται επίσης υπό αναστολή SGLT2. Ο Gilbert, στην επιστολή του προς τον εκδότη [107], πρότεινε τον υποκείμενο μηχανισμό αυτού: η επαναρρόφηση νατρίου και γλυκόζης στο εγγύς σωληνάριο καταναλώνει ενέργεια και οξυγόνο. Εάν αυτή η μεταφορά μπλοκαριστεί, ο μειωμένος φόρτος εργασίας και η ζήτηση οξυγόνου μειώνουν τη σωληναρισιακή βλάβη. Ωστόσο, σε μια ανθρώπινη μελέτη, δεν βρέθηκε διαφορά στην οξυγόνωση του φλοιού ή του μυελού. Η εγγύς επαναρρόφηση νατρίου μειώθηκε αλλά αποκαταστάθηκε μετά από 1 μήνα λόγω της αύξησης της ρενίνης και της αλδοστερόνης [29].

Στο πείραμα, βρέθηκε προστασία των ποδοκυττάρων με την αποκατάσταση της αυτοφαγίας μετά από φαρμακευτική αγωγή με εμπαγλιφλοζίνη [108]. Η αυτοφαγία είναι μια διαδικασία κυτταρικής ανακύκλωσης που περιλαμβάνει την αυτοαποδόμηση και την αναδόμηση κατεστραμμένων οργανιδίων και πρωτεϊνών. Αυτή η διαδικασία είναι ζωτικής σημασίας για τα ποδοκύτταρα [109]. Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε τη μεσαγγειακή επέκταση, τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση νεφρικό κολλαγόνο και τη συσσώρευση φιμπρονεκτίνης. Επίσης, ρυθμίζει την απόκριση των σωληναριακών κυττάρων στην υποξία σε διαβήτη που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη σε αρουραίους [110].

Η αναστολή SGLT2 μειώνει την Ο-συνδεδεμένη Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη-ακυλίωση της μεγαλίνης, οδηγώντας σε επιταχυνόμενη εσωτερίκευση. Αυτή η βελτιωμένη υπερφόρτωση πρωτεΐνης των εγγύς σωληναριακών κυττάρων, η μιτοχονδριακή μορφολογική ανωμαλία, το οξειδωτικό στρες των νεφρών και η σωληναρισιακή διάμεση ίνωση [111]. Στα σωληνάρια, η αναστολή του SGLT2 μείωσε την απόπτωση και την εναπόθεση σταγονιδίων λιπιδίων στα σωληναριακά κύτταρα [112].

Υπάρχουν πρόσθετες ιστικές και κυτταρικές επιδράσεις στα νεφρά. Li et al. έχουν δείξει τη μειωμένη διαθεσιμότητα της μιτοχονδριακής αποακετυλάσης sirtuin 3 στα εγγύς σωληνάρια των διαβητικών ποντικών [113]. Αυτό οδηγεί σε ανώμαλο μεταβολισμό της γλυκόζης και αυξημένη ενδοθηλιακή-μεμενχυματική μετάβαση σε γειτονικά αγγεία, γεγονός που αυξάνει την ποσότητα της διάμεσης ίνωσης. Η εμπαγλιφλοζίνη, αλλά όχι η ινσουλίνη, μπόρεσε να αποκαταστήσει αυτές τις αλλαγές και, ταυτόχρονα, βελτίωσε τη σπειραματική βλάβη.

Συνοπτικά, η θεραπεία SGLT2 βελτιώνει τις λειτουργικές και δομικές παραμέτρους των νεφρών με πολλαπλούς μηχανισμούς, κάτι που επιβεβαιώθηκε τόσο σε πειράματα όσο και σε ανθρώπους. Οι λειτουργικές αλλαγές, κυρίως η μείωση της υπερδιήθησης και η υπερφόρτωση πρωτεϊνών των σωληναριών, συμβαίνουν γρήγορα και μπορεί να είναι η υποκείμενη αιτία των βραχυπρόθεσμων εκβάσεων. Οι δομικές βελτιώσεις ελπίζουμε ότι θα δείξουν μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στον άνθρωπο στο μέλλον.

