Αναστολείς συμμεταφορέων γλυκόζης νατρίου-2 προστατεύουν τον καρδιονεφρικό άξονα: Ενημέρωση σχετικά με πρόσφατες μηχανιστικές γνώσεις που σχετίζονται με τη φυσιολογία των νεφρών Ⅱ

5. Αναστολή SGLT2: αλλαγές στη φυσιολογία των νεφρών που οδηγούν σε καρδιαγγειακά αποτελέσματα;

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα ευεργετικά αποτελέσματα τουΑναστολή SGLT2στο 3- MACE καθώς καιαποτελέσματα καρδιακής ανεπάρκειαςήταν σε μεγάλο βαθμό απροσδόκητα. Δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι μηχανισμοί που οδηγούν αυτά τα οφέλη του βιογραφικού είναι αβέβαιοι και έχουν οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα υποθέσεων που έχουν αναθεωρηθεί αλλού (π.χ. [41,49,50]). Μια κεντρική υπόθεση βασίζεται στη συστολή όγκου που προκαλείται από τον αναστολέα SGLT2, καθώς οι αναλύσεις μεσολάβησης από τη μελέτη EMPAREG OUTCOME έδειξαν ότι ο αιματοκρίτης ήταν ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για το όφελος της καρδιοπάθειας [51]. Ο αυξημένος αιματοκρίτης έχει προταθεί να χρησιμεύσει ως δείκτης για τον όγκο του πλάσματος. Στη σειρά, έδειξε ότι χρησιμοποιώντας ραδιενεργά επισημασμένη λευκωματίνη, η δαπαγλιφλοζίνη αύξησε τον όγκο του πλάσματος [52]. Η θεωρία είναι ότι αυτή η συστολή όγκου είναι δευτερογενής σε αυξημένη νατριούρηση. Δύο προηγούμενες μελέτες έδειξαν πράγματι μια παροδική, αλλά μικρή αύξηση στην απέκκριση νατρίου στα ούρα μετά την αναστολή του SGLT2, ωστόσο, υπήρχε έλεγχος για τη διαιτητική πρόσληψη νατρίου [53,54]. Σε υγιείς εθελοντές με δίαιτα σταθερού νατρίου (110 mmol/ημέρα), η δαπαγλιφλοζίνη προκάλεσε μια μικρή παροδική (ημέρα 1, 20 mmol) αύξηση στη νατριούρηση, η οποία ήταν πολύ χαμηλότερη από την απέκκριση νατρίου που προκαλείται από τη βουμετανίδη [55], ένα φάρμακο που είναι δεν είναι γνωστό ότι αυξάνει τον αιματοκρίτη. Ένας περιορισμός εδώ ήταν η ανεξέλεγκτη πρόσληψη υγρών και η χαμηλή συμμόρφωση με τα δισκία νατρίου που μπορεί να προκαλέσει ναυτία και έμετο. Σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια, δύο μελέτες έδειξαν ελάχιστες επιδράσεις της αναστολής του SGLT2 στους δείκτες της ομοιόστασης του νατρίου. Οι Griffin et al. ανέφερε αυξήσεις στην κλασματική απέκκριση νατρίου (24 ώρες ούρα δεν συλλέχθηκαν, χωρίς σταθερή πρόσληψη νατρίου) [56], ενώ αντίθετα δεν έδειξε καμία αλλαγή στην απέκκριση νατρίου σε 24 ώρες από τους Mordi et al. Στην τελευταία μελέτη, παρατηρήθηκε μια αύξηση στον όγκο των ούρων, ωστόσο, αυτό είναι δύσκολο να ερμηνευθεί καθώς δεν παρακολουθούνταν η πρόσληψη νατρίου και υγρών [57]. Στην πρόσφατη μελέτη DAPASALT, άτομα με T2D καιφυσιολογική νεφρική λειτουργίαέλαβαν μια τυποποιημένη δίαιτα (150 mmol/ημέρα) και ο όγκος των ούρων και η νατριούρηση παρακολουθήθηκαν προσεκτικά χρησιμοποιώντας πολλαπλές συλλογές ούρων 24 ωρών [58]. Η δαπαγλιφλοζίνη συνολικά δεν άλλαξε την απέκκριση στα ούρα και το νάτριο κατά 24-ώρα, αν και παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση στην απέκκριση νατρίου την πρώτη ημέρα της θεραπείας. Η απέκκριση γλυκόζης από την άλλη ήταν έντονα αυξημένη ενώ η αυξημένη κλασματική απέκκριση λιθίου επιβεβαίωσε την αναστολή της εγγύς σωληναριακής λειτουργίας. Ο όγκος του πλάσματος δεν μειώθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας αλλά αυξήθηκε μετά τη διακοπή. Παρά αυτές τις μικρές επιδράσεις στη νατριούρηση και στον όγκο του πλάσματος, η συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά 6 mmHg, υποδεικνύοντας ότι άλλοι παράγοντες μεσολαβούν στη μείωση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από τον αναστολέα SGLT2.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΛΑΒΕΤΕ ΦΥΤΙΚΟ ΣΥΝΘΕΣΗ CISTANCHE ΓΙΑ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

Οι νεφροί είναι σε θέση να προσαρμοστούν σε αλλαγές (που προκαλούνται από φάρμακα) στη φυσιολογία των σωληνώσεων, επιτρέποντάς τους να διατηρήσουν την ισορροπία νατρίου και νερού. Από αυτή την άποψη, είναι απίθανο οι αναστολείς SGLT2 να οδηγούν σε παρατεταμένη απώλεια νατρίου και νερού στα ούρα. Αν και υπάρχει συνεχής αναστολή της εγγύς σωληναριακής λειτουργίας και της γλυκοζουρίας, οι όγκοι των ούρων διατηρούνται ως επί το πλείστον σταθεροί μέσω ενός αριθμού μηχανισμών. Πρώτον, οι αναστολείς SGLT2 ενεργοποιούν το RAAS με αποτέλεσμα την περιφερική κατακράτηση νατρίου, δεύτερον, οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν την κάθαρση του ελεύθερου νερού και αυξάνουν την έκκριση κοπεπτίνης και τρίτον, μπορεί να συντηρούν νερό μέσω του μεταβολισμού της ουρίας [43,59]. Οι κλινικές παρατηρήσεις που εγείρουν ερωτηματικά με τη συστολή όγκου από τη θεραπεία με αναστολέα SGLT2 και την επίδρασή της στα αποτελέσματα CV περιλαμβάνουν (1) καμία επίδραση του βασικού eGFR στις επιδράσεις CV [23,24,60] και (2) και τη μόνη ήπια χαμηλότερη NT-proBNP Οι συγκεντρώσεις που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με SGLT2 φαίνεται επίσης να παίζουν δευτερεύοντα ρόλο [61]. Πράγματι, έχουν προταθεί αρκετοί άλλοι μηχανισμοί που αποτελούν τη βάση των ευεργετικών επιδράσεων της καρδιοπάθειας της θεραπείας με αναστολέα SGLT2, όπωςμιτοχονδριακή δυσλειτουργία,μειωμένο οξειδωτικό στρες,μειωμένη δραστηριότητα νατρίου-υδρογόνουισομορφή 3 εναλλάκτη (NHE3) και αλλοιωμένος μεταβολισμός του υποστρώματος του μυοκαρδίου [62]. Μια επιπλέον ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι παρά τις μειώσεις της αρτηριακής πίεσης και τη συζητούμενη αιμοσυγκέντρωση, δεν υπάρχει αμοιβαία αύξηση του καρδιακού ρυθμού με την αναστολή του SGLT2. Μηχανιστικά, αυτό μπορεί να προκληθεί από την αναστολή του SLGT2 του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, όπως φαίνεται σε κομψές μελέτες τρωκτικών [63]. Αυτό μπορεί να διαφοροποιήσει τα φάρμακα SGLT2 από τα συμβατικά διουρητικά.

Συνοψίζοντας, ο ρόλος των αλλαγών στοχειρισμός νατρίου στα νεφράπου προκαλείται από αναστολείς SGLT2 παραμένει αινιγματική, ιδιαίτερα η συμβολή του στην προστασία του καρδιαγγειακού ιστού που παρατηρείται με την αναστολή του SGLT2. Ένας παράγοντας εδώ είναι η έλλειψη μεγαλύτερων μελετών που έχουν μετρήσει (όχι εκτιμήσεις) τους όγκους πλάσματος και έχουν διεξαγάγει αυστηρές δοκιμές όπου το ισοζύγιο νατρίου μετράται σε διαφορετικούς πληθυσμούς όπως καρδιακή ανεπάρκεια και ασθενείς με DKD. Οι λόγοι για τους οποίους ο αιματοκρίτης είναι αυξημένος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με SGLT2 δεν είναι επί του παρόντος ασαφείς και θα μπορούσαν επίσης να σχετίζονται με την ερυθροποίηση όπως συζητήθηκε παραπάνω.

6. Τομείς συνεχιζόμενης έρευνας

Επί του παρόντος βρίσκονται σε εξέλιξη αρκετές κλινικές δοκιμές σχετικά με την αναστολή SGLT2. Ένα σημαντικό ερώτημα είναι πώς συνδυάζεται η αναστολή SGLT2 με άλλους (δυνητικούς) προστατευτικούς παράγοντες των νεφρών. Στις δοκιμές αποτελεσμάτων που πραγματοποιήθηκαν, οι αναστολείς SGLT2 ξεκίνησαν πάνω από τον αποκλεισμό RAAS. Επομένως, η αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των φαρμάκων παραμένει ανεπαρκώς μελετημένη. Πρόσφατα ολοκληρώθηκαν δύο μελέτες σε άτομα με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2, οι οποίες διερεύνησαν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ αναστολέων RAAS και αναστολέων SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Πίνακας 2). Επιπλέον, ο νέος ανταγωνιστής υποδοχέα ορυκτοκορτικοειδών (MRA) φινερενόνη παρουσιάστηκε πρόσφατα στη δοκιμή Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD), για τη μείωση της εξέλιξης της ΚΝΝ σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 [64]. Ωστόσο, η MRA έχει την παρενέργεια της υπερκαλιαιμίας, περιορίζοντας τη χρήση της. Υπό αυτό το πρίσμα, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι οι αναστολείς SGLT2 μειώνουν τον κίνδυνο για υπερκαλιαιμία, χωρίς να προκαλούν κίνδυνο υποκαλιαιμίας [65]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της φινερενόνης και των αναστολέων SGLT2 βρίσκεται επί του παρόντος σε εξέλιξη για την αξιολόγηση των συνδυασμένων κλινικών επιδράσεων και του προφίλ ασφάλειας.

Τα τελευταία χρόνια, οι αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου τύπου γλυκαγόνης (GLP-1), οι οποίοι μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα μέσω διέγερσης της έκκρισης ινσουλίνης, μείωσης της παραγωγής γλυκαγόνης, μείωσης της γαστρικής κένωσης και αυξημένου κορεσμού, έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν λευκωματουρία σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 [66]. Η τρέχουσα μελέτη FLOW [NCT03819153] βρίσκεται σε εξέλιξη για τη διερεύνηση των επιδράσεων των αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 στα νεφρικά αποτελέσματα σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, πολλά από τα οποία θα αντιμετωπιστούν επίσης με αναστολείς SGLT2, επιτρέποντας τη μελέτη της αλληλεπίδρασής τους.

Τέλος, οι αγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης (ERA) έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τα νεφρικά αποτελέσματα, ωστόσο, σε βάρος της αυξημένης κατακράτησης υγρών, του οιδήματος και της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας [67]. Μπορεί να υποτεθεί ότι οι αναστολείς SGLT2 θα μπορούσαν να αντισταθμίσουν εν μέρει αυτές τις επιδράσεις της θεραπείας με ERA. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται υπό διερεύνηση [NCT04724837]. Έτσι, οι προαναφερόμενες μελέτες θα βοηθήσουν να κατανοηθεί εάν (1) οι συνδυαστικές θεραπείες της αναστολής SGLT2 και άλλων προστατευτικών φαρμάκων των νεφρών έχουν προσθετική αξία και (2) μπορεί να παρέχουν ένα ενισχυμένο προφίλ ασφάλειας μέσω αντίθετων επιδράσεων σε παράγοντες όπως η ρύθμιση των πλημμυρών.

Όσον αφορά τις μηχανιστικές μελέτες, το CROCODILE [NCT04074668] βρίσκεται σε εξέλιξη για τη διερεύνηση της νεφρικής οξυγόνωσης, της αιμάτωσης και της κατανάλωσης, καθώς και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και της μιτοχονδριακής λειτουργίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και υγιείς μάρτυρες. Για την περαιτέρω διερεύνηση των μηχανισμών νεφρικής βλάβης στον διαβήτη τύπου 1, πραγματοποιούνται βιοψίες νεφρού. Η εν εξελίξει μελέτη ROCKIES [NCT04027530] θα παράσχει πληροφορίες για το ρόλο της νεφρικής υποξίας στο διαβητικό νεφρό και θα αξιολογήσει τις επιδράσεις της αναστολής του SGLT2 στην οξυγόνωση του νεφρικού ιστού και την κατανάλωση οξυγόνου, καθώς και μια αλλαγή στην ενδονεφρική αιμοδυναμική και αιμάτωση σε διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς (Πίνακας 2).

