Ποιοι είναι οι αποτελεσματικοί αναστολείς για τη θεραπεία του καρκίνου και της ίνωσης;---Μέρος 1

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Μικρομοριακοί Αναστολείς Επιθηλιακής-Μεσγχυματικής Μετάβασης για τη Θεραπεία του Καρκίνου και της Ίνωσης

Ya-Long Feng¹| Νταν-Κιαν Τσεν¹| Νοσρατόλα Δ. Βαζίρη²| Γιαν Γκούο^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Αφηρημένη

Ιστόςίνωση καιΚαρκίνοςΚαι τα δύο οδηγούν σε υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα παγκοσμίως. Συνεπώς, χρειάζονται επειγόντως αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές. Επειδή η αντοχή στο φάρμακο έχει αναφερθεί ευρέως στον ινώδη ιστό καιΚαρκίνος, η ανάπτυξη μιας στρατηγικής για την ανακάλυψη νέων στόχων για μια στοχευμένη φαρμακευτική παρέμβαση είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική θεραπεία τουίνωσηκαιΚαρκίνος. Αν και πολλοί παράγοντες οδηγούν σείνωσηκαιΚαρκίνος, η παθοφυσιολογική ανάλυση έδειξε ότι ο ιστόςίνωσηκαι ο καρκίνος μοιράζονται μια κοινή διαδικασίαεπιθηλιακό-μεσεγχυματικόμετάβαση (EMT). Το EMT σχετίζεται με πολλούς μεσολαβητές, συμπεριλαμβανομένων μεταγραφικών παραγόντων (σαλιγκάρι, πρωτεΐνη δέσμευσης κουτιού ψευδαργύρου με δάχτυλο ψευδαργύρου και μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3), μονοπάτια σηματοδότησης (μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-1, RAC-σερίνη/θρεονίνη-πρωτεΐνη κινάση, Wnt, πυρηνικός παράγοντας-κάπα Β, υποδοχέας που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος, Notch και RAS), πρωτεΐνες δέσμευσης RNA (ESRP1 και ESRP2) και microRNA. Επομένως, τα φάρμακα που στοχεύουν το EMT μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία και για τα δύοίνωσηκαι όγκους. Ένας μεγάλος αριθμός ενώσεων που συντίθενται ή προέρχονται από φυσικά προϊόντα και τα παράγωγά τους καταστέλλουν το EMT στοχεύοντας αυτούς τους μεσολαβητές σείνωσηκαι τον καρκίνο. Στοχεύοντας το EMT, αυτές οι ενώσεις εμφάνισαν αντικαρκινικές επιδράσεις σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου και ορισμένες από αυτές εμφάνισαν επίσης αντιινωτικές επιδράσεις. ΕπομένωςΤα φάρμακα που στοχεύουν την ΕΜΤ δεν έχουν μόνο αντιινωτικά καιαντικαρκινικόεπιδράσεις αλλά και ασκούν αποτελεσματικά θεραπευτικά αποτελέσματα σε πολυοργανικάίνωση και καρκίνο, η οποία παρέχει αποτελεσματική θεραπεία κατάίνωσηκαιΚαρκίνος. Συνολικά, τα αποτελέσματα που επισημαίνονται σε αυτήν την ανασκόπηση παρέχουν νέες ιδέες για την ανακάλυψη νέων αντιινωτικών και αντικαρκινικών φαρμάκων.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:Καρκίνος, επιθηλιακό-μεσεγχυματικόμετάβαση,ίνωση, φυσικό προϊόν, μικρό μόριο, παράγοντας μεταγραφής, όγκος

Το cistanche μπορεί να θεραπεύσει την ίνωση και τον καρκίνο

1|ΕΙΣΑΓΩΓΗ

ΙστόςίνωσηκαιΚαρκίνοςείναι δύο κύριες αιτίες υψηλής ανθρώπινης νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Αν και υπάρχουν πολλαπλές θεραπείες για τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας, της ογκολογικής χειρουργικής και της ακτινοθεραπείας, απαιτείται μια αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική.1 Μεταξύ αυτών των θεραπευτικών στρατηγικών, η χημειοθεραπεία είναι το κύριο εργαλείο για τη θεραπεία διαφόρων καρκίνων. Η θεραπευτική αντοχή των αντικαρκινικών φαρμάκων, όπως η 5-φθοροουρακίλη, η γεμσιταβίνη, η gefitinib και η τραστουζουμάμπη, έχει παρατηρηθεί ευρέως στην κλινική.2 Ωστόσο, λόγω της έλλειψης αποτελεσματικών θεραπευτικών φαρμάκων, ο ιστόςίνωσηαπειλεί ακόμα την ανθρώπινη υγεία. Παρόλο που ορισμένα φάρμακα παρουσιάζουν αντιινωτικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, των αναστολέων αλδοστερόνης, των στατινών, των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1, των υποδοχέων ενδοθηλίνης, των αναστολέων, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (ΜΜΡ) που δεν έχουν σχεδιαστεί ειδικά για αυτά στόχοςίνωσηκαι οι σχετικές παρενέργειες περιορίζουν την κλινική χρήση τους για θεραπείαίνωση.3-6Επομένως, οι αντιινωτικές και αντικαρκινικές θεραπείες είναι εξαιρετικά επείγουσες και θα πρέπει να σχεδιαστούν νέα θεραπευτικά φάρμακα με βάση συγκεκριμένους στόχους που συμβάλλουν στην εξέλιξη της ίνωσης και των όγκων.