8. Καρδιά και Καρδιαγγειακή Προστασία

Η θεραπεία με γλιφλοζίνη μείωσε τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας σε διαβητικούς ασθενείς, όπως αποδείχθηκε σε περισσότερες κλινικές δοκιμές και επιβεβαιώθηκε στη μετανάλυση [114]. Οι ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης επωφελήθηκαν επίσης από τη θεραπεία, όπως φάνηκε σε πολυάριθμες μελέτες: EMPA-HEART σε διαβητικούς [115], Define-HF στον διαβητικό και μη διαβητικό πληθυσμό [116] ή DAPA-HF [4.117]. Τα ευρήματα ήταν συνεπή σε μια μεγάλη μελέτη σε πραγματικούς ασθενείς σε μητρώα [6]. Τα αποτελέσματα DAPA-HF δείχνουν ότι τα ευνοϊκά αποτελέσματα διατηρούνται σε μεγαλύτερες ηλικιακές κατηγορίες [118]. Η εμπαγλιφλοζίνη όχι μόνο μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης αλλά συσχετίστηκε με βελτιωμένη καρδιοαναπνευστική ικανότητα [119]. Υπήρξε σημαντική μείωση στη μάζα της αριστερής κοιλίας που αναδεικνύεται στην επιφάνεια του σώματος στη μελέτη EMPA-HEART [115]. Ωστόσο, η δοκιμή REFORM, που στρατολογούσε ασθενείς με διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF), δεν μπόρεσε να δει καμία σημαντική αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, η μελέτη περιελάμβανε μόνο 56 ασθενείς και οι περισσότεροι από αυτούς είχαν κλάση I-II από τον Σύλλογο Καρδιολογίας της Νέας Υόρκης (NYHA), επομένως αυτή ήταν πιθανώς μια μελέτη που δεν είχε επαρκή δύναμη. Αντίθετα, η μελέτη ATRU-4 προσέλαβε μη διαβητικούς ασθενείς με HFrEF NYHA κατηγορίας II-III. Μετά από 6 μήνες παρακολούθησης, κατάφεραν να επιδείξουν σημαντική αναδιαμόρφωση της καρδιάς. Υπήρξε μείωση του τελοσυστολικού και τελοδιαστολικού όγκου, μείωση της ενδοκυτταρικής μήτρας και της ποσότητας του επικαρδιακού λιπώδους ιστού και μειωμένη αρτηριακή ακαμψία [120]. Καταδείχθηκαν επίσης αξιοσημείωτα κλινικά οφέλη, καθώς και βελτιωμένη ποιότητα ζωής [121]. Σε μια μελέτη 244 ασθενών με δαπαγλιφλοζίνη 12 εβδομάδων, παρατηρήθηκε μείωση του όγκου του εγκεφαλικού επεισοδίου της καρδιακής παροχής και της αγγειακής ακαμψίας, μαζί με τη μέση αρτηριακή πίεση. Οι συστηματικές αλλαγές δεν συσχετίστηκαν με νεφρικές αιμοδυναμικές αλλαγές. [122]

Μεμονωμένες μελέτες δεν ανέφεραν καμία αλλαγή στο Ν-τερματικό νατριουρητικό προπεπτίδιο τύπου Β (NT proBNP) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης [116]. Ωστόσο, τα κλινικά τελικά σημεία βελτιώθηκαν στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια [123]. Η ανάλυση των συμμετεχόντων στο πρόγραμμα CANVAS, μετά από 1 έτος και 6 χρόνια, έδειξε σταθερή μείωση της NT-BNP σε ασθενείς με καναγλιφλοζίνη έναντι αυτών χωρίς καναγλιφλοζίνη [124]. Η μελέτη EMPEROR-REDUCED βρήκε επίσης μειώσεις στις καρδιακές και νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε μη διαβητικά άτομα [9]. Η διαστολική και όχι η συστολική λειτουργία βελτιώθηκε σε μια μικρή μελέτη με εμπαγλιφλοζίνη [125]. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη με το ίδιο φάρμακο βρήκε επίσης βελτιώσεις στη συστολική λειτουργία και μειώσεις της μάζας της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με HFrEF μετά από 6 μήνες θεραπείας [126]. Η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει τον εξωκυτταρικό όγκο στην καρδιά, βελτιώνοντας έτσι τον όγκο του ενεργού ιστού [127]. Δώδεκα εβδομάδες θεραπείας με δαπαγλιφλοζίνη μείωσε επίσης τον όγκο του πνευμονικού υγρού [128]. Ωστόσο, η εφεδρική ροή του μυοκαρδίου δεν βελτιώθηκε μετά από 13 εβδομάδες εμπαγλιφλοζίνης [129].