Η εν εξελίξει δοκιμή ATTEMPT [NCT04333823] θα αξιολογήσει τις νεφρικές μηχανιστικές επιδράσεις της αναστολής του SGLT2 στις εκδηλώσεις πρώιμης έναρξης και στην εξέλιξη των επιπλοκών του διαβήτη σε εφήβους με διαβήτη τύπου 1. Η δοκιμή ADAPT [NCT04794517] βρίσκεται σε εξέλιξη για να αξιολογήσει εάν η δαπαγλιφλοζίνη βελτιώνει την υπερδιήθηση και μειώνει την πρωτεϊνική ουρία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς με μη διαβητική ΧΝΝ (στάδιο IV ΧΝΝ) και πρωτεϊνουρία (0,5 g/24 ώρες) (Πίνακας 2).

Πίνακας 2 Σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές με αναστολή SGLT2.

7. Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, οι αναστολείς SGLT2 έχουν αποκτήσει κεντρικό ρόλο στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2,χρόνια νεφρική νόσοςσυμπεριλαμβανομένης της διαβητικής νεφρικής νόσου και της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Αυτό οφείλεται στις μεγάλες δοκιμές καρδιαγγειακής και νεφρικής έκβασης που πραγματοποιήθηκαν τα τελευταία χρόνια, οι οποίες έδειξαν εκπληκτικά ευεργετικά αποτελέσματα στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα (3-σημείο MACE), τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου, τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε άτομα με και χωρίς διαβήτη. Οι μηχανισμοί που διέπουν αυτά τα οφέλη έχουν διερευνηθεί εκτενώς, αλλά εξακολουθούν να παραμένουν ελλιπώς κατανοητοί. Σχετικά με τοπροστατευτική δράση των νεφρώντου SGLT2i σε άτομα με διαβήτη, αρκετές μηχανιστικές μελέτες δείχνουν ότι αδιόρθωση της υπερδιήθησης των νεφρώνλόγω της μετασπειραματικής αγγειοδιαστολής σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 μετά από SGLT2i ευθύνεται για το προστατευτικό αποτέλεσμα. Ένα άλλο επίκεντρο της έρευνας είναι η πιθανή ανακούφιση της νεφρικής υποξίας με την αναστολή του SGLT2, εκτός από τις μικρές ευεργετικές συστηματικές επιδράσεις. Όσον αφορά την καρδιακή προστατευτική δράση, έχει υποτεθεί εδώ και καιρό ότι η συστολή του όγκου του πλάσματος μετά τη νατριούρηση ήταν πιθανότερο να είναι ο υποκείμενος μηχανισμός. Πρόσφατες μελέτες που εξέτασαν προσεκτικά αυτό το θέμα έχουν ωστόσο εγείρει αμφιβολίες σχετικά με αυτήν την ιδέα και μελλοντικές μηχανιστικές δοκιμές μπορεί να ρίξουν περαιτέρω φως στον μηχανισμό δράσης αυτών των φαρμάκων. Στο μεταξύ, οι ασθενείς με καρδιαγγειακή και/ή νεφρική νόσο επωφελούνται από αυτούς τους παράγοντες στην κλινική πράξη.

βιβλιογραφικές αναφορές

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Διαβητική νεφρική νόσος: προκλήσεις, πρόοδος και δυνατότητες. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] National Kidney F. KDOQI Οδηγία κλινικής πρακτικής για διαβήτη και ΧΝΝ: ενημέρωση 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. Πλειοτροπικές επιδράσεις των στρατηγικών διαχείρισης του διαβήτη τύπου 2 σε παράγοντες νεφρικού κινδύνου. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Επίδραση μιας πολυπαραγοντικής παρέμβασης στη θνησιμότητα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Νεφρική νόσο και αυξημένος κίνδυνος θνησιμότητας στον διαβήτη τύπου 2. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, et al. Νεφρικά αποτελέσματα με τελμισαρτάνη, ραμιπρίλη ή και τα δύο, σε άτομα υψηλού αγγειακού κινδύνου (η μελέτη ONTARGET): μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexide για προστασία των νεφρών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με μικρολευκωματινουρία: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl Τ, Heerspink HL, Rohde R, et αϊ. Η σουλοδεξίδη αποτυγχάνει να επιδείξει επαναπροστασία σε εμφανή διαβητική νεφροπάθεια τύπου 2. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolone methyl σε διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 4. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. Ο ρόλος των νεφρών στην ομοιόσταση της γλυκόζης στον διαβήτη τύπου 2: κλινικές επιπτώσεις και θεραπευτική σημασία μέσω των αναστολέων συν-μεταφορέα γλυκόζης νατρίου 2. Metabolism 2014;63(10):1228–37.

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 10-40% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 4-16% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΛΟΙΜΩΞΗ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