Επιθηλιακό-μεσεγχυματικόΗ μετάβαση (EMT) είναι μια αναστρέψιμη τερματική διαδικασία διαφοροποίησης κατά την οποία τα επιθηλιακά κύτταρα αποβάλλουν τις ιδιότητές τους και αποκτούν έναν πιο μεσεγχυματικό φαινότυπο. (Φιγούρα 1). Η ΕΜΤ τύπου Ι εμπλέκεται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και στο σχηματισμό οργάνων. Το EMT τύπου II είναι κρίσιμο για την επούλωση πληγών καιίνωση. Η ΕΜΤ τύπου III συμβάλλει στην εξέλιξη και τη μετάσταση των όγκων.9 Εκτεταμένες μελέτες αποκάλυψαν ότι η ΕΜΤ συνέβαλε βαθιά στην παραγωγή μυοϊνοβλαστών, οι οποίοι είναι τα κύρια κύτταρα που παράγουν τεράστιες ποσότητες κολλαγόνου που οδηγεί στην εναπόθεση κολλαγόνου στην ανάπτυξηίνωση.10 Επιπλέον, το EMT προσδίδει αυξημένη κινητικότητα και διεισδυτικότητα σε κύτταρα όγκου που προέρχονται από επιθηλιακά και προάγει τη μετάσταση του όγκου. Επομένως,ίνωσηκαι οι όγκοι μοιράζονται την κοινή διαδικασία της EMT και τα φάρμακα που στοχεύουν ειδικά την EMT μπορεί να εμφανίζουν αντιϊνωτική και αντικαρκινική δράση, τα οποία θα παρέχουν μια αποτελεσματική στρατηγικήκατά της ίνωσης και των όγκων.

Τα μικρά μόρια έχουν μακρά ιστορία να δρουν ως φάρμακα για τη θεραπεία της υπέρτασης, των λοιμώξεων, της καρδιακής ανεπάρκειας, του διαβήτη, του άσθματος, της ρινίτιδας και των όγκων και αποτελούν περίπου το 75 τοις εκατό των αντικαρκινικών φαρμάκων που εγκρίθηκαν από το FDA από το 1981 έως το 2014.11 Πρόσφατα, πολλά μικρά Τα μόρια στοχεύουν την EMT και παρουσιάζουν καλά θεραπευτικά αποτελέσματα στον επιβραδυνόμενο προοδευτικό ιστόίνωσηκαι τον καρκίνο σε πειραματικές συνθήκες.12-14 Επιπλέον, αξίζει να σημειωθεί ότι πολλά μικρά μόρια, όπως το tivantinib, το trametinib, το sunitinib, το nintedanib και το binimetinib, βρίσκονται σε συνεχείς κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία όγκων.2 Αυτές οι περιπτώσεις παρουσιάζουν ελπιδοφόρες προοπτικές για τη θεραπεία της ίνωσης και του καρκίνου, κάτι που ενθαρρύνει τους ερευνητές να βρουν αποτελεσματικά φάρμακα μικρού μορίου για τη θεραπείαίνωσηκαιΚαρκίνος.

Σε αυτή την ανασκόπηση, περιγράφουμε μερικούς σημαντικούς μεταγραφικούς παράγοντες, μονοπάτια σηματοδότησης, πρωτεΐνες δέσμευσης RNA και microRNAs (miRNAs) και αρκετούς νέους ρυθμιστές που συμβάλλουν στην EMT και περαιτέρω παρουσιάζουν μερικά μικρά μόρια που παρουσιάζουν θεραπευτικά αποτελέσματα έναντι του EMT. Η στόχευση αυτών των μεσολαβητών με αυτές τις ενώσεις μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για θεραπείαίνωσηκαιΚαρκίνος.

2|ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ ΚΑΤΑ ΕΜΤ

Αρκετές εξαιρετικές ανασκοπήσεις έχουν συζητήσει καλά τους μηχανισμούς της EMT.15 Εν συντομία, οι ιστολογικές και παθολογικές αναλύσεις δείχνουν ότι τα επιθηλιακά κύτταρα υπάρχουν σε μονοκύτταρα ή πολυστιβάδες και παρουσιάζουν πολικότητα κορυφής-βασικής. Τα επιθηλιακά κύτταρα όχι μόνο αλληλεπιδρούν με τη βασική μεμβράνη με ιντεγκρίνες, αλλά επίσης επικοινωνούν μεταξύ τους μέσω εξειδικευμένων μεσοκυττάριων συνδέσεων, συμπεριλαμβανομένων των δεσμοσωμάτων, των υποακρορριζικών σφιχτών συνδέσεων, των προσκολλητικών συνδέσεων και των διασκορπισμένων κενών. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις βοηθούν στη διατήρηση της ακεραιότητας και της λειτουργίας του επιθηλίου. Ωστόσο, ορισμένα ερεθίσματα οδηγούν την ΕΜΤ σε παθολογικές καταστάσεις. Κατά τη διαδικασία της EMT, οι ενώσεις επιθηλιακών κυττάρων-κυττάρων διαλύονται και τα επιθηλιακά κύτταρα χάνουν την κορυφαία-βασική πολικότητα τους και αποκτούν πολικότητα εμπρός-πίσω. Επιπλέον, η κυτταροσκελετική αρχιτεκτονική αναδιοργανώνεται και η έκφραση της Ε-καντερίνης αντικαθίσταται από την έκφραση της Ν-καντερίνης, η οποία ενισχύει την κινητικότητα και την διεισδυτικότητα των κυττάρων. Σείνωση, κύτταρα που μοιάζουν με μεσεγχυματικά μετασχηματίζονται σε μυοϊνοβλάστες, οι οποίοι μπορούν να ενεργοποιηθούν για να παράγουν υπερβολικό κολλαγόνο και στους όγκους, αυτά τα μεσεγχυματικά κύτταρα μεταναστεύουν μαζί με το κυκλοφορικό σύστημα σε μια δευτερεύουσα θέση όπου σχηματίζουν έναν δευτερεύοντα όγκο μέσω μετάβασης μεσεγχυματικού επιθηλίου (MET ).16Αξίζει να σημειωθεί ότι ιστόςίνωσηκαι οι όγκοι μοιράζονται την κοινή διαδικασία της EMT, η οποία υποδηλώνει ότι η στόχευση της EMT μπορεί να είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για τη θεραπεία και των δύοίνωσηκαι όγκους (Εικόνα 1). Το EMT ρυθμίζεται από διάφορους μεσολαβητές όπως παράγοντες μεταγραφής, μονοπάτια σηματοδότησης, πρωτεΐνες δέσμευσης RNA και miRNAs. Επιπλέον, υπάρχουν πολλά μικρά μόρια που παρουσιάζουν αποτελεσματικά θεραπευτικά αποτελέσματα στον ιστόίνωσηκαι όγκους καταστέλλοντας το EMT μέσω στόχευσης αυτών των μεσολαβητών.

2.1|Αναστολή παραγόντων μεταγραφής από μικρά μόρια

Οι παράγοντες μεταγραφής όπως το Snail, το Twist, το homeobox-binding e-box με ψευδάργυρο (ZEB) και ο μετατροπέας σήματος και ο ενεργοποιητής της μεταγραφής 3 (STAT3) ενεργοποιούνται νωρίς και παίζουν κεντρικούς ρόλους στο EMT. Όχι μόνο καταστέλλουν τον επιθηλιακό φαινότυπο αλλά επίσης ενεργοποιούν τον μεσεγχυματικό φαινότυπο μεμονωμένα ή συνεργαζόμενοι με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες. Έτσι, η αναστολή της ενεργοποίησης των μεταγραφικών παραγόντων μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος αποκλεισμού της θεραπείας EMTίνωσηκαι όγκους. Πράγματι, πολλές ενώσεις παρεμβαίνουν σημαντικάίνωσηκαι όγκους καταστέλλοντας την ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων.

2.1.1|Παράγοντες μεταγραφής σαλιγκαριών

Το Snail είναι ένας μεταγραφικός καταστολέας ψευδαργύρου που αποτελείται από τρεις ισομορφές, το Snail1, το Snail2 και το Snail3. Μεταξύ αυτών, το Snail1 και το Snail2 ενεργοποιούνται στο EMT κατά την ανάπτυξη, την ίνωση καιΚαρκίνος. Η ανοδική ρύθμιση του Snail1 βρίσκεται σε πολλούς διαφορετικούς τύπουςΚαρκίνοςόπως του στομάχου, του παχέος εντέρου και του προστάτηΚαρκίνος.17-19 Επιπλέον, η υπερέκφραση του Snail1 ενίσχυσε την κινητικότητα και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και η σίγαση του Snail κατέστειλε σημαντικά την προσκόλληση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων Hep-2.19 Περαιτέρω μελέτη αποκάλυψε ότι η καταστροφή του Το σαλιγκάρι εμπόδισε το EMT, το οποίο συνοδεύτηκε από την μείωση της έκφρασης των MMP-2, MMP-9, vimentin, N-cadherin και fibronectin.19 Επιπλέον, η έκφραση του σαλιγκαριού αποδείχθηκε σε διαφορετικά στάδια του νεφρούίνωσηκαι την επανενεργοποίηση της νεφρικής ίνωσης που προκαλείται από το σαλιγκάρι20 (Εικόνα 2). Επιπλέον, ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντα 1 (HIF-1) μεσολάβησε το EMT ρυθμίζοντας το μονοπάτι σηματοδότησης του σαλιγκαριού και της κατενίνης στην πρώιμη πνευμονική ίνωση που προκαλείται από το paraquat.21 Με βάση αυτά τα ευρήματα, προτάθηκε ότι το σαλιγκάρι έπαιξε βασικό ρόλο στο EMT κατά τη διάρκειαίνωση και καρκίνοκαι η στοχευμένη αναστολή της έκφρασης του σαλιγκαριού μπορεί να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για θεραπείαίνωσηκαι όγκους.

Η μετφορμίνη είναι ένα φάρμακο πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ που έχει δείξει θεραπευτική δράση σε πολλούςκαρκίνους. Περαιτέρω μελέτη αποκάλυψε ότι η μετφορμίνη αύξησε την έκφραση της E-cadherin, miR-200a, miR-200c και miR-429 και μείωσε την έκφραση των miR-34a, vimentin, Snail1 και ZEB1 στον αυξητικό παράγοντα μετασχηματισμού (TGF-) που επάγεται. EMT στο παχέος εντέρουΚαρκίνοςκυτταρικές σειρές SW480 και HCT-116 (Πίνακας 1).57 Επιπλέον, ορισμένες ενώσεις που προέρχονται από φυσικά προϊόντα έχουν επίσης δείξει σημαντική παρέμβαση σείνωσηκαι όγκους στοχεύοντας Σαλιγκάρια (Πίνακας 1). Τοοσενδανίνη, ένα τριτερπενοειδές που απομονώθηκε από το Melia tosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τον έλεγχο των γεωργικών παρασίτων.97 Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι η τοοσεντανίνη ανέστειλε σημαντικά την επαγόμενη από το TNF-1 EMT στον πνεύμοναΚαρκίνοςκύτταρα μέσω της οδού εξωκυττάριας ρυθμιζόμενης με σήμα κινάσης (ERK)/Σαλιγκάρι και καταστέλλοντας την ανάπτυξη EMT και όγκου στον καρκίνο του παγκρέατος απενεργοποιώντας την οδό RAC-σερίνης/θρεονίνης-πρωτεϊνικής κινάσης (Akt)/μηχανιστικού στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR) (Εικόνα 2). , η οποία υποδηλώνει ότι η τοοσεντανίνη είναι ένας πολλά υποσχόμενος φαρμακολογικός παράγοντας για τη θεραπεία του καρκίνου.22,23 Μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι η αναφορά ενίσχυσε την ευαισθησία στην οξαλιπλατίνη αναστέλλοντας την EMT μέσω της οδού του σαλιγκαριού.19 Επιπλέον, η πενικιλίνη είναι μια κύρια διτερπενοειδής ένωση που εξάγεται από το Rabdosia rubescens (Hemsl.) Η Hara επέδειξε θεραπευτικό αποτέλεσμα στην επαγόμενη από τον TNF EMT και στη μετάσταση του καρκίνου του παχέος εντέρου στοχεύοντας την οδό κινάσης συνθετάσης Akt/γλυκογόνου-3 (GSK3)/Σαλιγκάρι31 (Εικόνα 2). Επιπλέον, το φερουλικό οξύ είναι ένα βιοδραστικό συστατικό που προέρχεται από το Ligusticum chuanxiong Hort που κατέστειλε το EMT που επάγεται από το TGF-1 μέσω της αναστολής της οδού σηματοδότησης κινάσης Smad/ιντεγκρίνης/Σαλιγκάρι σε μια εγγύς νεφρική σωληναριακή επιθηλιακή κυτταρική σειρά (NRK-52E). το οξύ μπορεί να είναι ισχυρόίνωσηανταγωνιστής.

2.1.2|Παράγοντες μεταγραφής ZEB

Τα δύο μέλη της οικογένειας ZEB, ZEB1 και ZEB2, είναι μεταγραφικοί αναστολείς που εμπλέκονται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση, την εισβολή και την απόπτωση. Εκτεταμένες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το ZEB1 ρυθμίζεται προς τα πάνω στο EMT και παίζει βασικό ρόλο στην ανάπτυξη όγκων και ίνωσης.99.100 Αναφέρθηκε ότι ο άξονας Np63‐miR‐205 αύξησε την έκφραση γονιδίου επιθηλιακού δείκτη και μείωσε την έκφραση γονιδίου μεσεγχυματικού δείκτη σε στοματικά πλακώδη κυτταρικό καρκίνωμα με τη μείωση των ZEB1 και ZEB2.101 Επιπλέον, η ετερογενής έκφραση του ZEB1 που προκαλείται από την EMT έπαιξε σημαντικό ρόλο στη μετάσταση μέσω της ρύθμισης του miR-200c.102 Επιπλέον, το miR-302a-3pexerted έχει προστατευτικό ρόλο μέσω και αναστολής του ZEB1 EMT σε διαβητικούςΝεφρική Νόσος.103 Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι διάφοροι μεσολαβητές συμβάλλουν στην EMT μέσω της οδού σηματοδότησης ZEB, υποδηλώνοντας ότι το ZEB είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για τη θεραπεία τηςίνωσηκαι όγκους.

Η ντεσιταβίνη είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων που ανέστειλε την EMT ρυθμίζοντας τη σηματοδοτική οδό miR-200/ZEB σε κύτταρα PC9 μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.58 Επιπλέον, μια κλινική δοκιμή φάσης Ib/II αποκάλυψε ότι η χαμηλή δόση δεσιταβίνης ενίσχυσε την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με ανθεκτικό στα φάρμακα υποτροπιάζον/ανθεκτικό καρκίνο του πεπτικού συστήματος, καθιστώντας την ελκυστική θεραπεία για καρκίνους.

Η σιλιβινίνη, ένα βιοδραστικό συστατικό από το Silybum marianum (L.) Gaertn., εμφάνισε αντικαρκινικές ιδιότητες σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου, όπως ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης και του πνεύμονα (Πίνακας 1). Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν ότι η σιλιβινίνη ανέστρεψε την EMT αναστέλλοντας την έκφραση του ZEB1, της βιμεντίνης και της MMP-2 καθώς και τη μετενεργοποίηση της -κατενίνης στη μετάσταση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. ) ή η ντεσιταβίνη κατέστειλε την EMT σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.105 Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι η σιλιβινίνη είναι ένα σημαντικό υποψήφιο αντικαρκινικό φάρμακο. Το Honokiol εκχυλίστηκε από τους κώνους σπόρων Magnolia grandiflora L. και έδειξε θεραπευτική δράση σε διάφορους καρκίνους. Το Honokiol ανέστειλε αποτελεσματικά το EMT στον καρκίνο του μαστού μέσω του άξονα STAT3/ZEB1/E-cadherin (Εικόνα 2) και ανέστρεψε το EMT στο νεφρικό καρκίνωμα μέσω του miR-141/ZEB2 (Πίνακας 1).

2.1.3|STAT3STAT3

ένα μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών STAT μπορεί να φωσφορυλιωθεί ως παράγοντας μεταγραφής και παίζει βασικό ρόλο σε διάφορες κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης, της απόπτωσης και της διαφοροποίησης. Η υποξία είναι ένας βασικός μεσολαβητής που προκαλεί EMT κατά την έναρξη και τη μετάσταση του όγκου και το STAT3 προάγει την έκφραση του HIF-1 για να επάγει το EMT δεσμεύοντας τον προαγωγέα του HIF-1. Επιπλέον, το STAT3 αναγνωρίστηκε ως θετικός ρυθμιστής που επιδείνωσε την επαγόμενη από το TGF-1 EMT.106 Συγκεκριμένα, η οδός σηματοδότησης JAK2/STAT3 είχε σημαντική επίδραση στο EMT σε πολλαπλούς καρκίνους.107,108 Επιπλέον, το STAT3 συνεργάστηκε με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες προάγοντας την EMT, όπως το Twist και το ZEB1.109 Για παράδειγμα, η έκφραση του p-STAT3 (Tyr-705) και του ZEB1 συσχετίστηκε θετικά με τη μετάσταση και ενίσχυσαν συνεργατικά το EMT στο ορθοκολικό καρκίνωμα.110 Επιπλέον, το STAT3 ρυθμίστηκε προς τα πάνω στο TGF- 1-επαγόμενη EMT κατά τη νεφρικήίνωση, υπονοώντας ότι το STAT3 είναι ένας καινοτόμος στόχος για την πρόληψη της ίνωσης.111 Επιπλέον, υπάρχουν πολλοί μεσολαβητές που προκαλούν EMT μέσω της ενεργοποίησης του STAT3, όπως τα Pin1, HOXB8, miR-30d και IL-6.

Το βρωμιούχο σεπαντρόνιο είναι ένας αναστολέας της survivin που εμφανίζει αντικαρκινικές ιδιότητες σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου. Μια πρόσφατη μελέτη αποκάλυψε ότι το βρωμιούχο σεπαντρόνιο μείωσε την εισβολή του γλοιοβλαστώματος που προκαλείται από την ακτινοβολία και ανέστρεψε το EMT στοχεύοντας το STAT3.

Το Tanshinone IIA είναι ένα σημαντικό βιοδραστικό συστατικό από το διάσημο ιατρικό βότανο Salvia miltiorrhiza που αναφέρθηκε ότι μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων της ουροδόχου κύστης (Πίνακας 1). Περαιτέρω μελέτη αποκάλυψε ότι το tanshinoneIIA κατέστειλε την EMT στα καρκινικά κύτταρα της ουροδόχου κύστης μέσω της διαμόρφωσης της οδού σηματοδότησης STAT3-CCL2.32 Επιπλέον, η tanshinone IIA απέκλεισε την EMT ρυθμίζοντας την οδό TGF-/Smad στην περιτοναϊκήίνωση.116 Από αυτά τα δεδομένα, προτάθηκε ότι οι ενώσεις που στοχεύουν την ΕΜΤ μπορεί να έχουν τόσο αντιινωτικές όσο και αντικαρκινικές ιδιότητες. Επιπλέον, η πολυφυλλίνη Ι, μια στεροειδής σαπωνίνη που προέρχεται από το Paris polyphylla, έχει δείξει αντιφλεγμονώδεις και αντικαρκινικές ιδιότητες. Προτάθηκε ότι η πολυφυλλίνη Ι, η οποία ανέστρεψε την EMT διαμορφώνοντας την οδό IL-6/STAT3, χρησίμευσε ως μια νέα λύση για την κατάκτηση της αντοχής στον EGFR-TKI στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα 82 (Εικόνα 2). Επομένως, η συνδυασμένη θεραπεία με πολυφυλλίνη Ι και ερλοτινίμπη είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία για ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των φαρμάκων και τη μείωση της αντοχής στα φάρμακα.82 Η άλλη ένωση, η κερσετίνη, είναι ένα φλαβονοειδές ευρέως διανεμημένο σε φρούτα, λαχανικά και ποτά που εμφανίζουν αντιοξειδωτική αντι- φλεγμονώδεις και αντικαρκινικές ιδιότητες. Η κερκετίνη ανέστρεψε την επαγόμενη από την IL-6 EMT σε καρκινικά κύτταρα παγκρέατος μέσω STAT3.44Συλλογικά, τα δεδομένα δείχνουν ότι η χρήση ενώσεων που στοχεύουν το STAT3 μπορεί να είναι μια αποτελεσματική προσέγγιση για τη θεραπείαίνωση και καρκίνο.

2.2|Στόχευση μονοπατιών σηματοδότησης έναντι του EMT από μικρά μόρια

Πολλά μονοπάτια σηματοδότησης, όπως το TGF-1, ο πυρηνικός παράγοντας-κB (NF-κB), το Wnt, το Akt, ο υποδοχέας που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) και τα μονοπάτια Notch, και το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) συμβάλλουν στην EMT. Η στόχευση αυτών των οδών σηματοδότησης μπορεί να είναι αποτελεσματική για τη θεραπείαίνωσηκαι όγκοι και πολλά μικρά μόρια που στοχεύουν αυτές τις οδούς σηματοδότησης αντιστρέφουν το EMT προς τα μέσαίνωσηκαι όγκους.

2.2.1|Μονοπάτι σηματοδότησης TGF-1

Το TGF-1 παίζει κρίσιμο ρόλο σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης, πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και απόπτωσης, και θεωρείται βασικός μεσολαβητής στην EMT κατά τη διάρκεια των διαδικασιών σχηματισμού όγκου καιίνωση.117 Πολλά συστατικά συμβάλλουν στην EMT μέσω της οδού σηματοδότησης TGF-1, γεγονός που υποδεικνύει ότι η αναστολή της οδού σηματοδότησης του TGF-1 μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του καρκίνου καιίνωση. Πολλές εξαιρετικές ανασκοπήσεις έχουν συζητήσει τον ρόλο του μονοπατιού σηματοδότησης TGF-1 σε όγκους καιίνωσηκαλά.117,118 Εδώ, παρουσιάζουμε αρκετά σημαντικά μικρά μόρια που καταστέλλουν την EMT στους όγκους και την ίνωση στοχεύοντας το μονοπάτι σηματοδότησης TGF-1 (Πίνακας 1).

Το Galunisertib, γνωστό και ως LY2109761, είναι ένας αναστολέας της κινάσης του υποδοχέα TGF που μείωσε ειδικά τη φωσφορυλίωση του Smad2 και ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση της E-cadherin σε καλλιεργημένες κυτταρικές σειρές ανθρώπινου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, υπονοώντας ότι θα μπορούσε να καταστέλλει την κλινική παρουσία του Galunigo.119 δοκιμές σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα, καρκίνο του παγκρέατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.62 Η Nobiletin είναι μια φλαβονοειδή ένωση που απομονώθηκε από το Citrus depressa που κατέστειλε την EMT ανταγωνιζόμενος την οδό σηματοδότησης TGF-1/Smad σε ανθρώπινα μη μικροκυτταρικά επιπρόσθετα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα.42 , η οριδονίνη είναι ένα διτερπενοειδές από το Rabdosia rubescens (Hemsl.) Το Hara ανέστειλε την EMT μέσω αποκλεισμού του TGF-1/Smad2/3 στο οστεοσάρκωμα.35 Επιπλέον, το GW788388 είναι ένας νέος αναστολέας του υποδοχέα TGF-τύπου I που ανέστειλε τον TGF-υποδοχέα ινογένεση σε ποντίκια db/db που εμφάνισαν σημαντική διαβητική νεφροπάθεια.63 Επιπλέον, η οξυματρίνη, ένα βιοδραστικό αλκαλοειδές από τη Sophora japonica L., ανακούφισε την EMT που προκλήθηκε από hig h γλυκόζη αναστέλλοντας το μονοπάτι σηματοδότησης TGF-1/Smad στα κύτταρα NRK-52E, υποδεικνύοντας ότι η οξυματρίνη μπορεί να είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας για τη διαβητική νεφροπάθεια. αναστολή των σηματοδοτικών οδών TGF-1/Smad και 3-κινάσης φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3K)/Akt/mTOR στα κύτταρα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.46 Επιπλέον, η βιταμίνη D, ένας πολύ γνωστός αναστολέας της EMT, ανέστειλε την EMT ρυθμίζοντας αρνητικά τον TGF-1 μονοπάτι σηματοδότησης σε ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα και το MART-10 (ένα ανάλογο βιταμίνης D) κατέστειλε τη μετάσταση μέσω της μείωσης της EMT στα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος.

2.2.2|Μονοπάτι σηματοδότησης NF‐κB

Η οδός σηματοδότησης NF‐κB εμπλέκεται ευρέως σε πολλαπλές κυτταρικές δραστηριότητες, όπως ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η απόπτωση, η εισβολή και η φλεγμονή. Το NF‐κB παίζει ζωτικό ρόλο στη φλεγμονή του ιστούίνωσηκαι η αναστολή της NF-κBactivity μείωσε τη φλεγμονή και ενισχύει την ανάρρωση από ηπατική ίνωση που προκαλείται από CCl4.121 Επιπλέον, το NF-κB συνέβαλε στη φλεγμονή, την απόπτωση, την ανάπτυξη, τη μετανάστευση και την εισβολή των καρκινικών κυττάρων.122,123 Πρόσφατα, βρέθηκε ότι ο μεσολαβητής Η μεταγραφή RNA πολυμεράσης II, η υπομονάδα 28 (MED28) ρυθμίζει την EMT μέσω NF‐κB απάνθρωπων κυττάρων καρκίνου του μαστού, γεγονός που υποδηλώνει ότι η οδός σηματοδότησης NF‐kB παίζει επίσης βασικό ρόλο στη διαδικασία της EMT.124 Ως εκ τούτου, η στόχευση της σηματοδότησης NF‐κB μπορεί να είναι μια καλή επιλογή για τη θεραπεία της ίνωσης και των όγκων.

Osthole, κυρίαρχο συστατικό στο Cnidium monnieri (L.) Cuss. παρουσίασε διάφορες βιολογικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένων νευροπροστατευτικών, οστεογονικών, καρδιαγγειακών προστατευτικών, ανοσοτροποποιητικών, ηπατοπροστατευτικών και αντιμικροβιακών επιδράσεων. Η Osthole βρέθηκε ότι εμποδίζει την επαγόμενη από TGF-1 EMT, την προσκόλληση, τη μετανάστευση και την εισβολή από την αδρανοποίηση των οδών NF-κB/Snail στα κύτταρα A549 (Πίνακας 1).92 Επιπλέον, η οστιόλη μείωσε επίσης τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη. Η 1-επαγόμενη EMT από την οδό PI3K/Akt και η επαγόμενη από τον αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων EMT μέσω της οδού c‐Met/Akt/mTOR σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα εγκεφάλου. κύτταρα από το κύκλωμα NF‐κB/miR‐488.90 Επιπλέον, το πτεροστιλβένιο ρύθμιζε αρνητικά την EMT και ανέστειλε τη μετάσταση του τριπλού αρνητικού καρκίνου του μαστού μέσω της πρόκλησης της έκφρασης του miR‐205.

Τα σκληρώτια του Polyporus umbellatus (Pers.) Οι τηγανητές πατάτες χρησιμοποιούνται ευρέως για την προώθηση της ούρησης και την πρόληψη της υγρασίας.127Οι προηγούμενες μελέτες μας απέδειξαν συστηματικά ότι το ergosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) απομονώθηκε από το Polyporus umbellatus (Pers.) Οι τηγανητές πατάτες εμφάνισαν σημαντικές αντικαρκινικές, διουρητικές και νενοπροστατευτικές επιδράσεις.128-135 Η πρόσφατη μελέτη μας έδειξε ότι η εργόνη ανέστειλε τη σηματοδότηση NF-κB και την έκφραση -SMA σε αρουραίους 5/6 με νεφρεκτομή και μονόπλευρη απόφραξη ουρητήρα (Εικόνα 2 και Τραπέζι 1).

2.2.3|Διαδρομή σηματοδότησης Wnt

Το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt είναι ένας εξελικτικά διατηρημένος αναπτυξιακός καταρράκτης σηματοδότησης που παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της ανάπτυξης οργάνων και της ομοιόστασης των ιστών. Ο υποδοχέας 5 (LGR5) συζευγμένος με πρωτεΐνη G, πλούσιος σε λευκίνη, είναι ένας νέος λειτουργικός δείκτης σε βλαστοκύτταρα γλοιώματος που προάγει την EMT ενεργοποιώντας το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt/ -κατενίνης. Ιδιότητες που μοιάζουν με σισπλατίνη και ΕΜΤ που προκαλείται από τη σισπλατίνη μέσω της οδού σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα της γλώσσας.139 Επιπλέον, τα μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα του μυελού των οστών κατέστειλαν την ΕΜΤ αναστέλλοντας την οδό σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης στο πυριτιογενέςίνωση.140 Η προηγούμενη μελέτη μας έδειξε την ενεργοποίηση της κανονικής οδού σηματοδότησης Wnt/ -κατενίνης συνοδευόμενη από την ανοδική ρύθμιση της έκφρασης της προφλεγμονώδους και προοξειδωτικής πρωτεΐνης στο μονοπάτι σηματοδότησης NF-κB και μείωση της αντιφλεγμονώδους οδού σηματοδότησης Nrf2 σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σε σύγκριση με το μονοπάτι σηματοδότησης Nrf2 σε υγιείς μάρτυρες.