Οι μηχανισμοί που διέπουν αυτές τις επιδράσεις δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Οι μειωμένες ενεργειακές απαιτήσεις και ο βελτιωμένος μιτοχονδριακός μεταβολισμός και η χρήση κετονικών σωμάτων είναι πιθανώς οι πιο εύλογες εξηγήσεις για αυτό [130,131]. Η δαπαγλιφλοζίνη βρέθηκε επίσης να είναι προστατευτική σε τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης στα πειράματα σε ζώα [132]. Η λουσεογλιφλοζίνη μειώνει το περικαρδιακό λίπος και τη μυϊκή μάζα [133]. Συμπερασματικά, οι αναστολείς SGLT2 βελτιώνουν τα λειτουργικά και δομικά χαρακτηριστικά της καρδιάς και τις ενεργειακές απαιτήσεις και αξιοποίηση. Εκτός από τις δομικές αλλαγές, όλες οι άλλες μπορεί να είναι ευεργετικές βραχυπρόθεσμα και μπορεί να εξηγήσουν τα βραχυπρόθεσμα καρδιαγγειακά οφέλη.

9. Ηπατική στεάτωση

Βελτιώσεις στη συγκέντρωση των ηπατικών ενζύμων βρίσκονται συχνά σε μελέτες. Σύμφωνα με πρόσφατες μετα-αναλύσεις, οι γλιφλοζίνες μειώνουν τις συγκεντρώσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (GGT) και μειώνουν την περιεκτικότητα σε ηπατικό λίπος [134]. Σε μια διαφορετική μετανάλυση, τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια, αλλά η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ήταν επίσης σημαντικά χαμηλότερη [135]. Αυτό το αποτέλεσμα πιθανώς δεν εξαρτάται μόνο από την απώλεια βάρους [135]. Μια μικρή μελέτη στην Ινδία βρήκε μειωμένο ηπατικό λίπος στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού μετά από 20 εβδομάδες εμπαγλιφλοζίνης [136], και παρόμοια επίδραση βρέθηκε στον ευρωπαϊκό πληθυσμό [137]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να περιλαμβάνουν ιστολογία ήπατος. Επομένως, οι αλλαγές στη δομή του ήπατος δεν τεκμηριώνονται άμεσα.

Υπάρχουν μερικά ακόμη στοιχεία από πειραματικά δεδομένα. Η εμπαγλιφλοζίνη βρέθηκε ότι μειώνει τη στεάτωση του ήπατος παρόμοια με τη μετφορμίνη και αλλάζει το μεταγραφικό του ήπατος σε ένα μοντέλο T2D επίμυος [138]. Η μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH) επίσης βελτιώθηκε, αλλά συγκριτικά με τη μετφορμίνη σε πειράματα με τρωκτικά [139]. Ένα μη παχύσαρκο προδιαβητικό μοντέλο κληρονομικών υπερτριγλυκεριδαιμικών αρουραίων και θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη χρησιμοποιήθηκε σε άλλο πείραμα. Ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών ηπατοκινών 21 (FGF21) και η φετουΐνη-Α μειώθηκαν σε μάρτυρες και υπερτριγλυκεριδαιμικούς αρουραίους μετά τη θεραπεία. Το ηπατικό γλυκογόνο ήταν επίσης σημαντικά μειωμένο [140]. Καθώς η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (από την οποία το NASH είναι το πιο σοβαρό στάδιο) αποτελεί παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά αποτελέσματα [141], η βελτίωση της ηπατικής λειτουργίας και δομής μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένα αποτελέσματα μετά την αναστολή του SGLT2.

Υποστήριξη της Wecistanche

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop