Η διαταραχή του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης σχετίζεται με την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση στην παιδιατρική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 και Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1 Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Παιδιατρική Ογκολογία, Κέντρο Καρκίνου Άμστερνταμ, Άμστερνταμ, Ολλανδία,

2 Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Ουτρέχτη, Ολλανδία,

3Dutch Childhood Oncology Group, Ουτρέχτη, Ολλανδία,

4 Τμήμα Ύπνου και Γνώσης, Ολλανδικό Ινστιτούτο Νευροεπιστημών (Ένα Ινστιτούτο της Βασιλικής Ολλανδικής Ακαδημίας Τεχνών και Επιστημών), Άμστερνταμ, Ολλανδία,

5 Τμήμα Ολοκληρωτικής Νευροφυσιολογίας, Νευροεπιστήμη του Άμστερνταμ, Κέντρο Νευρογονιδιωματικής και Γνωσιακής Έρευνας (CNCR), Πανεπιστήμιο VU του Άμστερνταμ, Άμστερνταμ, Ολλανδία,

6 Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psychiatry, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands,

7 Τμήμα Παιδιατρικής Ογκολογίας, Sophia Children's Hospital, Erasmus Medical Center, Ρότερνταμ, Ολλανδία,

8 Τμήμα Παιδιατρικής Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων Amalia, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Radboud, Nijmegen, Ολλανδία,

9 Τμήμα Παιδιατρικής Ογκολογίας, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Academic Medical Center, Άμστερνταμ, Ολλανδία και

10 Τμήμα Παιδιατρικής Ογκολογίας, Πανεπιστήμιο του Χρόνινγκεν, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Γκρόνινγκεν, Γκρόνινγκεν, Ολλανδία

Για περισσότερες πληροφορίες: ali.ma@wecitanche.com

Αφηρημένη

Στόχοι μελέτης:

Για να συγκρίνετε τους ρυθμούς ύπνου-εγρήγορσης, μελατονίνης καικόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνοσε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) σε υγιή παιδιά και για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ των αποτελεσμάτων ύπνου-εγρήγορσης καικόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Μέθοδοι:

Συμπεριλήφθηκε μια εθνική ομάδα ασθενών με ΟΛΛ (2-18 ετών). Οι ρυθμοί ύπνου-εγρήγορσης μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας ακτιγραφία και δημιούργησαν τις ακόλουθες μεταβλητές: Διαημερή σταθερότητα (IS): υψηλότερο IS αντανακλά υψηλότερη σταθερότητα. μεταβλητότητα εντός της ημέρας (IV): χαμηλότερο IV υποδηλώνει μικρότερο κατακερματισμό. Μετρήσεις L5 και M10: η δραστηριότητα μετράει κατά τις πέντε λιγότερες και 10 πιο ενεργές ώρες, αντίστοιχα. και σχετικό πλάτος (RA): η αναλογία L5 και M10 μετράει (η υψηλότερη RA αντανακλά έναν πιο ισχυρό ρυθμό). Ο μεταβολίτης της μελατονίνης, 6-σουλφατοξυμελατονίνη (aMT6s), αξιολογήθηκε στα ούρα.Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνοαξιολογήθηκε με το PedsQL MultidimensionalΚούρασηΚλίμακα. Χρησιμοποιώντας μοντέλα παλινδρόμησης, οι ρυθμοί ύπνου-εγρήγορσης, τα aMT6s και η σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση συγκρίθηκαν με υγιή παιδιά και αξιολογήθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ των αποτελεσμάτων ύπνου-εγρήγορσης και της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης σε ΟΛΟΥΣ τους ασθενείς.

Αποτελέσματα:

Συνολικά, συμμετείχαν 126 ασθενείς (ποσοστό ανταπόκρισης: 67 τοις εκατό ). Οι μετρήσεις IS, RA και M10 ήταν χαμηλότερες σε ασθενείς σε σύγκριση με υγιή παιδιά (p < 0,001).="" τα="" επίπεδα="" του="" amt6s="" ήταν="" συγκρίσιμα="" με="" υγιή="" παιδιά="" (ρ="0.425)." οι="" ασθενείς="" με="" ολλ="" ήταν="">κουρασμένοςσε σύγκριση με υγιή παιδιά (p < 0.001).="" οι="" χαμηλότεροι="" αριθμοί="" is,="" ra="" και="" m10="" και="" υψηλότεροι="" iv="" συσχετίστηκαν="" σημαντικά="" με="" περισσότερο="" αναφερόμενο="" από="" τους="" γονείς="" σχετιζόμενους="" με="">κούραση. Οι συσχετίσεις μεταξύ των ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης και της αυτοαναφερόμενης κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

Συμπεράσματα:

Η διαταραχή του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης σχετίζεται με περισσότερακόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνοσε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ. Οι παρεμβάσεις που στοχεύουν στη βελτίωση της υγιεινής του ύπνου και στην ενθάρρυνση της σωματικής δραστηριότητας μπορεί να μειώσουνκόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Λέξεις-κλειδιά: ακτιγραφία; οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία; κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. σωματική δραστηριότητα; παιδικοί ρυθμοί ύπνου-εγρήγορσης

Εισαγωγή

Ο ύπνος και η εγρήγορση εμφανίζουν κιρκάδιο ρυθμό, ο οποίος καθοδηγείται από τους υπερχιασματικούς πυρήνες που βρίσκονται στον πρόσθιο υποθάλαμο [1]. Για να ευθυγραμμιστεί ο κιρκάδιος κύκλος ύπνου-αφύπνισης με τον περιβαλλοντικό κύκλο 24-ώρας φωτός-σκότους, πρέπει να συγχρονιστεί με εξωτερικές ενδείξεις, όπως προγραμματισμένος ύπνος, σωματική δραστηριότητα, γεύματα και, το πιο σημαντικό, φως [1–4 ]. Η ικανότητα διατήρησης ενός ισχυρού ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης μπορεί να θεωρηθεί ως ανεξάρτητος δείκτης της υγείας [5]. Επιπλέον, η διαταραχή και η κακή ευθυγράμμιση των ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης έχουν συσχετιστεί με αρκετές δυσμενείς συνέπειες για την υγεία, όπως χρόνια κόπωση, μειωμένη γνωστική λειτουργία, αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων, ψυχιατρικές παθήσεις, διαβήτη και καρκίνο [3, 6-8] . Διαταραγμένοι ρυθμοί ύπνου-εγρήγορσης έχουν αναφερθεί σε ενήλικες με καρκίνο [9-11]. Η σοβαρότητα αυτών των διαταραχών σχετίζεται με χειρότερα αποτελέσματα ειδικά για τον καρκίνο (συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης ανταπόκρισης στη θεραπεία και του μειωμένου ποσοστού επιβίωσης). Επίσης, σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) και με όγκους του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), περιγράφονται διαταραγμένα πρότυπα δραστηριότητας ύπνου και ανάπαυσης [12, 13]. Τόσο σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο, οι λιγότερο ισχυροί ρυθμοί ύπνου-εγρήγορσης συνδέθηκαν με πιο σοβαρή κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο [9, 12, 13]. Η σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση είναι μία από τις πιο συχνές παρενέργειες των θεραπειών για τον καρκίνο που επιμένει μετά το τέλος της θεραπείας [14-17]. Είναι ένα οδυνηρό και αναπηρικό σύμπτωμα που βλάπτει τη σχολική λειτουργία και μειώνει την ικανότητα συμμετοχής σε κοινωνικούς ρόλους και δραστηριότητες [18, 19].

Η κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο είναι ένα πολυδιάστατο πρόβλημα και οι υποκείμενοι αιτιολογικοί μηχανισμοί δεν είναι ακόμη καλά κατανοητοί. Ένα βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο που περιλαμβάνει δημογραφικούς, βιολογικούς, ιατρικούς, λειτουργικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες που συμβάλλουν στην κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο φαίνεται πιθανό [15]. Ο ρυθμός ύπνου-εγρήγορσης, συμπεριλαμβανομένων πολλών παραγόντων αυτού του βιοψυχοκοινωνικού μοντέλου (όπως βιολογικοί και συμπεριφορικοί παράγοντες), θα μπορούσε να παίξει ρόλο στην αιτιότητα της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ως εκ τούτου, ο ρυθμός ύπνου-εγρήγορσης θα μπορούσε ενδεχομένως να παρέχει ενδείξεις για τη βελτίωση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο σε ασθενείς με καρκίνο της παιδικής ηλικίας. Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι αξιολόγησης των κιρκάδιων ρυθμών. Οι ρυθμοί ύπνου-εγρήγορσης μπορούν να αξιολογηθούν διακριτικά με ακτιγραφία. Η ακτιγραφία είναι πολύ λιγότερο επεμβατική σε σύγκριση με την πολυυπνογραφία χρυσού προτύπου, και επιπλέον, μπορεί να καταγράφει τα μοτίβα ύπνου-εγρήγορσης συνεχώς για μεγαλύτερες περιόδους σε περιβαλλόμενο περιβάλλον [20]. Οι καταγεγραμμένες χρονοσειρές δραστηριότητας μπορούν να αναλυθούν για να ληφθούν μεταβλητές που ποσοτικοποιούν τον κατακερματισμό του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης, την ικανότητά του να συγχρονίζεται με τον κύκλο 24-ώρας φωτός-σκότους και τα επίπεδα της ημέρας και της νυχτερινής σωματικής δραστηριότητας. Επιπλέον, η αξιολόγηση της μελατονίνης έχει χρησιμοποιηθεί ως ενδογενής δείκτης κιρκαδικών δυσρυθμίσεων. Η παραγωγή μελατονίνης δεν επηρεάζεται από εξωτερικές επιδράσεις εκτός από το φως, σε αντίθεση με άλλους δείκτες κιρκάδιου ρυθμού, και, ως εκ τούτου, είναι ένας ισχυρός βιοδείκτης στην αξιολόγηση της κιρκαδικής απορρύθμισης [21].

Δεν αναμένεται ενδογενής διαταραχή της παραγωγής μελατονίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ, καθώς οι δομές που εμπλέκονται στην παραγωγή και απελευθέρωση μελατονίνης (όπως ο υπερχιασματικός πυρήνας και η επίφυση), γενικά δεν επηρεάζονται. Ωστόσο, διάφοροι παράγοντες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΟΛΛ (όπως οι τοξικότητες που σχετίζονται με τη θεραπεία και η νοσηλεία) θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκθεση στο φως και στη συνέχεια την παραγωγή μελατονίνης [21]. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τους ρυθμούς ύπνου-εγρήγορσης και τη σχέση με την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο [12, 13]. Μια τέτοια σχέση θα μπορούσε να προωθήσει τις γνώσεις μας σχετικά με την αιτιολογία της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο και να καθοδηγήσει την ανάπτυξη παρεμβάσεων για τη βελτίωση της ευημερίας των παιδιατρικών ασθενών με καρκίνο. Επιπλέον, η μελατονίνη χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη, αν και δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί εάν τα επίπεδα μελατονίνης διαταράσσονται πράγματι σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο. Πρόσφατα, δημοσιεύτηκε ένα έγγραφο θέσης για λογαριασμό της Ομάδας Ειδικού Ενδιαφέροντος της Διεθνούς Εταιρείας Ψυχο-Ογκολογίας Παιδιατρικής με συστάσεις για την επέκταση της έρευνας για τον ύπνο στην παιδιατρική ογκολογία [22]. Συνέστησαν να αντιμετωπιστούν τα κενά στην κατανόηση της σχέσης μεταξύ των ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης και των αποτελεσμάτων υγείας κατά μήκος της τροχιάς του παιδιατρικού καρκίνου. Επιπλέον, οι συγγραφείς ανέφεραν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα για την καθοδήγηση της χρήσης μελατονίνης στην παιδιατρική ογκολογία. Επομένως, αυτή η μελέτη στοχεύει: (1) Να προσδιορίσει τους ρυθμούς ύπνου-εγρήγορσης, τα επίπεδα μελατονίνης και την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση σε ασθενείς με ΟΛΛ και να συγκρίνει αυτά τα αποτελέσματα με υγιή παιδιά και (2) να αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ των μεταβλητών του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Μέθοδοι

Ασθενείς και διαδικασίες

Τα αποτελέσματα που περιγράφονται εδώ αποτελούν μέρος της μελέτης SLAAP [SLEEP] (Sleep in Children with Acute lymphoblastic leukemia And their Parents), μιας πολυκεντρικής μελέτης για τους ρυθμούς ύπνου (-αφύπνισης), την ποιότητα ζωής και την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΟΥΣ και τη λειτουργία των γονιών τους. Η αξιολόγηση περιελάμβανε ερωτηματολόγια που αναφέρθηκαν από τον ασθενή και τους γονείς (ύπνος, ποιότητα ζωής, κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο και γονική δυσφορία), ένα αρχείο καταγραφής ύπνου και μια 1-εβδομαδιαία αξιολόγηση ακτιγραφίας. Επιπλέον, συλλέχθηκε ένα κενό ούρων το πρώτο πρωί για την αξιολόγηση της 6-σουλφατοξυμελατονίνης (aMT6s). Αποτελέσματα σχετικά με τους ρυθμούς ύπνου-εγρήγορσης, τα επίπεδα μελατονίνης και την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο αναφέρονται εδώ. Οι ασθενείς ταυτοποιήθηκαν μέσω του μητρώου Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) που περιλαμβάνει όλους τους παιδιατρικούς ασθενείς με διάγνωση καρκίνου ή χαμηλής κακοήθειας στην Ολλανδία. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι εάν: (1) έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το πρωτόκολλο θεραπείας DCOG ALL-11 και (2) Ηλικία μεγαλύτερη ή ίση με 2 ετών κατά την αξιολόγηση. Επιπλέον, οι γονείς και οι ασθενείς έπρεπε να γνωρίζουν επαρκώς τα ολλανδικά για να συμπληρώσουν τα ερωτηματολόγια. Οι ασθενείς προσλήφθηκαν μεταξύ Αυγούστου 2013 και Ιουλίου 2017 στα ακόλουθα ολλανδικά παιδοογκολογικά κέντρα: Emma Children's Hospital/Academic Medical Center και VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center for pediatric's oncophetology Νοσοκομείο/Ιατρικό Κέντρο Erasmus Ρότερνταμ, Νοσοκομείο Παίδων Beatrix/Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Γκρόνινγκεν, Νοσοκομείο Παίδων Amalia/Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Radboud Nijmegen.

Γονείς και ασθενείς 12 ετών και άνω παρείχαν ενημερωμένη συγκατάθεση για συμμετοχή. Η αξιολόγηση σχεδιάστηκε μετά την πρώτη φάση θεραπείας (δηλαδή θεραπεία επαγωγής και επανεπαγωγής), η οποία διήρκεσε περίπου 3 μήνες και θεωρείται η πιο εντατική φάση της θεραπείας με ΟΛΛ. Κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης της μελέτης, ΟΛΟΙ η θεραπεία αποτελούνταν από τέσσερις κύκλους 2-εβδομάδων. Κάθε μάθημα ξεκίνησε με περίπου 4-ημερήσια εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω της χορήγησης υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης. Η αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε μεταξύ των εισαγωγών, σε οικιακό περιβάλλον. Κατά τη διάρκεια αυτών των διαστημάτων, οι ασθενείς έλαβαν μόνο από του στόματος αντικαρκινική φαρμακευτική αγωγή (μερκαπτοπουρίνη) και γενικά παρουσίασαν μικρή τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία. Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, χαρακτηριστικό της θεραπείας ALL και γνωστή για τις επιδράσεις της στον ύπνο, δεν χρησιμοποιήθηκε κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης θεραπείας [12, 23, 24]. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο ALL-11, οι ασθενείς χωρίζονται στις ακόλουθες ομάδες κινδύνου (με αυξανόμενη ένταση θεραπείας) με βάση την ανταπόκριση στη θεραπεία και την κυτταρογενετική: τυπικός κίνδυνος, μεσαίου κινδύνου και υψηλού κινδύνου. Κατά τη στιγμή της αξιολόγησης της μελέτης, οι περισσότεροι ασθενείς δεν είναι ακόμη ενημερωμένοι για τη διαστρωμάτωση της ομάδας κινδύνου. Η θεραπεία δεν περιελάμβανε κρανιακή ακτινοβολία για κανέναν από τους ασθενείς τη στιγμή της αξιολόγησης της μελέτης. Δεδομένης της έντασης της θεραπείας και των τακτικών εισαγωγών στο νοσοκομείο, οι ασθενείς γενικά δεν φοιτούν στο σχολείο αυτή την περίοδο. Η Επιτροπή Θεσμικής Αναθεώρησης του Ιατρικού Κέντρου Erasmus ενέκρινε αυτή τη μελέτη.

Μέτρα

Μια έρευνα σχετικά με τα κοινωνικοδημογραφικά στοιχεία ολοκληρώθηκε από τους γονείς. Η σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση αξιολογήθηκε με το έγκυρο και αξιόπιστο ερωτηματολόγιο που αναφέρεται παρακάτω. Δεδομένου ότι οι νέοι ή πολύ άρρωστοι ασθενείς δεν είναι σε θέση να συμπληρώσουν οι ίδιοι ερωτηματολόγια, συλλέχθηκαν αναφορές γονέων-αντιπροσώπων για όλους τους συμμετέχοντες. Επιπλέον, συμπληρώθηκαν αυτοαναφορές από συμμετέχοντες ηλικίας 8 ετών και άνω. Τα ερωτηματολόγια συμπληρώθηκαν με χαρτί-μολύβι ή μέσω ασφαλούς διαδικτυακής πύλης ανάλογα με την προτίμηση γονέα/ασθενή. Οι γονείς ανέφεραν μόνο τη λειτουργία του παιδιού, η γονική λειτουργία δεν περιγράφηκε εδώ. Οι μεταβλητές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης υπολογίστηκαν με βάση μια αξιολόγηση ακτιγραφίας 7-ημέρας (όλες τις ηλικίες).

Κοινωνικοδημογραφικές πληροφορίες

συλλέχθηκαν πληροφορίες για τις ακόλουθες μεταβλητές ασθενών: ηλικία, φύλο, χρόνος από τη διάγνωση, προϋπάρχοντα προβλήματα ύπνου που αναφέρθηκαν από τους γονείς (ναι ή όχι), συννοσηρότητα (ναι ή όχι), χρήση υπνωτικών φαρμάκων (ναι ή όχι), κοινή χρήση κρεβατοκάμαρας ( ναι ή όχι). Οι γονείς παρείχαν πληροφορίες για τα ακόλουθα γονικά κοινωνικοδημογραφικά στοιχεία: ηλικία γονέων, φύλο και υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο. Το εκπαιδευτικό επίπεδο ορίστηκε σύμφωνα με τη Στατιστική Ολλανδία (χαμηλό μορφωτικό επίπεδο=χωρίς εκπαίδευση, δημοτικό σχολείο, κατώτερη δευτεροβάθμια εκπαίδευση, μεσαίο επίπεδο εκπαίδευσης=ανώτερη δευτεροβάθμια εκπαίδευση, προπανεπιστημιακή εκπαίδευση, μέση επαγγελματική εκπαίδευση, υψηλή εκπαίδευση επίπεδο=ανώτερη επαγγελματική εκπαίδευση, πανεπιστήμιο) [25]. Για τις αναλύσεις, το μορφωτικό επίπεδο χωρίστηκε σε χαμηλότερο (χαμηλό και μεσαίο εκπαιδευτικό επίπεδο) έναντι ανώτερου εκπαιδευτικού επιπέδου (υψηλό μορφωτικό επίπεδο).

Ρυθμός ύπνου-εγρήγορσης που προέρχεται από ακτιγραφία

Οι αξιολογήσεις ακτιγραφίας χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των μεταβλητών του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης. Ένας ακτιγράφος (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) είναι μια μη παρεμβατική συσκευή που μετρά την εμφάνιση και την ένταση των κινήσεων των άκρων. Η ακτιγραφία έχει επικυρωθεί έναντι της πολυυπνογραφίας και έχει αποδειχθεί ότι είναι μια επαρκής μέθοδος για τη μέτρηση των προτύπων ύπνου-εγρήγορσης σε βρέφη, παιδιά και εφήβους [20, 26, 27]. Οι ασθενείς έλαβαν οδηγίες να φορούν τον ακτιγράφο στον καρπό τους για 24-ώρες για 7 ημέρες και να καταγράφουν πληροφορίες για το πρόγραμμα ύπνου-αφύπνισης (ώρα ύπνου, ώρα αφύπνισης, ώρες ύπνου, ώρες μη φθοράς) σε ένα αρχείο καταγραφής ύπνου για να διευκολυνθεί η σωστή ερμηνεία των στοιχείων της ακτιγραφίας. Με την οπτική επιθεώρηση των δεδομένων και με βάση τα αρχεία καταγραφής ύπνου, εντοπίστηκαν μη έγκυρα δεδομένα και αφαιρέθηκαν από περαιτέρω ανάλυση. Τα δεδομένα θεωρήθηκαν άκυρα σε περίπτωση που ο πιθανός χρόνος μη φθοράς υπερέβαινε τις 3 συνεχόμενες ώρες [5]. Μια 24-ωριαία περίοδος που ξεκινούσε από την έναρξη αυτού του χρόνου μη φθοράς αφαιρέθηκε στη συνέχεια από περαιτέρω ανάλυση [5]. Οι μεταβλητές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης υπολογίστηκαν μόνο εάν ήταν διαθέσιμα έγκυρα δεδομένα για τουλάχιστον 72 ώρες [28]. Υπάρχουν διαφορετικές προσεγγίσεις για τον ποσοτικό προσδιορισμό των ακτιγραφικών εγγραφών ύπνου-αφύπνισης. Δύο ευρέως χρησιμοποιούμενες μέθοδοι είναι η ανάλυση συνδυαρίου και η μη παραμετρική μέθοδος. Η ανάλυση συνημιτόρου προσαρμόζει ένα συνημιτονοειδές κύμα 24-ώρας στα δεδομένα και παρέχει την εκτιμώμενη φάση και πλάτος. Η μέθοδος είναι παραμετρική και προϋποθέτει ότι η διακύμανση του επιπέδου δραστηριότητας κατά τη διάρκεια της ημέρας περιγράφεται καλύτερα με ένα συμμετρικό ημιτονοειδές 12:12 ωρών. Ωστόσο, ο ρυθμός ύπνου-εγρήγορσης απέχει πολύ από το να είναι συμμετρικός και ημιτονοειδής. Σε ενήλικες και εφήβους, για παράδειγμα, υπάρχει μια ασύμμετρη κατανομή περίπου 8 ωρών ύπνου και 16 ωρών εγρήγορσης και στα βρέφη οι περίοδοι ύπνου και εγρήγορσης εναλλάσσονται περισσότερο σε 24-ωρες.

Για την καλύτερη προσαρμογή του μη ημιτονοειδούς, ασύμμετρου μοτίβου δραστηριότητας της καθημερινής ζωής, έχουν προταθεί μη παραμετρικές μέθοδοι που δεν κάνουν υποθέσεις σχετικά με την κατανομή του ρυθμού. Αντίστοιχα, η μη παραμετρική μέθοδος φαίνεται να περιγράφει το μοτίβο ύπνου-εγρήγορσης με μεγαλύτερη ακρίβεια από ό,τι η ανάλυση συνδυαρίου [28]. Οι ακόλουθες μεταβλητές ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης ελήφθησαν χρησιμοποιώντας μη παραμετρικές μεθόδους (οι ορισμοί παρέχονται στον Πίνακα 1) [29]: Διαημερήσια σταθερότητα (IS), ενδοημερήσια μεταβλητότητα (IV), μετρήσεις M5, μετρήσεις M10 και σχετικό πλάτος (RA). Αυτές οι μεταβλητές ελήφθησαν επίσης σε υγιή παιδιά ηλικίας 2-18 ετών με τον ίδιο τύπο ακτιγράφου: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Τα παιδιά δεν δικαιούνταν εάν επισκέφτηκαν έναν πάροχο υγειονομικής περίθαλψης για διαταραχές ύπνου τους προηγούμενους 3 μήνες, χρησιμοποιούσαν οποιοδήποτε είδος υπνικής φαρμακευτικής αγωγής (συμπεριλαμβανομένης της μελατονίνης) ή είχαν μια ιατρική πάθηση που θα μπορούσε να επηρεάσει δυνητικά τον ύπνο τους (–ρυθμό αφύπνισης). Αυτά τα υγιή παιδιά δεν ταιριάστηκαν με τον πληθυσμό της μελέτης που περιγράφεται εδώ, αλλά οι αναλύσεις ελέγχονταν (όπως περιγράφεται παρακάτω) για παράγοντες που θα μπορούσαν ενδεχομένως να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της τρέχουσας μελέτης. Έγκυρα δεδομένα ακτιγραφίας ήταν διαθέσιμα για 85 υγιή παιδιά (μέση ηλικία: 8,5 έτη [διατεταρτημόριο εύρος 5,5–15,3], 50,6 τοις εκατό αγόρια, υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο γονέων: 34,1 τοις εκατό χαμηλότερο μορφωτικό επίπεδο και 65,9 τοις εκατό υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο). Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τα κριτήρια πρόσληψης, τα κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού και τα κοινωνικοδημογραφικά στοιχεία του δείγματος υγιών παιδιών παρέχονται ως Συμπληρωματικό Υλικό.

Ουροποιητικό aMT6s

Οι μεταβολίτες της μελατονίνης μπορούν εύκολα να αξιολογηθούν σε δείγματα αίματος, σάλιου και ούρων. Τα επίπεδα μελατονίνης δείχνουν σταθερότητα εντός του ατόμου, αλλά μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων [30]. Η δειγματοληψία σάλιου στο σπίτι έχει αποδειχθεί ότι είναι μια εφικτή μέθοδος για την αξιολόγηση της έναρξης της μελατονίνης σε αμυδρό φως (DLMO) σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο [31]. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη τη νεαρή ηλικία των περισσότερων ασθενών με ΟΛΛ, τις πολλαπλές αξιολογήσεις της μελέτης (ερωτηματολόγια, ακτιγραφία, μελατονίνη) και το χρόνο αξιολόγησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η επιβάρυνση της αξιολόγησης του DLMO του σάλιου θεωρήθηκε πολύ υψηλή. Για τη μείωση του φόρτου της μελέτης, χρησιμοποιήθηκε ένα μόνο πρωινό δείγμα ούρων για την αξιολόγηση των aMT6s, καθώς αυτό συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τα συνολικά νυχτερινά επίπεδα μελατονίνης στο πλάσμα [21, 32, 33]. Οι ασθενείς και οι γονείς έλαβαν οδηγίες να συλλέξουν τα κενά ούρα το πρώτο πρωί στο δεύτερο μέρος της εβδομάδας μέτρησης. Δεδομένου ότι τα επίπεδα του aMT6 στα ούρα συσχετίζονται σημαντικά όταν συγκρίνονται σε διαδοχικές ημέρες, η συλλογή ούρων δεν περιορίστηκε σε μια συγκεκριμένη ημέρα κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μέτρησης [21].

Ζητήθηκε από ασθενείς και γονείς να αποθηκεύσουν τα ούρα στο ψυγείο μέχρι να επιστραφεί το δείγμα στην ερευνητική ομάδα. Οι Borkowski et al. [34] έδειξε σταθερά επίπεδα aMT6s ακόμη και σε θερμοκρασία δωματίου για 5 ημέρες. Τα δείγματα ούρων αποθηκεύτηκαν στους -80 βαθμούς μέχρι την ανάλυση. Η σταθερότητα των επιπέδων aMT6s με την πάροδο του χρόνου έχει αποδειχθεί και, ως εκ τούτου, είναι κατάλληλο για καθυστερημένη εργαστηριακή επεξεργασία [21]. Τα επίπεδα του aMT6s αναλύθηκαν με φασματομετρία μάζας αραίωσης ισοτόπων χρησιμοποιώντας online εκχύλιση στερεάς φάσης σε συνδυασμό με υγρή χρωματογραφία και φασματομετρία μάζας σε συνδυασμό (LC-MS/MS), στο Τμήμα Εργαστηριακής Ιατρικής, Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Groningen. Η ανακρίβεια εντός της ανάλυσης ήταν κάτω από 2,5 τοις εκατό και η ανακρίβεια μεταξύ της ανάλυσης ήταν κάτω από 5,4 τοις εκατό. Το όριο ποσοτικοποίησης για aMT6s προσδιορίστηκε στα 0,2 nmol/L. Οι συγκεντρώσεις των aMT6s προσαρμόστηκαν για τα επίπεδα κρεατινίνης στα ούρα. Στο δείγμα των υγιών παιδιών που αναφέρθηκαν παραπάνω (Συμπληρωματικό Υλικό), συλλέχθηκαν δείγματα πρωινών ούρων με κενά ούρα για την παροχή κατάλληλων για την ηλικία των επιπέδων aMT6 ούρων σε υγιή παιδιά. Οι έγκυρες τιμές aMT6s ήταν διαθέσιμες για 90 υγιή παιδιά (μέση ηλικία: 8,9 έτη [5,6–15,7], 52,2 τοις εκατό αγόρια).

Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο

Η ολλανδική έκδοση της Πολυδιάστατης Κλίμακας Κόπωσης PedsQL (PedsQL MFS) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο [35, 36]. Το PedsQL MFS έχει σχεδιαστεί για να μετράει τις αντιλήψεις των παιδιών και των γονέων για την κόπωση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Το ερωτηματολόγιο αποτελείται από 18-στοιχεία και αξιολογεί την εμφάνιση προβλημάτων την περασμένη εβδομάδα. Χρησιμοποιείται μια 5-βαθμολογική κλίμακα Likert (σχεδόν πάντα, συχνά, μερικές φορές, σχεδόν ποτέ, ποτέ). Τα στοιχεία επιτρέπουν μια συνολική βαθμολογία κόπωσης και τρεις βαθμολογίες υποκλιμάκων (κάθε έξι στοιχεία): γενική κόπωση (π.χ.: "αισθάνομαι κουρασμένος" ή "αισθάνομαι πολύ κουρασμένος για να περάσω χρόνο με τους φίλους μου"), κόπωση ύπνου-ανάπαυσης (π.χ.: «Πέρασα πολύ χρόνο στο κρεβάτι» ή «Νιώθω κουρασμένος όταν ξυπνάω το πρωί»), και γνωστική κόπωση (π.χ.: «Μου είναι δύσκολο να κρατήσω την προσοχή μου σε πράγματα» ή «Είναι δύσκολο για να θυμάμαι περισσότερα από ένα πράγματα τη φορά»). Τα στοιχεία επαναφέρονται σε βαθμολογία 0–100. Μια υψηλότερη βαθμολογία είναι ενδεικτική της καλύτερης λειτουργίας, δηλαδή λιγότερης κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο. Οι βαθμολογίες της υποκλίμακας χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Οι βαθμολογίες σε υγιή ολλανδικά παιδιά έχουν συλλεχθεί στο παρελθόν [35]. Το αρχικό σύνολο δεδομένων αυτού του πληθυσμού χρησιμοποιήθηκε για αναλύσεις. Η εσωτερική συνέπεια των υποκλιμάκων ήταν επαρκής στα υγιή παιδιά της Ολλανδίας καθώς και στον πληθυσμό της τρέχουσας μελέτης (άλφα Cronbach: γονικές αναφορές > 0,70 και αυτοαναφορές > 0,60).

Στατιστική ανάλυση

Τα τεστ Mann Whitney U και τα τεστ chi-square χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των διαφορών στην ηλικία και το φύλο των ασθενών μεταξύ των συμμετεχόντων και των μη συμμετεχόντων και των ασθενών που δεν προσκλήθηκαν στη μελέτη. Παρουσιάστηκαν περιγραφικά στατιστικά στοιχεία των μεταβλητών του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης, οι τιμές aMT6s στα ούρα διορθώθηκαν για τα επίπεδα κρεατινίνης (μmol/mol κρεατινίνης) και οι βαθμολογίες κόπωσης που σχετίζονται με τον καρκίνο. Τα αποτελέσματα των ασθενών συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα υγιών παιδιών χρησιμοποιώντας μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης. Τα μοντέλα παλινδρόμησης προσαρμόστηκαν για την ηλικία, το φύλο και τη χρήση φαρμάκων ύπνου, καθώς οι διαφορές σε αυτά τα αποτελέσματα μεταξύ ασθενών με ΟΛΛ και υγιών παιδιών θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης, τα επίπεδα μελατονίνης και την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση. Τα μοντέλα παλινδρόμησης για τα αποτελέσματα του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο προσαρμόστηκαν επίσης για το υψηλότερο μορφωτικό επίπεδο των γονέων. Οι ασθενείς με ALL που χρησιμοποίησαν μελατονίνη αποκλείστηκαν από την ανάλυση aMT6s ούρων. Οι διαφορές μεταξύ ασθενών και υγιών παιδιών εκφράστηκαν σε συντελεστή παλινδρόμησης (Β) με διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό (CI). Επιπρόσθετα, η συμφωνία μεταξύ των βαθμολογιών κόπωσης που σχετίζονται με τον καρκίνο από τους ίδιους και τους γονείς προσδιορίστηκε με τους συντελεστές συσχέτισης Pearson ή Spearman, ανάλογα με την περίπτωση. Οι συσχετίσεις μεταξύ 0.2 και 0.5 θεωρήθηκαν μικρές, 0.5–0.8 μέτριες και μεγαλύτερες από ή ίσες με 0. 8 ισχυρός. Οι συσχετίσεις μεταξύ των μεταβλητών του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης αξιολογήθηκαν με μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης. Τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για την ηλικία, το φύλο και τη χρήση φαρμάκων για τον ύπνο. Ο προσαρμοσμένος συντελεστής παλινδρόμησης (Β) με CI 95 τοις εκατό παρουσιάστηκε για να εκφράσει το μέγεθος της συσχέτισης. Στατιστικά στοιχεία IBM SPSS έκδοση 22.0 χρησιμοποιήθηκε για όλες τις αναλύσεις. Μια αμφίπλευρη τιμή p του<0.05 was="" considered="" statistically="">

Αποτελέσματα

Πληθυσμός μελέτης

Από τους 276 ασθενείς που ήταν επιλέξιμοι για τη μελέτη σύμφωνα με το μητρώο DCOG, 225 προσκλήθηκαν να συμμετάσχουν (Εικόνα 1). Πενήντα ένας ασθενείς δεν προσκλήθηκαν για τη μελέτη, κυρίως λόγω σοβαρής πορείας της νόσου ή υλικοτεχνικών λόγων. Δόθηκε συγκατάθεση μετά από ενημέρωση για 151 ασθενείς (ποσοστό ανταπόκρισης 67 τοις εκατό). Η αντιληπτή επιβάρυνση της μελέτης ήταν ο κύριος λόγος μη συμμετοχής. Τουλάχιστον μία από τις αξιολογήσεις της μελέτης ολοκληρώθηκε από 126 παιδιά (αναφορές γονέων n=122, αυτοαναφορές n=33, ακτιγραφία n=71, δείγματα ούρων n=78) . Οι αναφορές γονέων σχετικά με την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο, την αξιολόγηση της ακτιγραφίας και την αξιολόγηση της μελατονίνης συμπληρώθηκαν από 55 συμμετέχοντες, από τους οποίους 20 συμμετέχοντες συμπλήρωσαν επίσης αυτοαναφορές.

Βασικά χαρακτηριστικά

Η ηλικία και το φύλο δεν διέφεραν στατιστικά μεταξύ των συμμετεχόντων και των μη συμμετεχόντων και εκείνων που δεν προσκλήθηκαν στη μελέτη (Πίνακας 2). Η φαρμακευτική αγωγή για τον ύπνο χρησιμοποιήθηκε από 8 συμμετέχοντες τη στιγμή της μελέτης: μελατονίνη (n=5), λοραζεπάμη ( n=1), άγνωστο (n=2). Σε 19 ασθενείς αναφέρθηκαν προϋπάρχοντα προβλήματα ύπνου από τους γονείς και αυτά αποτελούνταν από προβλήματα με την έναρξη και διατήρηση του ύπνου (n=15), την υπνοβασία (n=1), την ανάγκη για αδέρφια στο δωμάτιο (n=1), και δύο γονείς ανέφεραν λιγότερη ανάγκη για ύπνο από άλλα παιδιά. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση των ασθενών που συμπλήρωσαν τις αυτοαναφορές ήταν 12,2 έτη (ηλικιακό εύρος [ελάχ.-μέγιστο]: 7,5–17,9), 5,9 έτη (εύρος ηλικίας: 1,9–17,9) για εκείνους με έγκυρα δεδομένα ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης (ακτιγραφία προέρχεται) και 6,1 ετών (ηλικιακό εύρος: 2,3–17,9) για ασθενείς με έγκυρα επίπεδα aMT6s στα ούρα. Κάπως περισσότερα κορίτσια συμμετείχαν στις αξιολογήσεις της ακτιγραφίας (46,5 τοις εκατό) σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό. Ο χρόνος από τη διάγνωση ήταν συγκρίσιμος με τον συνολικό πληθυσμό όσων συμμετείχαν σε αυτοαναφορές, ακτιγραφίες και ουρολογικές αξιολογήσεις.

Αποτελέσματα ύπνου-αφύπνισης που προέρχονται από την ακτιγραφία

Οι ασθενείς με ΟΛΛ είχαν σημαντικά χαμηλότερο IS και RA σε σύγκριση με υγιή παιδιά, υποδεικνύοντας έναν λιγότερο σταθερό και λιγότερο ισχυρό ρυθμό ύπνου-εγρήγορσης (Πίνακας 3). Ο αριθμός M10 ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε ΟΛΟΥς ασθενείς. Οι μετρήσεις IV και M5 δεν διέφεραν σημαντικά από τα υγιή παιδιά.

Τιμές aMT6s ούρων

Σε ασθενείς με ALL, η μέση τιμή aMT6s ήταν 26,70 (SD: 20,64) μmol/mol κρεατινίνης, σε σύγκριση με 24,15 (SD: 19,69) μmol/mol κρεατινίνης σε υγιή παιδιά. Προσαρμοσμένα για την ηλικία και το φύλο, τα επίπεδα aMT6s στα ούρα δεν ήταν στατιστικά διαφορετικά μεταξύ ασθενών και υγιών παιδιών (Β −2,12 (95 τοις εκατό CI): (−7,35; 3,11) τιμή p: 0,425).

Κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο

Οι βαθμολογίες γενικής κόπωσης και κατά την ανάπαυση ύπνου που αναφέρθηκαν από τους γονείς ήταν σημαντικά χαμηλότερες (δείχνοντας περισσότερη κόπωση σχετιζόμενη με τον καρκίνο) σε ασθενείς με ΟΛΛ σε σύγκριση με τις βαθμολογίες σε υγιή παιδιά, ενώ οι βαθμολογίες στην κλίμακα γνωστικής κόπωσης ήταν συγκρίσιμες (Πίνακας 4). Οι αυτοαναφερόμενες βαθμολογίες γενικής κόπωσης ήταν σημαντικά χαμηλότερες σε ΟΛΟΥς ασθενείς, ενώ οι βαθμολογίες ύπνου-ανάπαυσης και γνωστικής κόπωσης δεν διέφεραν σημαντικά από τις βαθμολογίες σε υγιή παιδιά. Σε οικογένειες όπου υπήρχαν διαθέσιμες αναφορές γονέων μεσολάβησης και παιδιών, οι πληρεξούσιοι γονέων ανέφεραν κάπως χαμηλότερες βαθμολογίες γενικής κόπωσης (58,3 διατεταρτημόριο εύρος [IQR]: 39,6–75.0) αλλά παρόμοια ανάπαυση ύπνου (72.{{{{{101} 16}} ± 15,5) και βαθμολογίες γνωστικής κόπωσης (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) σε σύγκριση με τις αυτοαναφορές παιδιών. Η αντιστοιχία μεταξύ των δυάδων γονέα-πληροφοριακού και παιδιού ήταν μέτρια (συντελεστές συσχέτισης 0.56–{0.65, p <>

Συσχέτιση μεταξύ ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης και κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο

Ένα υψηλότερο IS (δηλαδή πιο σταθερός ρυθμός), ένα υψηλότερο RA (δηλαδή πιο δυνατός ρυθμός) και υψηλότεροι μετρήσεις M10 (δηλαδή περισσότερη σωματική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της ημέρας) όλα συσχετίστηκαν σημαντικά με υψηλότερες βαθμολογίες γενικής κόπωσης και ύπνου κατά την ανάπαυση που αναφέρθηκαν από τους γονείς ( υποδηλώνει λιγότερη κόπωση) (Πίνακας 5). Το υψηλότερο IV (δηλαδή πιο κατακερματισμένος ρυθμός) συσχετίστηκε σημαντικά με χαμηλότερες βαθμολογίες κόπωσης ύπνου-ανάπαυσης που αναφέρθηκαν από τους γονείς (που υποδηλώνει περισσότερη κόπωση). Οι μετρήσεις L5 δεν συσχετίστηκαν σημαντικά με την αναφερόμενη από τους γονείς κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Καμία από τις μεταβλητές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την αυτοαναφερόμενη κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη παρέχει μοναδικές πληροφορίες για τους ρυθμούς ύπνου-εγρήγορσης, τα επίπεδα μελατονίνης, την σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση και τη σχέση μεταξύ των μεταβλητών του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης σε ένα μεγάλο δείγμα παιδιατρικών ασθενών με ΟΛΛ, μετά την πρώτη, πιο εντατική φάση θεραπείας, όταν αναμένεται η πρώτη ανάρρωση της νόσου και θεραπεία. Η σταθερότητα και η ευρωστία του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης μειώθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ σε σύγκριση με υγιή παιδιά. Επιπλέον, ήταν λιγότερο δραστήριοι κατά τη διάρκεια της ημέρας. Μπορεί να υπάρχουν διάφοροι λόγοι για τη μειωμένη σταθερότητα και στιβαρότητα του ρυθμού. Πρώτον, τα επίπεδα δραστηριότητας μπορεί να είναι συνολικά χαμηλά μετά το εντατικό πρώτο μέρος της θεραπείας, όταν οι περισσότεροι ασθενείς δεν είναι ακόμη σε θέση να συμμετάσχουν σε κοινωνικές δραστηριότητες, αθλητικές δραστηριότητες και να παρακολουθήσουν σχολείο. Δεύτερον, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, απαιτούνται εξωτερικά ερεθίσματα για τον συγχρονισμό του βιολογικού ρολογιού με τον κύκλο φωτός-σκότους και σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ΟΛΑ, ορισμένα από αυτά τα ερεθίσματα θα μπορούσαν να διαταραχθούν [3]. Για παράδειγμα, οι γονείς των ασθενών με ΟΛΕΣ μπορεί να είναι πιο επιεικείς με τη ρύθμιση ορίων και την ενίσχυση των κανόνων σχετικά με την υγιεινή του ύπνου [37, 38]. Ο ημερήσιος μεσημεριανός ύπνος κατακερματίζει τον ρυθμό ύπνου-εγρήγορσης και έχει περιγραφεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ [23, 24]. Ωστόσο, ο κατακερματισμός δεν βρέθηκε στη μελέτη μας. Τα χαμηλά επίπεδα φυσικής δραστηριότητας στο δείγμα μας θα μπορούσαν να έχουν οδηγήσει σε λιγότερο κατακερματισμό του ρυθμού. Επιπλέον, σχεδιάστηκαν αξιολογήσεις στο σπίτι σε μια φάση με λιγότερη τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία, επιτρέποντας μια πρώτη ανάκαμψη, η οποία θα μπορούσε να μειώσει τον κατακερματισμό του ρυθμού. Επιπλέον, οι ασθενείς στις προηγούμενες μελέτες που ανέφεραν κατακερματισμό ήταν σε θεραπεία συντήρησης και έλαβαν δεξαμεθαζόνη, ενώ οι αξιολογήσεις στην τρέχουσα μελέτη πραγματοποιήθηκαν σε μια περίοδο χωρίς γλυκοκορτικοειδή [23, 24]. Τα επίπεδα μελατονίνης ήταν συγκρίσιμα με τα υγιή παιδιά. Η μετατοπισμένη έκθεση φωτός-σκότους επηρεάζει την παραγωγή μελατονίνης [21].

Η διαταραγμένη παραγωγή και απελευθέρωση μελατονίνης ως αποτέλεσμα της μειωμένης σταθερότητας του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης στον πληθυσμό της μελέτης μας θα μπορούσε να ήταν αναμενόμενη αλλά δεν βρέθηκε. Ωστόσο, αν και τα πρωινά aMT6 συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τα νυχτερινά μέγιστα επίπεδα μελατονίνης, το DLMO δεν μπορεί να αξιολογηθεί με μία μόνο πρωινή συλλογή ούρων. Το DLMO μπορεί επομένως να εξακολουθεί να είναι διαφορετικό σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ σε σύγκριση με υγιή παιδιά. Η μελατονίνη χρησιμοποιήθηκε στο 4 τοις εκατό (5/125) των ασθενών στην τρέχουσα μελέτη. Η μελατονίνη είναι διαθέσιμη χωρίς ιατρική συνταγή στην Ολλανδία και επομένως οι κλινικοί γιατροί δεν γνωρίζουν πάντα τη χρήση της μελατονίνης. Ωστόσο, καθώς η μελατονίνη ενδείκνυται μόνο σε ασθενείς με διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού, δεν είναι μόνο σημαντικό οι κλινικοί γιατροί να γνωρίζουν τα συμπληρώματα μελατονίνης αλλά και να είναι προσεκτικοί στη συνταγογράφηση μελατονίνης. Αν και η μελατονίνη μπορεί να φαίνεται σχετικά ασφαλής, οι πιθανές καθυστερημένες επιδράσεις της μακροχρόνιας χρήσης κατά την πρώιμη ανάπτυξη είναι ανεπαρκώς γνωστές. Επιπλέον, η εσφαλμένη δοσολογία και ο χρονισμός της εξωγενούς μελατονίνης μπορεί να επηρεάσει το βιολογικό ρολόι και να προκαλέσει δυσμενή κιρκαδική μετατόπιση φάσης [39]. Επομένως, συνιστάται η συνταγογράφηση μελατονίνης από πάροχο υγειονομικής περίθαλψης που είναι εξοικειωμένος με τη μελατονίνη και τις διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού [39]. Επιπλέον, μη φαρμακευτικές επιλογές (όπως χρονομετρημένοι χειρισμοί έντονου φωτός και χαμηλού φωτός) θα πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη για την υποστήριξη της ενδογενούς απελευθέρωσης μελατονίνης σε μεμονωμένες περιπτώσεις όπου διαταράσσεται ο κιρκάδιος ρυθμός [39]. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, περισσότερη κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο αναφέρθηκε σε αυτόν τον πληθυσμό ΟΛΩΝ, με εξαίρεση τη γνωστική κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο [14, 16]. Η απουσία γνωστικής κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο, η οποία είναι σύμφωνη με μια προηγούμενη μελέτη σε εφήβους με καρκίνο, πιθανώς οφείλεται στις χαμηλότερες γνωστικές απαιτήσεις και προσδοκίες σε αυτήν την πρώιμη φάση της θεραπείας [16].

Cistanche para que sirve, Κάντε κλικ στην εικόνα για περισσότερες πληροφορίες!

Παρόμοια με τους παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης, ένας πιο μειωμένος ρυθμός ύπνου-εγρήγορσης συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο που αναφέρθηκε από τους γονείς [12]. Επιπλέον, επιβεβαιώσαμε μια προηγουμένως αναφερθείσα συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο και των χαμηλότερων επιπέδων φυσικής δραστηριότητας [40, 41]. Η συσχέτιση με τα αποτελέσματα ύπνου-εγρήγορσης δεν βρέθηκε για την αυτοαναφερόμενη κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ο μικρός αριθμός διαθέσιμων αυτοαναφορών θα μπορούσε να έχει περιορίσει την ευαισθησία για την εύρεση σημαντικής συσχέτισης. Επιπλέον, οι διαφορές στα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από ασθενείς και γονείς είναι κοινές [42-44]. Οι μηχανισμοί αντιμετώπισης διαφέρουν για τους ασθενείς και τους γονείς. Οι ασθενείς μπορεί να αλλάξουν την κρίση τους για τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου, που περιγράφεται ως «μετατόπιση απόκρισης», ενώ οι γονείς μπορεί να αναφέρουν υπερβολικά συμπτώματα λόγω ανησυχιών για την υγεία του παιδιού τους [37, 42, 45]. Δεδομένων των πολλών δυσμενών εκβάσεων για την υγεία και ακόμη και των χειρότερων εκβάσεων που σχετίζονται με τον καρκίνο που έχουν συσχετιστεί με μειωμένους ρυθμούς ύπνου-εγρήγορσης σε μελέτες σε ενήλικες, οι προσπάθειες βελτίωσης του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρκίνο είναι σημαντικές [3, 10, 11]. Οι πιο αυστηρές ρουτίνες πριν τον ύπνο και η συμμετοχή ακατάλληλων επιπέδων σωματικής δραστηριότητας όσο το δυνατόν συντομότερα μπορεί να ενισχύσουν την ευρωστία του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης. Ως εκ τούτου, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τις υγιεινές συμπεριφορές ύπνου και να δίνουν προσοχή στην υγιεινή του ύπνου και τη σωματική δραστηριότητα σε αυτόν τον πληθυσμό. Οι παρεμβάσεις που συνδυάζουν εκπαίδευση υγιεινής ύπνου και σωματική δραστηριότητα μπορεί να ενισχύσουν τον ρυθμό ύπνου-εγρήγορσης και έχουν ήδη αποδειχθεί σκοπιμότητα και αποδοχή σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ [46, 47]. Επιπλέον, η συσχέτιση μεταξύ της σωματικής δραστηριότητας και της σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης υποδηλώνει ότι τέτοιες παρεμβάσεις μπορεί να παρέχουν ευκαιρίες βελτίωσης της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο σε αυτόν τον πληθυσμό.

Αυτή η μελέτη παρέχει πολύτιμες πρόσθετες πληροφορίες στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, καθώς είναι η πρώτη μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΛΛ που εξετάζει τις μεταβλητές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης χρησιμοποιώντας μη παραμετρικές μεθόδους και προσδιορίζει τα επίπεδα μελατονίνης. Ωστόσο, πρέπει να αναφερθούν ορισμένοι περιορισμοί της μελέτης. Πρώτον, δεν συμμετείχαν όλοι οι ασθενείς σε όλες τις αξιολογήσεις της μελέτης (ερωτηματολόγια, ακτιγραφία και αξιολόγηση μελατονίνης). Ως εκ τούτου, η μεροληψία συμμετοχής, για παράδειγμα, με βάση την τοξικότητα της θεραπείας, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς. Ως εκ τούτου, η μελέτη μπορεί να υποτίμησε τις διαταραχές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο. Δεύτερον, λόγω του μικρού δείγματος των διαθέσιμων αυτοαναφορών, αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Τρίτον, οι οικογένειες με υψηλότερο επίπεδο εκπαίδευσης υπερεκπροσωπούνταν στο δείγμα μας σε σύγκριση με τον γενικό ολλανδικό πληθυσμό [25]. Δεδομένου ότι η χαμηλότερη κοινωνικοοικονομική κατάσταση έχει συσχετιστεί με λιγότερο υγιεινές συμπεριφορές ύπνου, η μελέτη μας μπορεί να έχει υποτιμήσει τον επιπολασμό και τη σοβαρότητα των διαταραγμένων ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης [48]. Τέλος, η νυχτερινή ενούρηση δεν καταγράφηκε. Λαμβάνοντας τα επίπεδα του aMT6s το πρώτο πρωί, πιθανότατα δεν έχουμε καταγράψει τη συνολική έκκριση μελατονίνης σε παιδιά με νυχτερινή ενούρηση. Με αυτήν τη μέθοδο, μπορεί, επομένως, να έχουμε υποτιμήσει τα επίπεδα του aMT6. Ωστόσο, οι Wada et al. [49] ανέφεραν παρόμοιες συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων του aMT6s και των κοινωνικοδημογραφικών στοιχείων στο συνολικό τους δείγμα σε σύγκριση με την υποομάδα των παιδιών που πιθανώς δεν ούρησαν κατά τη διάρκεια της νύχτας.

Συμπερασματικά, οι παιδιατρικοί ασθενείς με ΟΛΛ έχουν λιγότερο σταθερό και λιγότερο δυνατό ρυθμό ύπνου-εγρήγορσης, είναι λιγότερο σωματικά δραστήριοι και βιώνουν περισσότερη κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο μετά την πρώτη, πιο εντατική φάση της θεραπείας. Η διαταραχή του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο σε αυτούς τους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να δίνουν προσοχή στην υγιεινή του ύπνου και να τονώνουν τη σωματική δραστηριότητα με γνώμονα τη φυσική κατάσταση των ασθενών. Οι διαχρονικές μελέτες είναι σημαντικές για να αποκαλυφθεί η ανάπτυξη της συσχέτισης μεταξύ των ρυθμών ύπνου-εγρήγορσης και της κόπωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία. Επιπλέον, απαιτούνται παρεμβάσεις που στοχεύουν στη βελτίωση της υγιεινής του ύπνου και στην ενθάρρυνση της σωματικής δραστηριότητας όσο το δυνατόν νωρίτερα, για να μειωθεί τελικά η σχετιζόμενη με τον καρκίνο κόπωση, ένα κοινό και οδυνηρό σύμπτωμα στους παιδοογκολογικούς ασθενείς.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Hofstra WA, et al. Πώς να αξιολογήσετε τον κιρκάδιο ρυθμό στους ανθρώπους: μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Επιληψία Συμπεριφορά. 2008, 13(3):438–444.

2. Duffy JF, et al. Παραγωγή του ανθρώπινου κιρκαδικού συστήματος με το φως. J Biol Rhythms. 2005; 20 (4): 326-338.

3. Baron KG, et al. Κιρκαδική κακή ευθυγράμμιση και υγεία. Int Rev Psychiatry. 2014; 26 (2): 139–154.

4. Scheer FA, et al. Το φως του περιβάλλοντος και ο υπερχιασματικός πυρήνας αλληλεπιδρούν στη ρύθμιση της θερμοκρασίας του σώματος. Νευροεπιστήμη. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI, et al. Σταθερότητα και κατακερματισμός του ρυθμού δραστηριότητας σε όλο τον κύκλο ύπνου-εγρήγορσης: η σημασία της ηλικίας, του τρόπου ζωής και της ψυχικής υγείας. Chronobiol Int. 2013; 30 (10): 1223–1230.

6. Luik AI, et al. Συσχετισμοί του 24- ρυθμού δραστηριότητας και του ύπνου με τη γνωστική λειτουργία: μια μελέτη με βάση τον πληθυσμό μεσήλικων και ηλικιωμένων ατόμων. Sleep Med. 2015; 16 (7): 850–855.

7. Eismann ΕΑ, et al. Κιρκαδικές επιδράσεις σε ψυχονευροενδοκρινικές και ανοσολογικές οδούς που σχετίζονται με τον καρκίνο. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2010;35(7):963–976.

8. Pedersen Μ, et al. Διαταραχές του ρυθμού ύπνου-εγρήγορσης και αντιληπτός ύπνος στο σύνδρομο χρόνιας κόπωσης των εφήβων. J Sleep Res. 2017; 26 (5): 595–601.

9. Berger AM, et al. Μοτίβα ρυθμών κιρκαδικής δραστηριότητας και οι σχέσεις τους με την κόπωση και το άγχος/κατάθλιψη σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με επικουρική χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του μαστού. Υποστήριξη Φροντίδας Καρκίνου. 2010; 18 (1): 105–114.

10. Mormont MC, et αϊ. Οι έντονοι 24- ρυθμοί ανάπαυσης/δραστηριότητας σχετίζονται με καλύτερη ποιότητα ζωής, καλύτερη ανταπόκριση και μεγαλύτερη επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και καλή κατάσταση απόδοσης. Clin Cancer Res. 2000; 6(8): 3038-3045.

11. Savard J, et al. Οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού έχουν προοδευτικά μειωμένους ρυθμούς δραστηριότητας ύπνου-εγρήγορσης κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Υπνος. 2009; 32(9):1155–1160.

12. Rogers VE, et al. Διαταραχή στους κιρκάδιους ρυθμούς δραστηριότητας εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δεξαμεθαζόνη σε παιδιά με λευχαιμία. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE, et al. Σχέση μεταξύ των κιρκάδιων ρυθμών δραστηριότητας και της κόπωσης σε νοσηλευόμενα παιδιά με καρκίνο του ΚΝΣ που λαμβάνουν χημειοθεραπεία υψηλής δόσης. Υποστήριξη Φροντίδας Καρκίνου. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Εμπειρίες κόπωσης και ύπνου στο σπίτι σε παιδιά και εφήβους με καρκίνο. Oncol Nurs Forum. 2015; 42 (5): 498–506.