Πολλές ενώσεις αναστέλλουν την οδό σηματοδότησης Wnt και αυτές οι ενώσεις μπορεί να καταστέλλουν την EMT σεΚαρκίνοςκαιίνωση(Πίνακας 1).142 FH535, ένας αναστολέας -κατενίνης/Tcf, όχι μόνο αύξησε την ραδιοευαισθησία αλλά επίσης κατέστειλε την EMT στη ραδιοανθεκτική κυτταρική σειρά καρκίνου του οισοφάγου KYSE-150R, γεγονός που έδειξε ότι οι αναστολείς της οδού σηματοδότησης Wnt μπορεί να είναι αποτελεσματικοί αντικαρκινικοί παράγοντες η δυνατότητα να είναι αντικαρκινικά φάρμακα.65 Επιπλέον, αναφέρθηκε ότι το FH535 ανακούφισε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου, του καρκίνου του στομάχου και του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. η οδός σηματοδότησης Wnt/ -κατενίνης και η επαγόμενη από τον αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων/παράγοντα διασποράς EMT στα κύτταρα NBT-II.146 Επιπλέον, η σαλινομυκίνη χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως ως αντιβιοτικό και επίσης έδειξε σημαντική αντικαρκινική δράση καταστέλλοντας την EMT. καταστολή της οδού σηματοδότησης Wnt/ -κατενίνης στα επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών, υποδεικνύοντας ότι τα μικρά μόρια που στοχεύουν την οδό σηματοδότησης Wnt/ -κατενίνης μπορεί να έχουν αντικαρκινικές ιδιότητες αντιστρέφοντας το EMT.95 Το Poria cocos (Polyporaceae) είναι ένας πολύ γνωστός μύκητας που παρουσιάζει αποτελεσματική θεραπευτική δράσηβελτίωση της λειτουργίας των νεφρώνστην κλινική.149.150 Οι προηγούμενες μελέτες μας έχουν επιβεβαιώσει ότι τα εκχυλίσματα της επιφανειακής στιβάδας του Poria cocos δείχνουν αξιοσημείωτα αντιυπερλιπιδαιμικά, διουρητικά και νενοπροστατευτικά αποτελέσματα.151-158 Πρόσφατα, η ομάδα μας απομόνωσε περισσότερες από 90 τριτερπενοειδείς ενώσεις από το επιφανειακό στρώμα του Poria cocos , μερικά από τα οποία εμφάνισαν σημαντικές αντιινωτικές ιδιότητες.159-161 Νέα τριτερπενοειδή, συμπεριλαμβανομένου του πορικοϊκού οξέοςZC, του περιοδικού οξέος ZD και του περιοδικού οξέος ZE, μείωσαν σημαντικά την έκφραση των Wnt1, ενεργής -κατενίνης, Snail, Twist, MMP-7, PAI -1, και FSP1 σε κύτταρα HK-2 που προκαλούνται από TGF-1 και αγγειοτενσίνη II και ποντίκια με μονόπλευρη απόφραξη ουρητήρα29 (Εικόνα 2 και Πίνακας 1). Επιπλέον, νέα τριτερπενοειδή, συμπεριλαμβανομένου του πορικοϊκού οξέος ZG και του πορικοϊκού οξέος ZH, βελτίωσαν τη νεφρική λειτουργίαίνωσηστοχεύοντας τη φωσφορυλίωση της σηματοδότησης Smad3 και της οδού σηματοδότησης Wnt/‐κατενίνης162 (Εικόνα 2 και Πίνακας 1).

Το ρίζωμα Alismatis (AR), το αποξηραμένο ρίζωμα του Alisma Orientale (Sam.) Julep εμφάνισε διουρητικά, αντιυπερλιπιδαιμικά και νενοπροστατευτικά αποτελέσματα163 που επιβεβαιώθηκε και από προηγούμενες μελέτες μας.164-167 Η πρόσφατη μελέτη μας έδειξε ότι το τριτερπενοειδή ήταν το κύριο συστατικό του Το AR,30 και περαιτέρω μελέτη έδειξαν ότι η νέα τετρακυκλική τριτερπενοειδής 25-O-μεθυλίωση F ανέστειλε την EMT καταστέλλοντας το μονοπάτι σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης καθώς και τη φωσφορυλίωση της σηματοδότησης Smad3 τόσο στα κύτταρα NRK-52E όσο και στα NRK-49F30 (Εικόνα και Πίνακας 1). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε επίσης ότι η εργόνη ανέστειλε τη συσσώρευση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας στα κύτταρα HK-2 και εξασθένησε τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων αναστέλλοντας την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Wnt/-κατενίνης που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II.81 Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το τετρακυκλικό τριτερπενοειδή ενώσεις παρουσιάζουν σημαντικές αντιινωτικές ιδιότητες σενεφρική ίνωση.