15. Barsevick AM, et al.; Συνάντηση προγραμματισμού κλινικών δοκιμών του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου. Συστάσεις για έρευνα υψηλής προτεραιότητας σχετικά με την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο σε παιδιά και ενήλικες. J Natl Cancer Inst. 2013; 105 (19): 1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Κόπωση σε εφήβους με καρκίνο σε σύγκριση με υγιείς εφήβους. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2013; 60 (11): 1902–1907.

17. Nap-van der Vlist ΜΜ, et al. Κόπωση σε χρόνια νόσο της παιδικής ηλικίας. Arch Dis Child. 2019.

18. Knight SJ, et al. Η σχολική λειτουργία σε εφήβους με σύνδρομο χρόνιας κόπωσης. Εμπρός Παιδιατρ. 2018; 6:302.

19. Salter Α, et αϊ. Η συσχέτιση της κόπωσης και της κοινωνικής συμμετοχής στη σκλήρυνση κατά πλάκας όπως αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικά εργαλεία. Mult Scler Relat Disord. 2019; 31:165–172.

20. Ancol-Israel S, et al. Ο ρόλος της ακτιγραφίας στη μελέτη του ύπνου και των κιρκάδιων ρυθμών. Υπνος. 2003, 26(3):342–392.

21. Mirick DK, et al. Η μελατονίνη ως βιοδείκτης κιρκαδικής απορρύθμισης. Βιοδείκτες επιδημιόλης καρκίνου Προηγ. 2008;17(12):3306–3313.

22. Daniel LC, et al. Ένα κάλεσμα για δράση για εκτεταμένη έρευνα ύπνου στην παιδιατρική ογκολογία: ένα έγγραφο θέσης εκ μέρους της Ομάδας Ειδικού Ενδιαφέροντος Παιδιατρικής της International Psycho-Oncology Society. Ψυχοογκολογία. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G, et al. Οι επιδράσεις της δεξαμεθαζόνης στον ύπνο σε μικρά παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Sleep Med. 2015; 16 (4): 503–509.

24. Hinds PS, et al. Η δεξαμεθαζόνη μεταβάλλει τον ύπνο και την κόπωση σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Καρκίνος. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Τυπική Εκπαιδευτική Ταξινόμηση]. Den Haag/Heerlen, Ολλανδία: Centraal Bureau voor de Statistiek [Στατιστική Ολλανδία]; 2016.

26. Sadeh Α, et al. Ο ρόλος της ακτιγραφίας στην ιατρική του ύπνου. Sleep Med Rev. 2002; 6(2):113–124.

27. Sadeh Α, et al. Ο ρόλος της ακτιγραφίας στην αξιολόγηση των διαταραχών ύπνου. Υπνος. 1995, 18(4):288-302.

28. Mitchell JA, et al. Διακύμανση στα μοτίβα δραστηριότητας ανάπαυσης εκτιμώμενη από την ακτιγραφία κατά δημογραφικούς παράγοντες. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ, et al. Θεραπεία με έντονο φως: βελτιωμένη ευαισθησία στα αποτελέσματά της στους ρυθμούς ηρεμίας σε ασθενείς με Alzheimer με εφαρμογή μη παραμετρικών μεθόδων. Chronobiol Int. 1999, 16(4):505–518.

30. Mahlberg R, et al. Κανονιστικά δεδομένα για το ημερήσιο προφίλ της ουρικής 6-σουλφατοξυμελατονίνης σε υγιή άτομα ηλικίας μεταξύ 20 και 84 ετών. Ψυχονευροενδοκρινολογία. 2006; 31 (5): 634-641.

31. Mandrell BN, et al. Συλλογή μελατονίνης στο σπίτι: μια μεθοδολογία για παιδιά και εφήβους. Dev Psychobiol. 2018; 60 (1): 118–122.

32. Cook MR, et al. Πρωινή εκτίμηση ούρων της νυχτερινής έκκρισης μελατονίνης σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας. J Pineal Res. 2000; 28 (1): 41–47.

33. Graham C, et al. Πρόβλεψη νυχτερινής μελατονίνης πλάσματος από πρωινές ουροποιητικές μετρήσεις. J Pineal Res. 1998; 24 (4): 230-238.

34. Borkowski CJ, et al. Η έκκριση μελατονίνης στον άνθρωπο αξιολογείται με μέτρηση του μεταβολίτη της, 6-σουλφατοξυμελατίνης. Clin Chem. 1987, 33(8):1343–1348.

35. Gordijn M, et al. Κόπωση στα παιδιά: αξιοπιστία και εγκυρότητα της Ολλανδικής Πολυδιάστατης Κλίμακας Κόπωσης PedsQL™. Qual Life Res. 2011; 20(7):1103–1108.

36. Varni JW, et al. Το PedsQL στον παιδιατρικό καρκίνο: αξιοπιστία και εγκυρότητα των γενικών βασικών κλιμάκων απογραφής της παιδικής ποιότητας ζωής, της πολυδιάστατης κλίμακας κόπωσης και της ενότητας καρκίνου. Καρκίνος. 2002;94(7):2090–2106.

37. Long KA, et al. Η ανατροφή των παιδιών στο πλαίσιο του παιδικού καρκίνου: προοπτικές γονέων και επαγγελματιών. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2014; 61 (2): 326–332.

38. McCarthy MC, et al. Συνδέονται οι γονεϊκές συμπεριφορές με προβλήματα ύπνου του παιδιού κατά τη διάρκεια της θεραπείας για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία; Cancer Med. 2016; 5 (7): 1473–1480.

39. Keijzer Η, et αϊ. Γιατί η έναρξη της μελατονίνης στο αμυδρό φως (DLMO) πρέπει να μετράται πριν από τη θεραπεία ασθενών με διαταραχές ύπνου του κιρκάδιου ρυθμού. Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Hooke MC, et al. Χρήση ενός fitness tracker για την προώθηση της σωματικής δραστηριότητας σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2016; 63(4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Διαχρονική ανάπτυξη σχετιζόμενης με τον καρκίνο κόπωσης και σωματικής δραστηριότητας σε ασθενείς με καρκίνο της παιδικής ηλικίας. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2019; 66(12):e27949.

42. Gordijn MS, et αϊ. Ύπνος, κόπωση, κατάθλιψη και ποιότητα ζωής σε επιζώντες από οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία παιδικής ηλικίας. Παιδιατρικός Καρκίνος Αίματος. 2013; 60 (3): 479-485.

43. Parsons SK, et al. Σύγκριση διαχρονικών αξιολογήσεων της ποιότητας ζωής από ασθενή και γονέα σε νεοδιαγνωσμένα παιδιά με καρκίνο: η αξία των προοπτικών και των δύο αξιολογητών. Qual Life Res. 2012; 21 (5): 915–923.

44. Upton Ρ, et al. Συμφωνία γονέα-παιδιού σε εργαλεία ποιότητας ζωής που σχετίζονται με την υγεία του παιδιού: ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Qual Life Res. 2008, 17(6):895–913.

45. Visser MR, et al. Πώς η μετατόπιση απόκρισης μπορεί να επηρεάσει τη μέτρηση της αλλαγής στην κόπωση. J Διαχείριση συμπτωμάτων πόνου. 2000; 20 (1): 12–18.

46. ​​Zupanec S, et al. Μια παρέμβαση υγιεινής ύπνου και χαλάρωσης για παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία: μια πιλοτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Καρκίνος Νοσηλευτές. 2017, 40 (6): 488–496.

47. Moyer-Mileur LJ, et al. Καταλληλότητα παιδιών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία τυπικού κινδύνου κατά τη διάρκεια θεραπείας συντήρησης: ανταπόκριση σε ένα πρόγραμμα άσκησης και διατροφής στο σπίτι. J Pediatr Hematol Oncol. 2009; 31 (4): 259-266.

48. Acebo C, et αϊ. Πρότυπα ύπνου/αφύπνισης που προέρχονται από την παρακολούθηση δραστηριότητας και την αναφορά της μητέρας για υγιή 1- σε 5-χρονών παιδιών. Υπνος. 2005;28(12):1568–1577.

49. Wada K, et al. Συσχετίσεις της 6-σουλφατοξυμελατονίνης ούρων με δημογραφικά στοιχεία, μάζα σώματος, στεροειδή φύλου και παράγοντες τρόπου ζωής σε παιδιά προσχολικής ηλικίας στην Ιαπωνία. Ann Epidemiol. 2013; 23 (2): 60–65.